Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов – Симвастатин и Розувастатин
Механизм действия статинов как группы лекарств, понижающих уровень общего холестерина и "плохого холестерина", его связь с блокированием действия ферментов. Необходимость использования препарата из группы статинов. Общепринятая классификация статинов.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | курсовая работа |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 20.11.2013 |
| Размер файла | 1,5 M |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
ГОСУДАРСТВЕННОЕ БЮДЖЕТНОЕ ОБРАЗОВАТЕЛЬНОЕ УЧРЕЖДЕНИЕ ВЫСШЕГО ПРОФЕССИОНАЛЬНОГО ОБРАЗОВАНИЯ "НИЖЕГОРОДСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ" Фармацевтический факультет
Кафедра фармацевтической химии и фармакогнозии
Курсовая работа
по фармацевтической химии на тему:
"Сопоставительный анализ гиполипидемических препаратов группы статинов - Симвастатин и Розувастатин."
Исполнитель: студентка IV курса группы 471
Хлыбова Марина Владимировна
Руководитель:
Д. х. н., профессор Мельникова Н.Б.
г. Нижний Новгород 2013 г.
Содержание
- Введение
- 1. Симвастатин - (Simvastatin)
- 2. Розувастатин - (Rosuvastatin)
- 3. Биотрансформация субстанций
- 4. Связь строения с действием
- Приложения
Введение
Статины - это группа лекарств, понижающих уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП ("плохого холестерина") в крови. Механизм действия связан с блокированием действия фермента ГМГ-КоА-редуктазы, который участвует в одном из этапов образования нового холестерина в печени.
Статины используются для достижения необходимых конкретному человеку уровней холестерина ЛПНП. Вопрос о необходимости использования препарата из группы статинов решается на основании двух факторов:
· Измеренный уровень холестерина ЛПНП
· Нормальный уровень холестерина ЛПНП у конкретного человека
Общая формула статинов:
Классификация статинов:
Общепринятой классификации статинов нет, обычно статины указывают в хронологическом порядке, согласно их появлению. Можно классифицировать статины по:
1. гидрофильности;
2. их метаболизму системой цитохрома Р450;
3. силе гиполипидемического действия.
препарат статин симвастатин розувастатин
1.) По гидрофильности:
|
Статин |
Производитель оригинального препарата |
Суточная доза (мг) |
Натуральный или синтетический |
Гидрофильность |
|
|
1. Ловастатин |
Мерк Шарп и Доум |
10-80 |
Натуральный - из грибка Aspergillus terreus |
Нет |
|
|
2. Симвастатин |
Мерк Шарп и Доум |
5-80 |
Полусинтетический |
Нет |
|
|
3. Флувастатин |
Новартис |
20-80 |
Синтетический |
Нет |
|
|
4. Правастатин |
Бристол-Майерс Сквибб |
10-40 |
Полусинтетический |
Да |
|
|
5. Аторвастатин |
Пфайзер |
10-80 |
Синтетический |
Нет |
|
|
6. Розувастатин |
АстраЗенека |
5-40 |
Синтетический |
Нет |
2). По их метаболизму системой цитохрома Р450:
|
Статин |
Метаболизм системой Р450 |
Активные метаболиты |
Связь с белком (%) |
Путь выведения |
Биодоступ-ность (%) |
Период полувыведения (ч) |
|
|
1. Ловастатин |
Да |
Да |
95 |
Почки/печень |
5 |
3 |
|
|
2. Симвастатин |
Да |
Да |
95-98 |
Почки/печень |
5 |
2 |
|
|
3. Флувастатин |
Нет |
Нет |
98 |
Больше печень |
24 |
2,3 (капсулы), 7 (таблетки ретард) |
|
|
4. Правастатин |
Нет |
Нет |
50 |
Почки/печень |
17 |
1.3-2.7 |
|
|
5. Аторвастатин |
Да |
Да |
98 |
Больше печень |
14 |
14 |
|
|
6. Розувастатин |
Нет |
Нет |
90 |
Почки/печень |
20 |
19 |
3). По силе гиполипидемического действия:
Выраженность гиполипидемического действия статинов изучалось при их прямом сравнении в исследовании МERCURY I (в рамках программы GALAXY). Оценивалось влияние статинов на уровень холестерина ЛНП и ЛВП.
Рис.1. Классификация по силе гиполипидемического действия.
Механизм действия статинов: В 1987 году появились сообщения о новой группе антигиперлипидемических средств - ингибиторах фермента 3 - гидроси-3 метил - глутарил - кофермент А - редуктазы (ГМГ - КоА - редуктазы), катализирующего начальные и промежуточные стадии биосинтеза (превращение ГМГ - КоА в мевалонат). Первичным местом действия ингибиторов ГМГ - КоА - редуктазы является печень. Подавление синтеза холестерина в печени ведёт к увеличению "плотности" рецепторов ЛПНП и катаболизма холестерина ЛПНП, возможно так также некоторое угнетение образования ЛПНП в результате уменьшения синтеза их предшественников - ЛПОНП в печени. Ингибиторы ГМГ - КоА - редуктазы снижают уровень холестерина, ЛПНП и ЛПОНП, а также (в меньшей степени) триглицеридов в плазме крови, слегка повышая концентрацию антиатерогенных ЛПНП.
Первым препаратом из этой группы ингибиторов ГМГ - КоА - редуктазы был ловастатин, выделенный из грибов (рифомицетов). В дальнейшем были получены другие аналогично действующие природные соединения (симвастатин, правастатин и др.)
В последнее время созданы синтетические соединения, близкие по действию к основным статинам, но отличающиеся от них по структуре (аторвастатин и др.).
1. Симвастатин - (Simvastatin)
Химическое название: бутаноикацид,2,2-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидро-3,7-диметил1-8 - [2- (тетрагидро-4-гидрокси-6-оксо-2Н-пиран-2-ил) - этил] - 1-нафталинилэфир, [1S* [1а,3а,7b,8b (2S*,4S),-8аb]]
ИЮПАК: (1S,3R,7S,8S,8aR) - 8 - [2 - [ (2R,4R) - 4-гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,-7-диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафталин-1-ил-2,2-диметилбутаноата
МНН: Симвастатин.
Физико-химические свойства:
Описание:
Белый или почти белый кристаллический порошок.
Растворимость:
Практически нерастворим в воде, очень легко растворим в метиленхлориде, легкорастворим в 96 % спирте.
Удельное оптическое вращение:
От +285 до +300 в пересчете на сухое вещество.
Получение и очистка симвастатина:
Получают симвастатин высокой степени очистки из ловастатина, осуществляя следующие стадии:
1) размыкание лактонового кольца при введении ловастатина в реакцию с амином для образования амида; (размыкания лактонового кольца выполняют путем приведения лактона в реакцию с аммиаком, первичным амином или вторичным амином. При выполнении стадии размыкания лактонового кольца путем приведения лактона в реакцию с амином в предпочтительных вариантах осуществления способа, амин выбирают из следующего перечня: n-бутиламин, циклогексиламин, пиперидин, пирролидин.)
2) защита 1,3-диоловой части с помощью защитной группы;
3) удаление 2-метилбутириловой группы, присоединенной с помощью сложной эфирной связи через посредство кислорода в позиции 8 гексагидронафталинового кольца;
4) присоединение 2,2-диметилбутиратной группы путем образования сложной эфирной связи к гидроксилу в позиции 8;
5) удаление защитной группы;
6) превращение амида в кислую соль;
7) замыкание лактонового кольца с образованием симвастатина.
Торговое название: Зокор (оригинальный препарат), Авестатин, Акталипид®, Аллеста, Атеростат®, Вабадин®, Вазилип®, Зоватин, Зорстат®, Левомир, Овенкор, СимваГЕКСАЛ®, Симвакард, Симвакол, Симвалимит®, Симвастатин, Симвастатин-Ферейн, Симвастол®, Симвор®, Симгал, Симплакор, Симваксон, Симвакор, Симло.
Таблица
|
Действующие вещества |
Вспомогательные вещества |
Кинетические особенности |
||
|
Оригинальный препарат (зокор) |
Симвастатин |
Бутилгидроксианизол (антиоксидант и консервант), аскорбиновая кислота (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом), лактозы моногидрат (вспомогательное вешество), лимонная кислота (консервант), крахмал прежелатинизированный (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом), целлюлоза микрокристаллическая (наполнитель), магния стеарат (пищевая добавка). |
Метаболизм Симвастатин является неактивным лактоном, который легко гидролизуется. Всасыванию подвергается около 85% принятой внутрь дозы симвастатина. Cmax в плазме крови метаболитов симвастатина достигается через 1.3-2.4 ч после приема одной дозы. Есть данные о достижении Cmax симвастатина и его метаболитов в период до 4 ч и ее медленном снижении через 12 ч примерно на 10%. Распределение После приема внутрь в печени определяются более высокие концентрации симвастатина, чем в других тканях. Содержание активной формы симвастатина L-654,969 в системном кровотоке составляет менее 5% от принятой внутрь дозы, 95% от этого количества находится в связанном с белками состоянии. Результатом активного метаболизма симвастатина в печени (более 60% у мужчин) является его низкое содержание в общем кровотоке. Выведение При первом прохождении через печеночный кровоток симвастатин метаболизируется с последующим выведением препарата и его метаболитов с желчью. |
|
|
Вазилип |
симвастатин |
лактозы моногидрат (вспомогательное вешество); крахмал прежелатинизированный; (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) бутилгидроксианизол (антиоксидант и консервант); лимонная кислота безводная; (консервант) аскорбиновая кислота; (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом) крахмал кукурузный (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом); МКЦ (наполнитель); магния стеарат (пищевая добавка) оболочка пленочная: гипромеллоза; тальк; пропиленгликоль; титана диоксид |
Всасывание и распределение Симвастатин представлен в неактивной лактонной форме, которая относительно хорошо абсорбируется (от 61% до 85%) из ЖКТ. Биодоступность - менее 5%. После приема внутрь Cmax достигается через 1-2 ч и снижается на 90% через 12 ч. Одновременный прием пищи не влияет на всасываемость препарата. При длительном приеме кумуляции препарата в организме не происходит. Связывание с белками плазмы крови - 98%. Метаболизм Симвастатин является субстратом CYP3А4. Метаболизируется в печени, подвергается эффекту "первого прохождения" через печень (в основном гидролизируется в свою активную форму в-гидроксикислоту). Выведение В основном выводится через кишечник (60%) в виде метаболитов. Около 13% выводится почками в неактивной форме. T1/2 составляет 1.9 ч. |
|
|
Симгал |
симвастатин |
аскорбиновая кислота; (Выполняет биологические функции восстановителя и кофермента некоторых метаболических процессов, является антиоксидантом), бутилгидроксианизол, (антиоксидант и консервант) лимонной кислоты моногидрат, (консервант) целлюлоза микрокристаллическая (наполнитель), крахмал прежелатинизированный, (В желудочном тракте человека и животного крахмал поддаётся гидролизу и превращается в глюкозу, которая усваивается организмом) магния стеарат (пищевая добавка) , лактозы моногидрат (вспомогательное вешество) Состав оболочки: опадрай (поливиниловый спирт, титана диоксид, тальк очищенный, лецитин, ксантана камедь, железа оксид красный, железа оксид желтый, индигокарминовый лак) |
Всасывание Абсорбция симвастатина высокая. Cmax достигается через 1.3-2.4 ч после приема внутрь и снижается на 90% через 12 ч. Подвергается эффекту "первого прохождения" через печень. Распределение и метаболизм Связывание с белками плазмы крови составляет около 95%. Симвастатин метаболизируется в печени путем гидролиза с образованием фармакологически активных бета-гидроксиметаболитов. Образуются также и другие активные и неактивные метаболиты. Выведение T1/2 активных метаболитов составляет 1.9 ч. Выводится главным образом с калом (около 60%), около 10-15% выводится почками в виде неактивных метаболитов. |
Примечание: Симвастатин - один из наиболее часто назначаемых эффективных, безопасных и доступных статинов. Обширные многоцентровые клинические исследования в соответствии со строгими современными стандартами доказали эффективность симвастатина не только при вторичной профилактике ССЗ, но и у пациентов с сахарным диабетом, и у лиц с дислипидемией. Хотя симвастатин - не самый первый синтезированный статин, наиболее громкие доказательства эффективности данной лекарственной группы в отношении клинически значимых исходов сердечно-сосудистых болезней были получены именно с использованием этого препарата. До сих пор симвастатин является одним из самых изученных препаратов.
Недавний ретроспективный популяционный фармакоэкономический анализ показал, что лечение симвастатином достоверно снижает расходы на госпитализацию и вмешательства по поводу любых сердечно-сосудистых осложнений.
Методика анализа:
Сопутствующие примеси. Жидкостная хроматография. Растворы готовят непосредственно перед использованием.
Смесь растворителей. 40 объемов раствора 1,4 г/л калия дигидрофосфата Р, доведенного до рН 4,0 кислотой фосфорной Р, смешивают с 60 объемами ацетонитрила Р и фильтруют.
Испытуемый раствор. 75,0 мг испытуемого образца растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.
Раствор сравнения (а).1,0 мг ФСО симвастатина и 1,0 мг ФСО ловастатина (примесь Е) растворяют в смеси растворителей и доводят до
объема 50,0 мл этим же растворителем.
Раствор сравнения (b).0,5 мл испытуемого раствора доводят смесью растворителей до объема 100,0 мл.
Раствор сравнения (с).75,0 мг ФСО симвастатина растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 50,0 мл этим же растворителем.
Раствор сравнения (d).5 мг ФСО симвастатина для идентификации пиков (содержит примеси А, В, С, D, Е, F) растворяют в смеси растворителей и доводят до объема 5,0 мл этим же растворителем.
Условия хроматографирования:
колонка из нержавеющей стали длиной 0,033 м и внутренним диаметром 4,6 мм, заполненная силикагелем октадецилсилильным эндкепированным для хроматографии Р с размером частиц 3 мкм;
подвижная фаза:
подвижная фаза А: ацетонитрил Р - 0,1 % (об/об) раствор кислоты фосфорной Р (50: 50, об/об);
подвижная фаза В: 0,1 % (об/об) раствор кислоты фосфорной Р в ацетонитриле Р.
|
Время (мин) |
Подвижная фаза А (%, об/об) |
Подвижная фаза В (%, об/об) |
|
|
0-4,5 |
100 |
0 |
|
|
4,5-4,6 |
100 > 95 |
0 > 5 |
|
|
4,6-8,0 |
95 > 25 |
5 > 75 |
|
|
8,0-11,5 |
25 |
75 |
скорость подвижной фазы: 3,0 мл/мин;
спектрофотометрический детектор, длина волны 238 нм;
объем вводимой пробы: по 5 мкл испытуемого раствора и растворов сравнения (а), (b) и (d).
Идентификация пиков примесей: идентифицируют пики примесей A, B, D, E+F и G, используя хроматограмму раствора сравнения (d) и хроматограмму, прилагаемую к ФСО симвастатина для идентификации пиков.
Рис.2. Инфракрасный спектр пропускания ФСО симвастатина.
Относительное удерживание (по отношению к симвастатину; время удерживания около 2,6 мин): примесь А - около 0,5; примесь E+F - около 0,6; примесь G - около 0,8; примеси В и С - около 2,4; примесь D - около 3,8.
Пригодность хроматографической системы: раствор сравнения (а):
разрешение: не менее 5,0 между пиком примеси Е и пиком симвастатина.
Предельное содержание примесей:
сумма примесей Е и F (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
сумма примесей В и С (не более 0,8 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь пика, соответствующего примесям В и С, не должна превышать 1,6-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
примеси А, D, G (не более 0,4 %): на хроматограмме испытуемого раствора площади пиков, соответствующих примесям А, D, не должна превышать 0,8 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b);
неспецифицированные примеси (не более 0,10 %): на хроматограмме испытуемого раствора площадь любого пика, кроме основного и пиков примесей А, В, С, D, Е, F, не должна превышать 0,2 площади основного пика
на хроматограмме раствора сравнения (b);
сумма примесей, кроме примесей Е и F (не более 1,0 %): на хроматограмме испытуемого раствора сумма площадей всех пиков, кроме основного и пиков примесей Е и F, не должна превышать 2-кратную площадь основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b).
На хроматограмме испытуемого раствора не учитывают пики с площадью менее 0,1 площади основного пика на хроматограмме раствора сравнения (b) (0,05 %).
Загрязняющие примеси:
|
№ |
Формула |
Название |
|
|
1. А. |
(3R,5R) - 7 - [ (1S,2S,6R,8S,8aR) - 8 - [ (2,2-Диме- тилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а- гексагидронафтален-1-ил] - 3,5-дигидрокси- гептановая кислота (гидроксикислота) |
||
|
2.В. |
(1S,3R,7S,8S,8aR) - 8 - [2 - [ (2R,4R) - 4- (Ацетилок- си) - 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,7- диметил-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил- 2,2-диметилбутират (эфир уксусной кислоты) |
||
|
3. С. |
(1S,3R,7S,8S,8aR) - 3,7-Диметил-8 - [2 - [ (2R) - 6- оксо-3,6-дигидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 1,2,3,7,8,8a-гексагидронафтален-1-ил-2,2- диметилбутират (ангидросимвастатин) |
||
|
4. D. |
(2R,4R) - 2 - [[ (1S,2S,6R,8S,8aR) - 8 - [ (2,2-Диме- тилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а- гексагидронафтален-1-ил] этил] - 6-оксотетра- гидро-2Н-пиран-4-ил (3R,5R) - 7 - [ (1S,2S,6R,8S,8aR) - 8 - [ (2,2-диметилбутаноил) окси] - 2,6-диметил-1,2,6,7,8,8а-гексагидронафтален-1-ил] - 3,5-дигид- роксигептаноат (димер) |
||
|
5. E. |
(1S,3R,7S,8S,8aR) - 8 - [2 - [ (2R, 4R) - 4- Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 3,7- диметил-1,2,3,7,8,8a-гекса-гидронафтален-1-ил- (2S) - 2-метилбутират (ловастатин). F. R1 = H, R2 = CH3: (1S,3R,7S,8S,8aR) - 8 - [2 - [ (2R, 4R) - 4-Гидрокси-6-оксотетрагидро-2Н-пиран2-ил] этил] - 3,7-диметил-1,2,3,7,8,8a-гексагидро-нафта- лен-1-ил- (2R) - 2-метилбутират (эпиловастатин) |
||
|
6. F. |
(1S,7S,8S,8aR) - 8 - [2 - [ (2R,4R) - 4-Гидрокси- 6-оксотетрагидро-2Н-пиран-2-ил] этил] - 7-метил- 3-метилен-1,2,3,7,8,8а-гексагидронафтален-1- ил-2,2-диметилбутират |
Рис.3. Радикал примесей симвастатина.
Хранение симвастатина:
Симвастатин хранят в защищенном от света месте.
Если субстанция не содержит антиоксиданта - в атмосфере азота в воздухонепроницаемом контейнере.
2. Розувастатин - (Rosuvastatin)
Химическое название: кальциевая соль (Е) - 7 - [4- (4-фторфенил) - 6-изопропил-2 - (метансульфонилметиламино) пиримидин-5-ил] - 3,5-дигидрокси-6-гептеноевой кислоты)
ИЮПАК: 3R,5S,6E) - 7 - [4- (n-Фторфенил) - 6-изотропил-2- (N-Метилметансульфонамидо) - 5-пиримидинил] - 3,5-дигидрокси-6-гептеноевая кислота.
МНН: Розувастатин
Получение и очистка розувастатина:
Розувастатин обычно производят, в соответствии с опубликованным патентом ЕР 521471, из натриевой соли (E) - 7 - [4- (4-фторфенил) - 6-изопропил-2 - [метил (метилсульфонил) амино] пиримидин-5-ил] (3R,5S) - 3,5-дигидрокси-6-гептеновой кислоты и подходящей водорастворимой соли кальция, пред-почтительно из хлорида кальция.
Исходная натриевая соль может быть получена согласно вышеупомянутому патенту из трет-бутил- (Е) - (6 - [2 - [4- (4-фторфенил) - 6-изопропил-2 [метил (метилсульфонил) амино] пиримидин-5-ил] винил] (4R,6S) - 2,2-диметил - [1,3] диоксан-4-ил) - ацетата путем гидролиза в растворе гидроксида натрия в этиловом спирте.
Этот промежуточный продукт сначала превращают в соответствующую натриевую соль путем последовательного перемешивания сначала с соляной кислотой, а затем с гидроксидом натрия. Затем, добавляя хлорид кальция к водному раствору натриевой соли, получают кальциевую соль.
Торговое название:
Крестор, Акорта, Мертенил,Розувастатин,Розувастатин кальция, Розувастатин Канон,Розукард. Розулип,Роксера, Тевастор.
Таблица
|
Действующие вещества |
Вспомогательные вещества |
Кинетические особенности |
||
|
Крестор (Crestor) оригинальный препарат |
Розувастатин кальция |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - , целлюлоза микрокристаллическая, кальция фосфат, кросповидон, магния стеарат. Состав оболочки: лактозы моногидрат, гипромеллоза, триацетин (глицерола триацетат), титана диоксид, краситель железа оксид красный. |
Всасывание Cmax розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата внутрь. Абсолютная биодоступность - примерно 20%. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме. Распределение Розувастатин накапливается преимущественно в печени. Vd - примерно 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90%. Метаболизм Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%) в печени. Является непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде с калом. Оставшаяся часть выводится с мочой. Плазменный T1/2 - примерно 19 ч. T1/2 не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуказы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина. |
|
|
Розукард (Rosucard) |
Розувастатин |
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, кроскармеллоза натрия, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат. Состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол, титана диоксид, тальк, краситель железа оксид красный. |
Всасывание Максимальная концентрация (Сmax) розувастатина в плазме крови достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. Абсолютная биодоступность - примерно 20 %. Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме. Распределение Проникает через плацентарный барьер. Розувастатин поглощается приемущественно печенью, которая является основным местом синтеза ХС и метаболизма ХС-ЛПНП. Объем распределения - 134 л. Связывание с белками плазмы (преимущественно с альбумином) составляет приблизительно 90 %. Метаболизм Биотрансформируется в печени в небольшой степени (около 10 %), являясь непрофильным субстратом для изоферментов системы цитохрома Р450. Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата препарата вовлечен специфический мембранный переносчик - полипептид, транспортирующий органический анион (ОАТР) 1В1, выполняющий важную роль в его печеночной элиминации. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-дисметил и лактоновые метаболиты. N-дисметил примерно на 50 % менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90 % фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Около 90 % дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник, оставшаяся часть - почками. Период полувыведения (Т1/2) - примерно 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Среднее значение плазменного клиренса составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7 %). У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью плазменная концентрация розувастатина или N-дисметила существенно не меняется. У пациентов с выраженной почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови выше в 3 раза, а N-дисметила - в 9 раз, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, примерно на 50 % выше, чем у здоровых добровольцев. У пациентов с баллом 7 и ниже по шкале Чайлд-Пью не выявлено увеличения Т1/2 розувастатина; у больных с баллами 8 и 9 по шкале Чайлд-Пью отмечено удлинение Т1/2 в 2 раза. Опыт применения препарата у пациентов с более выраженными нарушениями функции печени отсутствует. |
|
|
Мертенил (Mertenil) |
розувастатин кальция |
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 12, лактозы моногидрат, магния гидроксид, кросповидон (тип А), магния стеарат. Состав пленочной оболочки: Опадрай II белый (тальк, макрогол 3350, титана диоксид (Е171), поливиниловый спирт). |
Абсорбция Cmax розувастатина в плазме крови достигается через 5 ч после приема внутрь соответствующей дозы. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%. Распределение Розувастатин поглощается преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и клиренса метаболизма Хс-ЛПНП. Vd розувастатина составляет примерно 134 л.90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином. Метаболизм Подвергается ограниченному метаболизму (примерно 10%). Розувастатин является достаточно непрофильным субстратом для метаболизма ферментами системы цитохрома Р450. CYP2C9 является основным изоферментом, участвующим в метаболизме, в то время как изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основной метаболит - N-десметил, который на 50% менее активен, чем розувастатин. Лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное - его метаболитами. Выведение Примерно 90% от принимаемой дозы розувастатина выводится в неизмененном виде из организма через кишечник (включая абсорбированный и не абсорбированный розувастатин), а оставшаяся часть выводится в неизмененном виде почками. T1/2 составляет 19 ч, не изменяется при увеличении дозы препарата. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/ч (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс "печеночного" захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина через мембраны - транспортный протеин С органических анионов. Данный переносчик играет большую роль в выведении розувастатина печенью. |
Примечание: Розувастатин является синтетическим статином III генераци.
Выраженный ХС-снижающий эффект розувастатина связан и с продолжительным периодом его полувыведения (19 ч), что позволяет длительно блокировать активность ключевого фермента биосинтеза ХС. Розувастатин - один из немногих статинов, под влиянием которого активизируется синтез основного белка ЛПВП - аполипопротеина (апо) АI: он повышается на разных дозах от 5 до 15%. Препарат применяется в дозах 5-40 мг. Стартовая доза 5-10 мг. Терапевтический эффект розувастатина появляется в течение 1 нед. после начала терапии, через 2 нед. лечения достигает 90%. Максимальное действие препарата регистрируется обычно к 4-й нед. и поддерживается при постоянном приеме.
Методика анализа:
Получение исходного, стандартные и испытуемые растворы:
Исходный раствор (500 мкг / мл) розувастатина кальция, был подготовлен путем отмеривания 25 мг испытуемого вещества в 50 мл мерную колбу и добавлением 20 мл смеси воды и ацетонитрила. Смесь обрабатывают ультразвуком в течение 2 мин, чтобы растворить розувастатин кальций, и раствор затем разбавляли до объема с той же смесью растворителей. Стандартный раствор (50 мкг / мл), полученного разбавлением 5 мл стандартного раствора до 50 мл, в мерную колбу с той же смесью растворителей.
Для подготовки исходного раствора (500 мкг / мл) для анализа 20 таблеток взвешивают и перемешивают. Аликвоту порошок эквивалентной массой 5 таблеток точно взвешивали и переносили в 100 мл мерную колбу. Вода-ацетонитрил, 60 мл, добавляли в колбу и смесь обрабатывали ультразвуком в течение 10 мин. Содержимое колбы затем оставляют остыть до комнатной температуры и разбавили до объема той же смеси растворителей. Этот раствор (10 мл), фильтровали через 0,45-мкм фильтр шприца нейлона.
Двадцать таблеток взвешивали и рассчитывали среднюю массу таблетки использовали для анализа расчета.
Рис.4. Хроматограмма необработанных препаратов в растворе таблетка (50 мкг / мл).
Исследования деградации:
Для выполнения принудительной деградации исследовании 50 мг препарат был подвергнут воздействию кислотных, щелочных, окислительная, тепловые и фотолитических условиях.
Для кислотной деградации препарат нагревают с обратным холодильником с 0,1 М HClпри 80*в течении 2 ч и нейтрализуют смесь.
Для щелочной деградации препарата обрабатывали 0,1 М NaOH при 80 є течение 2 ч и смесь нейтрализовали.
Для деградации в окислительных условиях препарат нагревают с обратным холодильником 6% H 2 O 2 при 80° в течение 2 часов
Для термической деградации порошкообразный препарат был выставлен на 70° в течение 48 час.
Для фотолитическим деградация порошкообразный препарат подвергается воздействию солнечного света в течение 48 часов.
Плацебо также подвергали же стресс условия, чтобы определить, какие пики возникло от заявленной наполнителями. После завершения процедуры решения остались до комнатной температуры и разбавляли вода-ацетонитрил (50: 50) с получением 50 мкг / мл растворов. Чистоту препарата пик, полученный от напряженного образца измеряли с использованием КПК детектора.
Точность:
Точность оценивали путем определения восстановление методом при трех различных концентрациях (соответствующий 50, 100 и 150% от концентрации теста раствор) путем добавления известных количеств стандартных с плацебо препарата. Для каждой концентрации, три набора были подготовлены и вводили в двух экземплярах.
Надежность:
Надежность метода оценивалась путем анализа испытуемые растворы после небольших, но преднамеренных изменений в условиях анализа. Фактор выбран для этого исследования было расход (± 0,1 мл / мин), подвижной фазы (ацетонитрил-вода, 38: 62 и 42: 58), и с использованием другой партии колонки ВЭЖХ.
Стабильность раствора:
Стабильность в растворе оценивали по стандартным раствором и тестируемого препарата. Растворы хранили при 5° и при температуре окружающей среды без защиты от света и испытывают после 12, 24, 36 и 48 час. Ответы для престарелых решения были оценены по сравнению с свежеприготовленных растворов.
Длина волны детекции 242 нм была выбрана после сканирования стандартного раствора в диапазоне 190-370 нм с использованием КПК детектора. Детекция при 242 нм в результате хорошей реакции и хорошей линейности.
Хранение розувастатина:
В недоступном месте для детей. При температуре не выше 30*С.
3. Биотрансформация субстанций
Биотрансформация лекарственных веществ - Скорость и характер превращения лекарственных веществ в организме обусловлены их химическим строением. Как правило, в результате биотрансформации липоидорастворимые соединения превращаются в водорастворимые, что улучшает их выведение почками, желчью, потом. Биотрансформация лекарств происходит в основном в печени при участии микросомальных ферментов, имеющих незначительную субстратную специфичность. Превращение лекарств может идти либо по пути деградации молекул (окисление, восстановление, гидролиз), либо через усложнение структуры соединения, связывание метаболитами организма (конъюгация).
Рис. 6. Точка приложения действия статинов.
Статины ингибируют превращение ГМК - КоА в мевалоновую кислоту, в результате тормозится образование холестерина. Одновременно снижается синтез некоторых промежуточных продуктов обмена мевалоновой кислоты.
Биотрансформация симвастатина: Гиполипидемический препарат, получаемый синтетическим путем из продукта ферментации Aspergillus terreus, является неактивным лактоном, в организме подвергается гидролизу с образованием гидроксикислотного производного. Активный метаболит подавляет ГМГ-КоА-редуктазу, фермент, катализирующий начальную реакцию образования мевалоната из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалонат представляет собой ранний этап синтеза холестерина, то применение симвастатина не вызывает накопления в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Снижает концентрацию ТГ, ЛПНП (липопротеины низкой плотности) , ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотностии) общего холестерина в плазме (в случаях гетерозиготной семейной и несемейной формгиперхолестеринемии, при смешанной гиперлипидемии, когда повышение холестерина является фактором риска) за счет угнетения синтеза холестерина в печени и увеличения числа рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, что приводит к усилению захвата и катаболизма ЛПНП. Повышает концентрацию ЛПВП (липопротеины высокой плотности) и уменьшает соотношение ЛПНП/ЛПВП и общий холестерин/ЛПВП.
Биотрансформация розувастатина: Розувастатин является селективным и конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы, превращающей 3-гидрокси-3-метилглутарилкофермент А в мевалоновую кислоту, являющуюся предшественником стеролов, включая холестерин. Розувастатин повышает количество печеночных рецепторов ХС-ЛПНП на поверхности клеток, увеличивая захват и катаболизм ХС-ЛПНП, и угнетает синтез ХС-ЛПОНП в печени, поэтому снижает общее количество частиц ХС-ЛПОНП и ХС-ЛПНП. Повышает содержание ХС-ЛПВП. Уменьшает размеры атеросклеротической бляшки и увеличивает просвет сосудов. Снижает уровень С-реактивного белка.
4. Связь строения с действием
Симвастатин: Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. Является пролекарством, поскольку имеет в своей структуре закрытое лактоновое кольцо, которое после поступления в организм гидролизуется.
Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.
Побочные действия
Со стороны пищеварительной системы: запор, диарея, потеря аппетита, метеоризм, тошнота, боли в животе, панкреатит, повышение активности АЛТ, АСТ, ГГТ, ЩФ.
Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, мышечные судороги, парестезии, периферическая невропатия.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: возможна транзиторная артериальная гипотензия.
Со стороны костно-мышечной системы: миалгии, миопатия, рабдомиолиз, повышение активности КФК.
Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек, волчаночноподобный синдром, васкулит, тромбоцитопения, эозинофилия, увеличение СОЭ, артрит, крапивница, лихорадка, одышка.
Дерматологические реакции: фотосенсибилизация, кожная сыпь, зуд, гиперемия кожи, алопеция.
1. Симвастатин не обладает свойством гидрофильности, так как имеет в своём составе множество метильных группировок, что обуславливат липофильность препарата - происходит его накопление и задержка в организме (печень, почки, мозг). Проникают через гематоэнцефалический барьер и вызывают расстройства сна.
2. Наличие ароматических соединений снижает активность и токсичность препарата.
3. Помимо гиполипидемического действия, статины оказывают положительное влияние при дисфункции эндотелия (доклинический признак раннего атеросклероза), на сосудистую стенку, состояние атеромы, улучшают реологические свойства крови, обладают антиоксидантными, антипролиферативными свойствами.
Розувостатин: Гиполипидемическое средство из группы статинов, ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы. По принципу конкурентного антагонизма молекула статина связывается с той частью рецептора коэнзима А, где прикрепляется этот фермент.
Гиполипидемический эффект статинов связан со снижением уровня общего Хс за счет Хс-ЛПНП. Снижение уровня ЛПНП является дозозависимым и имеет не линейный, а экспоненциальный характер.
Терапевтический эффект проявляется в течение 1 нед. после начала терапии и через 2 недели лечения составляет 90% от максимально возможного эффекта, который обычно достигается к 4 неделе и после этого остается постоянным.
Побочные действия
Частота возникновения побочных эффектов носит дозозависимый характер: часто (1-10%), менее часто (0,1-1%), редко (0,01-0,1%).
Со стороны нервной системы: часто - головная боль, головокружение, астенический синдром; менее часто - тревожность, депрессия, бессонница, невралгия, парестезии.
Со стороны ЖКТ: часто - запор, тошнота, абдоминальная боль; частота неизвестна - обратимое преходящее дозозависимое повышение активности "печеночных" трансаминаз; менее часто - диспепсия (в т. ч. диарея, метеоризм, рвота), гастрит, гастроэнтерит.
Со стороны дыхательной системы: часто - фарингит; менее часто - ринит, синусит, бронхиальная астма, бронхит, кашель, одышка, пневмония.
Со стороны ЧСС: менее часто - стенокардия, повышение АД, сердцебиение, вазодилатация.
Со стороны опорно-двигательной системы: часто - миалгия; менее часто - артралгия, артрит, мышечный гипертонус, боль в спине, патологический перелом конечности (без повреждений); редко - миопатия, рабдомиолиз (одновременно с нарушением функции почек, на фоне приема препарата в дозе 40 мг).
Со стороны мочевыделительной системы: канальцевая протеинурия (в менее 1% случаев - для доз 10 и 20 мг, 3% случаев - для дозы 40 мг); менее часто - периферические отеки (рук, ног, лодыжек, голеней), боль внизу живота, инфекции мочевыводящей системы.
Аллергические реакции: менее часто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - ангионевротический отек.
1. Введение галогенов усиливает фармакологическую активность алифатических и ароматических соединений, причём как активность, так и токсичность.
2. Карбоксильная группа снижает активность и токсичнось и улучшает растворимость, так же это относится к алифатическим и ароматическим соединениям.
3. Обладает меньшей липофильностью чем симвастатин.
4. Введение азота в молекулу приводит к усилению влияния на продолговатый мозг и повышение токсичности. Оказание сосудорасширяюшего действия. Соединения типа аммиака раздражают нервные центры и гладкую мускулатуру, вызывают спазмы и судороги. Так же наблюдается снижение физиологической активности.
Приложения
Приложение 1
Ситуационная задача
В контрольно-аналитическую лабораторию поступил препарат симвастатин для анализа чистоты и доброкачественности. При внешнем осмотре никаких нарушений не было выявлено. Специалистом было решено провести анализ препарата методом ВЭЖХ. По результатам анализа время удержания составило 2,4 мин. О чем свидетельствуют данные результаты? Чем они обусловлены?
Ответ: для симвастатина время удержания при проведении ВЭЖХ должно составлять 2,6 мин. Уменьшение времени удержания до 2,4 мин свидетельствует о том, что в субстанции содержится в большом количестве примесь вещества B и С.
примесь B
Примесь С
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Попытки снижения уровня холестерина. Трудности в разработке препаратов, блокирующих синтез холестерина. Рождение статинов: Akira Endo. Лекарства, влияющие на обмен липидов. Начало работы над статинами в Merck: Alfred W. Alberts and P. Roy Vagelos.
реферат [25,0 K], добавлен 06.05.2014Механизм действия статинов на организм человека. Плейотропные эффекты статинов: стабилизация атеросклеротической бляшки; противовоспалительное действие. Пациенты, которым необходимо сразу начать медикаментозную терапию. Принцип назначения статинов.
презентация [2,7 M], добавлен 20.02.2011Место статинов в терапии больных ишемической болезнью сердца. Плеотропные эффекты, сосудорасширяющее и антиишемическое действие статинов. Влияние на насыщение желчи холестерином, противовоспалительные свойства. Влияние статинов на гипертрофию миокарда.
реферат [25,4 K], добавлен 29.11.2009Статины как класс лекарственных препаратов, используемый для снижения уровня холестерина. Влияние употребления статинов на клеточные компоненты атеросклеротической бляшки в коронарных артериях, активацию макрофагов, клеточную пролиферацию и апоптоз.
презентация [4,2 M], добавлен 26.01.2015Причины возникновения и симптомы атеросклероза. Ознакомление с медикаментозными и немедикаментозными методами коррекции гиперлипидемии. Механизм действия препаратов группы статинов. Состав, фармакологические свойства и показания к применению Симвастатина.
курсовая работа [273,4 K], добавлен 22.01.2012Ишемическая болезнь. Холестерин, его угроза. Атеросклероз. Гиполипидемические препараты. Статины. Пробукол. Классификация статинов по химическому строению, по механизму действия. Механизм биологического действия. Способы получения. Формулы препаратов.
курсовая работа [907,3 K], добавлен 04.07.2008Исследование группы сульфаниламидов: препаратов для системного применения, препаратов, действующих в просвете кишечника, препараты для наружного применения. Анализ группы хинолонов, фторхинолонов, нитрофуранов: механизм действия, спектр активности.
презентация [472,5 K], добавлен 17.04.2019Причины развития атеросклероза и ишемической болезни сердца. Основные компоненты липидов. Классификация гиперлипидемий. Определение уровня триглицеридов. Гиполипидемические препараты. Секвестранты желчных кислот, статины, никотиновая кислота, фибраты.
презентация [4,7 M], добавлен 05.02.2015История открытия витаминов группы "В", их общая характеристика. Свойства витаминов, особенности применения, классификация по назначению и свойствам. Препараты, содержащие витамины группы "В". Механизм действия витаминов. Составление рецептов на витамины.
курсовая работа [55,7 K], добавлен 17.02.2017Применение грибов в медицине и косметологии. Профилактика и лечение атеросклероза с помощью статинов. Классы антибиотиков терапевтического назначения. Биологически активные вещества, содержащиеся в березовом грибе (чаге). Галлюциногенные виды грибов.
курсовая работа [499,2 K], добавлен 20.03.2014Развитие иммуносупрессивных иммунобиологических препаратов. Особенности проведения терапии иммуносупрессивными препаратами в клинической практике. Классификация иммуносупрессивных препаратов, их основные группы. Иммуносупрессанты и механизм их действия.
курсовая работа [58,3 K], добавлен 05.04.2014Лекарственные средства, угнетающие центральную нервную систему, механизм их действия, основные группы. Свойства и типы антидепрессантов. Психотропные лекарственные средства (нейролептики). Стимуляторы ЦНС, характеристика основных группы препаратов.
реферат [28,6 K], добавлен 27.05.2013Сравнение самых высоких доз статинов, которые снижают неблагоприятные сердечно-сосудистые осложнения и замедляют прогрессирование атеросклероза коронарных артерий. Способы и схемы лечения, приводящие к значительному регрессу коронарного атеросклероза.
презентация [2,0 M], добавлен 18.10.2012Характеристика нестероидных противовоспалительных препаратов. Показания к назначению НПВП. Достоинства и недостатки препаратов этой группы. Побочные эффекты. Фармакология эторикоксиба. Быстрый и длительный эффект. Обзор исследований препарата Аркоксиа.
презентация [5,1 M], добавлен 17.04.2019Нормальная физиология. Патологическая физиология. Хронологическая таблица. Классификация по группам и подгруппам. Химическое строение, механизм действия. Источники происхождения и др. Механизм биологической активности препаратов данной группы.
курсовая работа [74,6 K], добавлен 03.07.2008Цели и основные направления лечения больных стабильной стенокардией. Дозы аспирина и риск сердечно-сосудистых событий. Европейские рекомендации по контролю липидов у больных ИБС. Принцип назначения статинов. Антиангинальная (антиишемическая) терапия.
презентация [1,4 M], добавлен 20.02.2011Клинико-фармакологическая характеристика иммуностимуляторов. Название и классификация рассматриваемой группы ЛС. Безопасность применения препаратов. Информация для медсестринского персонала и больных. Способы продления срока службы иммунной системы.
курсовая работа [56,8 K], добавлен 21.08.2011Молекулярно-биохимические основы терапевтического действия пептидных препаратов. Механизм действия нейропротекторов. Молекулярный механизм действия актовегина, нимодипина. Ферментные и неферментные антиоксиданты. Общие принципы действия ноотропов.
курсовая работа [500,3 K], добавлен 23.11.2010Место нестероидных противовоспалительных препаратов среди "симптоматических" лекарственных средств при лечении ревматических болезней. Особенности механизма действия, показания к применению и дозирование, побочные эффекты препаратов данной группы.
курсовая работа [535,0 K], добавлен 21.08.2011Характерные свойства ноотропов, проявления их действия на организм и описание препаратов этой группы. Механизм действия психостимуляторов и свойства кофеина. Достоинства, недостатки и лекарственное взаимодействие пирацетама, нейроаминокислот, пиритинола.
реферат [166,8 K], добавлен 25.11.2011
