Роль клітинних та гуморальних механізмів виразкоутворення у прогнозуванні перебігу виразкової хвороби, асоційованої з Helicobacter pylori. Клінічні і терапевтичні аспекти

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

УДК 616.33-002.44-022:579.835.12-092-08

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

РОЛЬ КЛІТИННИХ ТА ГУМОРАЛЬНИХ МЕХАНІЗМІВ ВИРАЗКОУТВОРЕННЯ У ПРОГНОЗУВАННІ ПЕРЕБІГУ ВИРАЗКОВОЇ ХВОРОБИ, АСОЦІЙОВАНОЇ З HELІCOBACTER PYLORІ. КЛІНІЧНІ І ТЕРАПЕВТИЧНІ АСПЕКТИ

14.01.02 - внутрішні хвороби

ФАДЄЄНКО ГАЛИНА ДМИТРІВНА

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків.

Науковий консультант:

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність проблеми. Виразкова хвороба (ВХ) шлунка та дванадцятипалої кишки є однією з розповсюджених захворювань органів травлення. Згідно з даними статистики ВХ в Україні займає друге (після хронічних гастритів і дуоденітів) рангове місце і в останні роки складає 18,5 % серед усіх захворювань органів травлення (Ю.О. Філіпов, З.Н. Галенко, 1997).

ВХ уражає людей працездатного віку, приводячи їх до тимчасової втрати працездатності під час рецидиву при неускладненому перебігу і до інвалідності або смерті при ускладненні захворювання (кровотечами, перфораціями та ін.).

Не дивлячись на існуючи ефективні схеми проти рецидивного лікування, частота ускладнень ВХ, а також інвалідність і смертність від них не зменшується. Приблизно до 70 % випадків інвалідності припадає внаслідок ускладненого перебігу і оперативного лікування цього захворювання (Л.І. Матвієнко, М.Є. Цибань, 1997). За даними статистичної звітності МОЗ України за 1997 рік з приводу ускладнень ВХ було проведено 23374 операцій, після яких померло 923 хворих, післяопераційна летальність склала 3,95 %.

Проведення профілактичного лікування ускладнень ВХ ще до початку клінічних проявів ускладнення, практично не проводиться завдай відсутності систематизованого підходу до цієї проблеми.

Очевидно, що профілактику ускладнень ВХ не можливо здійснити без достовірного прогнозу можливих ускладнень з визначенням найбільш певного з них. При цьому не можна не згодитися, що прогноз перебігу захворювання, у тому числі і його можливих ускладнень, сьогодні є однією з важливих пріоритетних наукових проблем гастроентерології. Від успішності та своєчасності її вирішення у значній мірі залежить розвиток багатьох аспектів лікування ВХ, у тому числі і - профілактичного.

Накопичений клініцистами та дослідниками досвід свідчить про те, що найбільш певним на теперішній час шляхом у цьому напрямку може стати тільки комплексний прогностичний аналіз результатів клінічного обстеження та спеціальних лабораторних і інструментальних методів дослідження з подальшою розробкою оптимального алгоритму прогнозування можливих ускладнень.

Однак, до теперішнього часу не розроблені стандартні діагностичні критерії і прогностичні маркери, на підставі яких було б можливо прогнозувати варіанти перебігу виразкового процесу у самому початку, ще до розвитку ускладнення, якщо воно має бути.

Існуючі способи прогнозування можливих варіантів перебігу ВХ, як правило, дозволяють прогнозувати лише одне ускладнення, оскільки вони засновані на оцінці однієї групи показників (або тільки клінічних, або - тільки морфологічних, або - біохімічних).

Крім того, поки ще не розроблені патогенетично обґрунтовані підходи до профілактичного лікування можливих ускладнень ВХ, які б усували причину, а отже, й розвиток ускладнень та оптимізували сам перебіг виразкового процесу.

У зв`язку з вищевикладеним, уявляється надзвичайно важливою розробка системи діагностики і прогнозу перебігу захворювання, які дозволяли б визначати серед хворих на ВХ осіб, що мають ризик можливого конкретного її ускладнення для проведення профілактичного лікування.

Таким чином, актуальність теми дисертаційної роботи визначається: частим ускладненням перебігу ВХ шлунка та дванадцятипалої кишки; відсутністю системи своєчасного прогнозування цих ускладнень для їх профілактичного лікування; відсутністю патогенетично обґрунтованих схем профілактичної терапії можливого ускладненого перебігу ВХ.

Зв`язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Вибраний напрямок досліджень зв'язаний з науковою діяльністю та входить до тематичного плану Інституту терапії АМН України, як фрагмент НДР 1993-1995 та 1996-1998 рр.: "Разработать методы эффективной патогенетической терапии обострений и профилактики рецидивов язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки на основе изучения характера и степени нарушений в системе соединительной ткани желудка, клетках крови и реактивности организма в хронизации и течении заболевания с учетом индивидуальной реактивности организма", "Вивчити характер і ступінь впливу Helіcobacter pylorі на слизову оболонку шлунка та дванадцятипалої кишки, а також на цій підставі розробити нову технологію ефективного лікування загострень і профілактики рецидивів виразкової хвороби",№№ держ. реєстрацій 01930034365, 0196U002456, відповідно.

Мета дослідження: розробити систему діагностики і прогнозу можливих ускладнень виразкової хвороби, асоційованої з Helіcobacter pylorі (Hр) та їх профілактичного лікування на підставі визначення ролі клітинних і гуморальних механізмів виразкоутворення при неускладненому та ускладненому її перебігу у прогнозуванні можливих ускладнень.

Задачі дослідження. Досягнення поставленої мети було реалізовано шляхом вирішення таких задач:

Вивчити клінічні, морфологічні, імунологічні і біохімічні фактори, які приймають участь в ульцерогенезі при неускладненому перебігу ВХ та її ускладненнях: виразок, що тривало незагоюються (ТНВ), виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю.

Визначити з них показники, які найбільш інформативно відображають конкретне ускладнення і можуть бути об`єктивними діагностичними критеріями та прогностичними маркерами можливих ускладнень захворювання.

Скласти алгоритм та розробити програму комп'ютерної діагностики і прогнозу перебігу ВХ з визначенням можливих ускладнень: ТНВ, виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю.

Апробувати розроблену програму діагностики та прогнозу можливих ускладнень ВХ.

Розробити патогенетично обґрунтовані і індивідуально орієнтовані схеми профілактичної терапії можливих ускладнень ВХ: ТНВ, виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю.

Оцінити ефективність розробленої профілактичної терапії можливих ускладнень ВХ.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблена система діагностики варіантів перебігу і прогнозу можливих ускладнень ВХ, асоційованої з Hp (ТНВ, виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю) та їх профілактичного лікування.

На підставі оригінального системного підходу до цієї проблеми - порівняльному вивченню головних клітинних і гуморальних механізмів патогенезу ВХ при неускладненому перебігу та найбільш частих її ускладнень, дана оцінка значущості та ступеню внеску кожного із факторів, які безпосередньо беруть талан в ульцерогенезі, у розвиток конкретного ускладнення. Це дало можливість доповнити уявлення про деякі ланки патогенезу цих ускладнень.

Вивчено взаємозв`язок клінічних, морфологічних, імунологічних, біохімічних показників, які характеризують такі системи, як: сполучної тканини гастродуоденальної зони, загального гуморального і клітинного імунітету, гуморальної і клітинної неспецифічної резистентності, фіброгенезу, фібринолізу, перекісного окислення ліпідів (ПОЛ), антиоксидантного захисту (АОЗ) при кожному ускладненні. При цьому були визначені найбільш інформативні показники, які можливо розцінювати як додаткові діагностичні критерії перебігу ВХ та маркери прогнозу її можливих ускладнень.

На підставі визначених діагностичних критеріїв і прогностичних маркерів створено діагностичний алгоритм та оригінальну програму діагностики та прогнозу можливих ускладнень ВХ, які дозволяють визначати імовірність розвитку конкретного ускладнення ще до його виникнення.

Розроблена та апробована патогенетична індивідуально орієнтована профілактична терапія можливих ускладнень ВХ (ТНВ, виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю), яка дозволяє оптимізувати перебіг хвороби та розвитку цих ускладнень.

Практичне значення одержаних результатів. Практичне впровадження результатів проведених наукових досліджень, а саме використання діагностичного алгоритму та програми прогнозу перебігу ВХ і її можливих ускладнень (ТНВ, виразок, ускладнених кровотечею та пенетрацєю), дозволяють визначати можливість розвитку конкретного ускладнення ще до його появлення. Використання створеної програми комп'ютерної обробки одержаних результатів досліджень суттєво скорочує термін рахунків і підвищує точність результатів. Застосування розробленої профілактичної терапії можливих ускладнень ВХ дозволяє уникнути їх розвитку і оптимізувати перебіг захворювання.

На підставі проведених досліджень опубліковано: 1 монографію, 2 брошури та 4 методичних рекомендації для лікарів. Методичні рекомендації "Сучасна фармакотерапія шлунково-кишкових кровотеч", "Сучасна фармакотерапія виразкової хвороби шлунка і дванадцятипалої кишки", "Алгоритм діагностики виразкової хвороби шлунка та дванадцятипалої кишки", "Практические рекомендации по диагностике и лечению инфекции Helіcobacter pylorі для взрослых и детей" впроваджено до роботи лікувальних закладів м. Харкова і Харківської області, мм. Суми, Полтави, Дніпропетровська, Запоріжжя, Вінниці. Результатами впровадження є підвищення якості своєчасної діагностики ускладнень ВХ, запобігання розвитку таких ускладнень, як кровотечі, пенетрації, виразки, що тривало не загоюються, зниження частоти рецидиву виразок.

Особистий внесок здобувача. Визначення мети та плану завдання дослідження. Розробка програми спостереження. Усі клінічні обстеження хворих на виразкову хворобу, а також контрольної групи (здорових осіб), у тому числі опит, огляд, науковий аналіз результатів загальноклінічних, біохімічних досліджень, фіброгастродуоденоскопію (ФГДС) з біопсією слизових оболонок шлунка (СОШ) та дванадцятипалої кишки, інтрагастральну рН-метрію, визначення бактерій Hp методами мазків-відбитків та уреазним, вивчення функційного стану лейкоцитів крові методом "шкіряного вікна". Створення алгоритму діагностики та прогнозу перебігу ВХ та її ускладнень, його стандартизація за допомогою комп`ютерної програми. Аналіз та математична обробка отриманих результатів з використанням електронно-обчислювальної техніки.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались і обговорювались на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1996-1998), на науково-практичних конференціях у м. Вінниця (1993, 1997, 1998), м. Чернівці (1996), щорічних конференціях та тижнях гастроентерології України м. Дніпропетровська (1994-1997рр), на 14 з`їзді терапевтів України, Міжнародних конгресах: "Первая Российская гастроэнтерологическая неделя" м. Санкт-Петербург (1995), "Вторая Российская гастроэнтерологическая неделя" м. Москва (1996), "Третья Российская гастроэнтерологическая неделя" м. Москва (1997), "Четвертая Российская гастроэнтерологическая неделя" м. Москва (1998).

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано 57 робіт, у тому числі: 1- монографія, 28 статті (16 з них в журналах ВАК України), 2 брошури, 4 методичних рекомендації, 18 тез. Отримано 4 патенти України на винахід.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, 8 розділів (огляд літератури, методики проведення досліджень, 6 розділів власних досліджень), висновків, списку використаних літературних джерел і додатку, який складається з машинописного розділу та електронної версії на дискеті діаметром 3,5 дюйма. Дисертація складає 308 сторінок машинопису, та 8 сторінок машинописного розділу додатка. Ілюстрована 95 таблицями, 35 малюнками, що складає 62 сторінки. Бібліографічний покажчик містить 272 роботи, у тому числі - 201 - іноземних авторів, що складає 28 сторінок.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Методика проведення досліджень. Для реалізації наміченої мети та поставлених задач дослідження проводилося по наступним напрямкам: вивчалися основні ланки патогенезу ВХ при неускладненому її перебігу та ускладненнях: ТНВ, кровотечах і пенетраціях. При цьому визначали найбільш важливі показники, що характеризують стан клітинних і гуморальних механізмів неускладненого та ускладненого ульцерогенезу: морфологічні зміни у слизовій оболонці (СО) гастродуоденальної зони, клітинні та гуморальні чинники запальних реакцій, стан імунного статусу. Для вивчення стану вищезазначених систем використовували визначення показників, що достатньо інформативно характеризують ту чи іншу систему, методиками доступними для вжиття.

В основу роботи покладені результати дослідження 260 хворих на ВХ, асоційовану з Нр у стадії загострення при різних варіантах її перебігу - неускладненому, ТНВ, ускладнених кровотечами і пенетрацями до та після лікування з наступним динамічним спостереженням протягом 1 року. Серед спостережених було 210 чоловіків та 50 жінок у віці від 18 до 60 років, з виразками цибулини дванадцятипалої кишки - у 180 хворих, з виразками шлунку (пілороантральний відділ) - у 80. У тому числі - 40 хворих на ВХ з неускладненим перебігом захворювання, яка в водночас була й групою порівняння з хворими з ускладненим перебігом: 40 хворих з ТНВ, 40 - з кровотечами І-ІІ ступеню, що зупинилися не більш як за 3 доби, 30 - з пенетрацєю у головку підшлункової залози. Крім того, було обстежено 90 хворих на ВХ для ранньої діагностики можливих ускладнень захворювання по розробленій програмі та 20 хворих з можливими ускладненнями, які отримували розроблену профілактичну терапію. Група контролю склала 30 здорових осіб.

Первинну верифікацію діагнозу проводили по загальноприйнятим стандартним методикам діагностики ВХ на підставі клінічних проявів хвороби, даних інструментальних обстежень (ФГДС, рентгеноскопії шлунка та дванадцятипалої кишки, ультразвукового дослідження органів травлення) і виявлення Нр (цитологічним і уреазним методами). Дослідження кислотоутворюючої функції шлунка проводили шляхом визначення шлункової секреції методами фракційного зондування, інтрагастральної рН-метрії і визначення рівня гастрину у крові.

Морфологічні дослідження СО гастродуоденальної зони проводили шляхом вивчення біопсійного матеріалу з країв виразок (визначали стадії загоювання виразок), з переульцерозної зони (визначали активність бульбіту і гастриту) та з антрального відділу шлунку (визначали ступінь активності антрального гастриту і ступінь його атрофії) по загальноприйнятим стандартним методикам (забарвлення гематоксиліном і еозином). Для підрахунку кількості клітинних елементів використовувався морфометричний аналіз (по Г.Г. Автанділову, 1991). Проводили підрахунок у запальному інфільтраті переульцерозних зон відсоткового співвідношення клітин моно - і лімфоцитарного рядів диференційовки. По величинам співвідношень клітин моноцитарно-лімфоцитарних рядів виділяли три типу запальних інфільтратів: І тип - співвідношення менш 0,25, ІІ тип - 0,25-0,55, ІІІ тип - понад 0,55. По співвідношенню лімфоцитів і нейтрофілів в запальному клітинному інфільтраті обчислювали лімфоцитарний індекс (ЛІ). Крім того, проводили підрахунок кількісного складу нейтрофілів і еозинофілів у краї виразок.

Оцінка імунного стану організму хворих на ВХ проводилася шляхом вивчення загального клітинного і гуморального імунітету: визначали абсолютну та відносну кількість Т- та В-лімфоцитів в крові, концентрації імуноглобулінів ІgM, ІgG, ІgA загальноприйнятими методами. Активність гуморальної ланки імунітету оцінювалася по шкіряній пробі з продігіозаном. При цьому виділяли різноманітну реактивність по величині розеоли: середній пересічний діаметр розеоли до 50 мм, від 50 до 70 мм і понад 70 мм, що відповідало гіпо-, нормо і гіперреактивності (по Д.Н. Мянському, 1991). Для вивчення функціональної активності лейкоцитів крові використовували метод "шкіряного вікна", оснований на підрахунку кількості клітинних елементів (грануло - і агранулоцитів), мігруючих з кров'яного русява до штучно створеного запалення на поверхні шкіри передпліччя після її скарифікації шляхом отримання відбитків через кожні 4 години в течію 24 годин. Для оцінки неспецифічної клітинної резистентності використовувався стандартний засіб - обчислення показника індексу здвижки лейкоцитів крові (ІЗЛК), що обчислювався по відношенню гранулоцитарних форм лейкоцитів (еозинофілів, базофілів, нейтрофілів) крові до агранулоцитарних (лімфоцитів, моноцитів) в формулі крові. Виділяли величину показника менш 1,5, від 1,5 до 2,5, і понад 2,5, що відповідає гіпо -, нормо - і гіперергії (А.А. Чиркін і співавт., 1992). Серед біохімічних маркерів запальних реакцій, були досліджені рівні фібронектину (ФН) та продуктів деградації фібрину і фібриногену (ПДФ) твердо фазним імуноферментним методом з використанням стандартних тест-систем. Рівень колагеноутворення досліджували шляхом визначення вмісту вільного і білковозв'язанного оксипроліну (ОксПр) у крові (за методом Т.К. Осадчука і співавт.). При цьому вираховували коефіцієнт синтезу колагену (Кск) - відношення зв'язаного до вільного ОксПр. Для оцінки систем ПОЛ та АОЗ судили по показникам: малоновому діальдегіду (МД), дієновим коньюгатам (ДК), каталазі (К) та супероксиддісмутазі (СОД), але не традиційно - у плазмі крові, а у лейкоцитах крові (по методиці М. С. Cаідова, Б.В. Пєнєгіна, 1991). Проводили оригінальне обчислення показника - ступеню збалансованості (Сзб) процесів ПОЛ і системи АОЗ, відносне значення якого відбиває баланс поміж початковими та кінцевими стадіями одного й того ж процесу. Для розрахунку Сзб нами запропонована наступна формула: Сзб=КоПОЛ:КоАОЗ, де КоПОЛ - відносний коефіцієнт процесів ПОЛ рівний відношенню значень ДК і МД (КоПОЛ=ДК:МД). КоАОЗ - відносний коефіцієнт процесів АОЗ рівний відношенню значень К і СОД (КоАОЗ=К: СОД).

Методика проведення лікування неускладненої ВХ включала базисну терапію, у відповідності з останніми (1996 р.) офіційними рекомендаціями. Базисна терапія включала: антисекреторні препарати з групи К+Н+АТФази - омепразол (по 20 мг 2 рази на день) або Н 2-блоківників рецепторів гістаміну (фамотідін по 40 мг 2 разу на день); нітраімідазоли (метронідазол по 500 мг 3 рази в день або тінідазол по 500 мг 2 рази в день); антибіотики (амоксіциллін по 500 мг 2 рази в день або кларітроміцин по 500 мг 2 рази в день, або азітроміцин по 250 мг 2 рази в день або тетрациклін по 250 мг 4 рази в день). Для пригнічування резистентних до терапії штамів Нр призначався четвертий препарат з групи колоїдного вісмуту (де-нол по 2 таблетки 2 разу в день, або бісмофальк по 2 таблетки 3 разі в день). При збереженій чи помірно зміненій кислотоутворюючій функції шлунка, після закінчення такої терапії до загоювання виразок хворим призначалися дотримання лише режимних та дієтичних заходів. При підвищенні кислотоутворюючої функції шлунка додатково призначали антисекреторні препарати - омепразол або фамотідін у дозах, що підтримують - по 20 мг 1 раз в день до загоювання виразки (терміном 2-3 тижні). При ускладненнях ВХ додатково до базисної терапії призначали відповідне лікування, звичайно прийняте для конкретних ускладнень. У випадках ТНВ додатково призначали цитопротектори (сукральфат по 0,5-1,0 г. 3 рази в день за 30 хвилин до їжі і 1 раз перед сном терміном до 1 місяця) та сеанси ультрафіолетового опромінювання аутокрові (АУФОК) по стандартній методиці. За наявності виразкової кровотечі, що зупинилася хворі одержували лише базисну терапію і відповідні режимні заходи (обмеження фізичної активності, дотримання дієтичних рекомендацій). При пенетраціях виразок у підшлункову залозу хворим додатково призначали парентеральне введення антисекреторних препаратів (квамател по 20,0 мг в/ 2 рази на день тривалістю до 10 днів), обезболюючих (баралгін по 5,0 мл в/ в або в/ м 3 рази на добу, трамадол по 0,1 мл в/ в або в/ м до 4-х раз на добу) та спазмолітичних препаратів (бускопан по 0,1 або 0.2 мл в/ в або в/ м до 3 раз у добу протягом декількох днів до зняття болісного синдрому.

Було створено алгоритм діагностики варіантів перебігу ВХ та прогнозу її можливих ускладнень. Для підвищення прогностичної цінності (вірогідності) у індивідуальній оцінці перебігу ВХ та конкретних можливих її ускладнень була розроблена імітаційна багатомірна модель і на її основі комп'ютерна програма діагностики та прогнозу можливих ускладнень ВХ. Діагностичні можливості розробленої комп'ютерної програми були апробовані при анонімному обстеженні даних 90 пацієнтів із загостренням ВХ, з наступною обробкою, у відповідності з вимогами даної програми.

Розроблена профілактична терапія можливих ускладнень ВХ, заснована на підставі впливу на основні ланки патогенезу ускладнень ВХ. Профілактична терапія була апробована у 20 хворих із загостренням ВХ та можливими ускладненнями її перебігу, визначеними за даними розробленої програми.

Результати досліджень оброблялися за методом варіаційного статистичного аналізу на персональному комп'ютері Pentіum-75 у оболонці Wіndows`95 з використанням стандартних програм кореляційного аналізу, що враховують специфіку і формат початкових та результируючих даних. Обчислювали середні арифметичні величини: помилка середньої (m), середнє квадратичне відхилення (). Вірогідність між показниками оцінювалася по t-критерію Стьюдента.

Результати дослідження та їх обговорення. Детальний аналіз клінічних, морфологічних, біохімічних досліджень, активності гуморальних маркерів запальних реакцій і факторів неспецифічного захисту у хворих на ВХ при її різноманітних варіантах перебігу, допоміг визначити ознаки, характерні для неускладненого перебігу хвороби та її ускладнень: ТНВ, ускладнених кровотечами і пенетраціями. На цій підставі були виділені клінічні, морфологічні, імунологічні і біохімічні показники характерні для неускладненого перебігу захворювання та цих ускладнень, які розцінювалися, відповідні діагностичні критерії.

Порівняльна оцінка виділених діагностичних критеріїв при різноманітних варіантах перебігу ВХ виявила ряд як схожих, так і відокремлювальних ознак поміж ними. Не залежно від характеру перебігу та наявності того чи іншого ускладнення, під час загострення захворювання були характерними наступні спільні признаки: клінічні - наявність синдрому рефлюксу, збільшення секреторної функції шлунка, високий і середній ступінь засіву Нр; морфологічні - виражена метаплазія шлункового і тонкокишкового епітелію, висока (ІІ-га і ІІІ-тя) ступінь активності гастродуоденіту; імунологічні - зниження у крові Т - "хелперів" при підвищенні Т - "супресорів", збільшення вмісту В-лімфоцитів, підвищення вмісту імуноглобулінів класу A і G, зниження функціональної активності лейкоцитів крові у вигляді уповільнення швидкості міграції агранулоцитів до міста запалення, у порівнянні зі здоровими; біохімічні - зниження рівня ФН, підвищення вмісту ПДФ у крові, зниження Кск і Сзб процесів ПОЛ та АОЗ у лейкоцитах крові, у порівнянні зі здоровими.

Вищенаведені показники при загостренні ВХ були спільними як для неускладненого перебігу, так і для ускладнень. Поряд з цим, був виявлений цілий ряд відзнак, що характеризують несприятливий перебіг виразкового процесу як в цілому, так і конкретного ускладнення: ТНВ, кровотеч, пенетрацій. Найбільш характерними і значущими показниками ускладненого перебігу захворювання виявилися наступні: вміст базального гастрину у крові понад 52 пг/мл; кількість еозинофілів менш 10 % і нейтрофілів не більш 1 % у краї виразки; наявність підслизових крововиливів і мікротромбозів у СО гастродуоденальній зони; ЛІ менш 8; І-й та ІІІ-й типи клітинних співвідношень у запальному клітинному інфільтраті переульцерозній зони; гіпо, або гіперергічна відповідь по результатах проби з продігіозаном; ІЗЛК менш 1,5 та більш 2,5; концентрація ПДФ у крові понад 5,0 мкг/мл; Кск у крові менш 3,0; Сзб процесів ПОЛ та АОЗ у лейкоцитах крові менш 0,9.

Для ТНВ були характерними наступні показники: вміст базального гастрину у крові понад 52,0 мг/мл; кількість еозинофілів до 2 % і нейтрофілів до 9 % у краї виразок; активність запалення СО гастродуоденальної зони ІІІ-го ступеня і пізня (2-га) стадія її атрофії; ЛІ менш 3,9; ІІІ-й тип клітинних співвідношень у СО переульцерозній зоні; гіпоергічна відповідь після проби з продігіозаном; ІЗЛК менш 1,5; Кск 1,2; Сзб процесів ПОЛ та АОЗ у лейкоцитах крові не більш 0,19 (таблиця 1).

Для виразок, ускладнених кровотечами були характерні: вміст базального гастрину у крові понад 60,0 пг/мл; кількість еозинофілів до 10 % і нейтрофілів не більш 1 % у краї виразки; наявність великої кількості підслизових крововиливів і мікротромбозів у СО гастродуоденальній зоні; активність запалення СО гастродуоденальної зони ІІ-го та ІІІ-го ступеню при будь-якій стадії її атрофії; ЛІ не більш 4,4; І-й тип клітинних співвідношень у запальному клітинному інфільтраті переульцерозної зони; гіперергічна відповідь після проби з продігіозаном; ІЗЛК понад 2,5; вміст ПДФ у крові понад 5,0 мкг/мл; Кск не більш 2,1; Сзб процесів ПОЛ та АОЗ у лейкоцитах крові 0,24 (таблиця 1).

Для виразок, ускладнених пенетраціями, вивчені показники мали наступне значення: вміст базального гастрину у крові понад 63,0 мг/ мл; кількість еозинофілів до 1 % і нейтрофілів до 10 % у краї виразки; ЛІ не більш 5,4; І-й тип клітинних співвідношень у запальних інфільтратах переульцерозної зони; гіперергічна відповідь після проби з продігіозаном; ІЗЛК понад 2,2; Кск менш 1,0; Сзб процесів ПОЛ і АОЗ у лейкоцитах крові 0,14 (таблиця 1).

Для комплексної оцінки ступеня вкладу кожного вивченого показника до патогенезу розвитку того чи іншого ускладнення і інтегральної оцінки визначалося ранжирування показників по ступеню відхилення значень признаку (t-критерію). При цьому визначалися: відсутність суттєвих відмінностей у порівнянні із хворими з неускладненим перебігом ВХ, найменше з трьох ускладнень відхилення, середнє значення відхилення, саме значуще відхилення. Це дозволило доповнити уявлення про механізми патогенезу ускладненого перебігу ВХ при ТНВ, виразкових кровотечах, пенетраціях.

У випадках ТНВ патогенетичний ланцюжок виглядає наступним чином: високий ступінь місцевого запалення на фоні виражених атрофічних змін СОШ, ІІІ-й тип запальних клітинних інфільтратів переульцерозної зони, зниження Кск, зниження Сзб ПОЛ та АОЗ на фоні гіпоергії клітинної і гуморальної неспецифічної резистентності. Виявлені особливості патогенетичних процесів при виразках, ускладнених кровотечами, уявляються так: підвищення базального гастрину у крові, утворення запальних клітинних інфільтратів, відповідні І-му типу клітинних співвідношень, зміни фібринолізу, відповідні ДВЗ-синдрому (наявність підслизових крововиливів у СОШ, підвищення вмісту у крові ПДФ) на фоні гіперергії гуморальної та клітинної неспецифічної резистентності.

Таблиця 1. Основні прогностичні маркери для визначення можливих ускладнень виразкової хвороби

Для виразок, ускладнених пенетраціями, виявлені особливості їх патогенезу, які схематично виглядають так: підвищення рівня гастрину у крові, утворення клітинних запальних інфільтратів переульцерозної зони, відповідні І-му типу клітинних співвідношень, зниження Кск, зниження Сзб процесів ПОЛ та АОЗ на фоні гіперергії клітинної та гуморальної неспецифічної резистентності.

Враховуючи той факт, що процес виразкоутворення має відносно тривалий в тимчасовому аспекті розвиток (декілька тижнів), а його характер у тому числі й ускладнення, обумовлені наявними базисними відхиленнями вивчених нами систем, що було показано проведеними дослідженнями, логічно припустити, що для реалізації ускладнень створюються умови в організмі задовго до їхнього початку. На підставі цього ми визнали можливим розцінювати виділені додаткові критерії діагностики ускладнень ВХ, як прогностичні маркери можливих ускладнень захворювання: ТНВ, виразкових кровотеч, пенетрацій.

Виділені клінічні, морфологічні, імунологічні і біохімічні критерії і та прогностичні маркери неускладненого перебігу ВХ та її ускладнень у вигляді ТНВ, виразкових кровотеч і пенетрацій, полягли у основу побудови алгоритму діагностики варіантів перебігу захворювання та прогнозу його можливих ускладнень. Використання розробленого алгоритму діагностики та прогнозу можливих ускладнень ВХ відчиняє перспективи прогнозування перебігу захворювання для кожного конкретного хворого на ранніх етапах загострення хвороби ще до розвитку ускладнення, що надає реальну можливість підбору профілактичної терапії цих ускладнень з метою їх попередження.

Діагностичні можливості розроблених алгоритму і комп'ютерної програми обробки отриманих даних були апробовані при анонімному обстеженні даних 90 пацієнтів з загостренням ВХ. Висновки, отримані після обробки даних по програмі, порівнювали з фактичними даними перебігу ВХ та наявності того чи іншого її ускладнення. Порівняння фактичних даних з отриманими результатами по розробленій програмі у більшості випадків співпадали (84,5 % збігів).

На підставі проведеного поглибленого вивчення патогенетичних механізмів, що відіграють ключову роль в розвитку конкретного ускладнення ВХ - ТНВ, кровотеч, пенетрацій та виділення найбільш значущих прогностичних маркерів можливих ускладнень була розроблена профілактична терапія. Вона передбачала усунення та корекцію основних ланок патогенезу можливих ускладнень ВХ ще до їхнього розвитку.

Як показали результати досліджень, ведучими патогенетичними механізмами у розвитку ТНВ є висока місцева запальна реакція на фоні виражених атрофічних змін СО гастродуоденальної зони, уповільнення репаративних процесів в області виразкового дефекту. При цьому поряд з активацією синтезу колагену, водночас відбувається збільшення його руйнування, що гальмує фіброгенез, а пригнічення процесів АОЗ при надмірній активації процесів ПОЛ підтримує активність запалення у СО довготривалий час. Ці процеси відбуваються на фоні зниженої клітинної та гуморальної резистентності організму. У зв'язку з цим, профілактична терапія такого можливого ускладнення спрямована на стимуляцію репаративних процесів у СО гастродуоденальної зони, зменшенню активності місцевого запалення, підвищення АОЗ та корекцію імунних порушень. Вона включала: антиоксиданти (унітіол по 250 мг в/ м 1 раз на день, aльфа-токоферола ацетат 1,0 10 % розчину в/ м; аскорбінову кислоту 10 % в/ м або в/ в по 2,0 мл на день; альтан по 1 таблетці 3 рази на день); фізичні стимулятори репарації та імунокорекції (мікрохвильова резонансна терапія - МРТ з підбором індивідуальних частот; АУФОК з індивідуальним підбором дози опромінювання); імуномодулятори (тімалін по 10,0 мг в/ м 1 раз на день або Т-актівін 1,0 в/ м 1 раз на день, натрію нуклеінат по 0,2 г 3 разу на день); стимулятори неспецифічної резистентності (продігіозан 1,0 0,005 % в/ м 1 раз у 4 дні), зрошення СОШ та цибулини дванадцятипалої кишки крізь зонд під час ФГДС розчином оригінальної розробки, який складається з лікарської суміші на основі діметілсульфоксіду.

Розроблена схема профілактичного лікування можливого розвитку ТНВ була апробована у пацієнтів із загостренням ВХ та ризиком розвитку ТНВ, що був визначений після обстеження цих хворих по програмі діагностики та прогнозу можливих ускладнень. Вона призначалася додатково до базисної терапії. Дослідження показали, що поєднання базисної та спеціально розробленої профілактичної терапії для пацієнтів з можливим розвитком ТНВ, було ефективним. Проведене лікування сприяло не тільки настанню клініко-ендоскопічної ремісії у звичайні для неускладненого перебігу терміни, а й перешкоджало розвитку можливого ускладнення. Під впливом лікування відбувалося затихання місцевих запальних реакцій у СО гастродуоденальної зони, що проявлялося зниженням активності запалення (малюнок 1.), позитивною динамікою клітинного складу запального інфільтрату переульцерозної зони, трансформацією типу клітинних інфільтратів з ІІІ-го на ІІ-й - оптимальний, оптимізацією перебігу запалення. При цьому суттєво активізувалися процеси колагеноутворення (відбувалося підвищення Кск у 1,7 раз), що безпосередньо пов'язано із фіброзуючими реакціями та репарацією тканин (малюнок 2.). Це відбувалося на фоні вагомого послаблення активності процесів ПОЛ (майже у 1,8 раз), підвищенні АОЗ (понад у 2,1 раз), сприятливих зменшенню запалення. Вище означене дало можливість розцінити розроблену профілактичну терапію як патогенетично спрямовану та коригуючу, оскільки вона виявляла вплив на основні патогенетичні механізми розвитку ТНВ і завдяки цьому, перешкоджувала розвиток цього ускладнення.

До основних патогенетичних механізмів розвитку виразок, ускладнених кровотечами, по нашим даним, можна віднести високу кислотоутворюючу функцію шлунка, надмірну активність місцевих запальних реакцій на фоні гіперреактивності організму.

При цьому можуть визначатися порушення фібринолітичних процесів, що проявляються розвитком дисемінованого внутрішньосудинного згортання (ДВЗ) різноманітного ступеня активації процесів ПОЛ та пригнічення АОЗ.

Мал. 1. Динаміка ступеню запалення в слизовій оболонці гастродуоденальної зони до і після лікування хворих на виразкову хворобу з можливістю розвитку виразок, що тривало не загоюються

Мал. 2. Середня величина коефіцієнта синтезу колагену у хворих на виразкову хворобу з можливим розвитком виразок, що тривало не загоюються до і після профілактичної терапії

Розроблена профілактична терапія можливих виразкових кровотеч спрямована на зниження запальних реакцій у СО гастродуоденальної зони, зниженню кислотоутворюючої функції шлунку, корекцію реактивності організму, нормалізацію процесів фібринолізу і усунення ДВЗ-синдрому, зменшенню активності процесів ПОЛ та підвищенню АОЗ.

Вона включала (додатково до базисної терапії): аналоги соматостатіну (стіламін по 250 мкг/ч в/ в, краплинно чи сандостатін по 1,0-2,0 мл в/ м, 1 раз на день); антисекреторні препарати парентерально (квамател по 20 мг в/ в 2 рази на день); при І-й (гіперкоагуляційній) фазі ДВЗ-синдрому (в/ в гепарин по 10000 ОД 2-3 рази на день під строгим контролем часу згортання крові, в/ в у 400-600 мл реополіглюкіну). При ІІ-й (гіпокоагуляціній) фазі ДВЗ-синдрому (в/ в краплинне введення інгібіторів фібринолізу (300 мл 5 % розчину амінокапронової кислоти в/ в, краплинно на протязі доби, інгібіторів ферментів протеолізу та фібринолізу (трасілол - 80000-100000 ОД в/ в, краплинно, контрікал до 90000 ОД в/ в на протязі доби, антигемофільної плазми (300-400 мл); імунокорекцію (сеанси МРТ у режимі супресії) з підбором індивідуальних доз.

Мал. 3. Середні рівні базального гастрину у крові хворих на виразкову хворобу з можливим ускладненням кровотечею до і після профілактичної терапії

Апробація розробленої терапії у пацієнтів з загостренням ВХ і ризиком розвитку виразкових кровотеч, можливість яких була визначена програмою діагностики та прогнозу ускладнень, показала її ефективність.

Проведене лікування сприяло не лише настанню клініко-ендоскопічної ремісії, а й відвертанню розвитку можливих виразкових кровотеч. Під впливом терапії відбувалася нормалізація кислотоутворюючої функції шлунка, про що свідчить зниження до нормальних величин підвищеного вмісту гастрину у крові хворих (малюнок. 3), зменшення місцевих запальних реакцій у СО гастродуоденальної зони, що проявлялося зниженням активності запалення, трансформацією типу клітинних інфільтратів з І-го на ІІ-й (оптимальний), забезпечувалася оптимізація перебігу запального процесу.

Розроблена терапія усувала наявні явища ДВЗ-синдрому (морфологічні - наявність підслизових крововиливів і мікротромбозів у СО, біохімічні - зниження рівня ПДФ у крові в 1, 6 рази, аж до їхньої нормалізації (малюнок 4), усуваючи завдяки цьому ризик розвитку кровотеч. Це відбувалося на фоні суттєвого послаблення активності процесів ПОЛ (зниження рівня основних показників майже в 1,8 раз) і підвищенні АОЗ (зростання показників майже у 2,3 рази), сприятливих усуненню запалення. Отримані результати лікування хворих з ризиком розвитку виразкових кровотеч дозволили розцінити розроблену профілактичну терапію як патогенетично спрямовану та коригуючу, оскільки вона виявляла вплив на основні патогенетичні механізми розвитку виразкових кровотеч, завдяки цьому, перешкоджаючи розвитку цього ускладнення.

У відповідності із проведеними дослідженнями, до основних патогенетичних механізмів розвитку пенетрацій виразок можна віднести високу кислотоутворюючу функцію шлунку при підвищеній активності місцевих запальних реакцій на фоні гіперреактивності організму.

При цьому спостерігається порушення процесів фіброгенезу, що проявляються зниженням колагеноутворення та вираженою активацією процесів ПОЛ у поєднанні з пригніченням АОЗ.

Мал. 4. Середні рівні продуктів деградації фібрину і фібриногену у крові хворих на виразкову хворобу з можливим ускладненням кровотечею до і після профілактичної терапії

Розроблена профілактична терапія можливих пенетрацій спрямована на зменшення запальних реакцій у СО гастродуоденальної зони, зниженню кислотоутворюючої функції шлунку, корекцію реактивності організму, нормалізацію процесів репарації і колагеногенезу, зменшенню активності процесів ПОЛ і підвищенню АОЗ. Вона включала (додатково до базисної терапії): антисекреторні препарати (квамател по 20,0 мг в/ в 2 рази на день); антиоксиданти (унітіол по 250 мг в/ м 1 раз на день, aльфа-токоферола ацетат 1,0 10 % чи 30 % розчину в/ м; аскорбінова кислота 10 % в/ м чи в/в по 2,0 мл на день); фізичні стимулятори репарації та імунокорекції (МРТ, АУФОК у режимах імуносупресії); протизапальні препарати (делагіл по 0,25-0,5 г. на добу). Тривалість лікування визначалася індивідуально, але не перевищувала 3-х тижнів. діагностика виразкова грамнегативна

Апробація розробленої терапії у пацієнтів із загостренням ВХ та ризиком розвитку пенетрацій виразок, імовірність яких була визначена програмою діагностики та прогнозу можливих ускладнень, теж показала її ефективність. Проведене лікування сприяло не тільки настанню клініко-ендоскопічної ремісії, а й відвертанню розвитку можливого ускладнення, у вигляді пенетрації.

Мал. 5. Зміст клітинних елементів запальнювального інфільтрату переульцерозної зони у хворих на виразкову хворобу з можливим виникненням пенетрації виразок до і після профілактичної терапії

Під впливом лікування відбувалися нормалізація кислотоутворюючої функції шлунка, про що свідчило зниження аж до норми підвищеного змісту гастрину у крові хворих, зниження місцевих запальних реакцій у СО гастродуоденальної зони, що проявлялося зниженням активності запалення, трансформацією типу клітинних інфільтратів з І-го на ІІ-й (оптимальний), завдяки цьому забезпечувалася оптимізація перебігу запалення (малюнок 5).

Розроблена терапія успішно впливала на процеси колагеноутворення і фіброгенезу, про що свідчили зростання показника (Кск у 2,2 рази). При цьому відбувалося послаблення активності процесів ПОЛ (зниження рівня основних показників майже у 2,1 рази) і підвищенні АОЗ (зростання показників ніж у 3 рази), що також сприяло зростанню Сзб цих процесів (малюнок 6), що обумовлює зменшення запалення.

Отримані результати лікування хворих із ризиком розвитку виразок, ускладнених пенетраціями дозволяють розцінювати розроблену профілактичну терапію, як патогенетично спрямовану та коригуючу, оскільки вона виявляла вплив на основні патогенетичні механізми розвитку пенетрацій, завдяки цьому, перешкоджала розвитку цього ускладнення.

Мал. 6. Ступінь збалансованості процесів ПОЛ і АОЗ у хворих на виразкову хворобу з можливим виникненням пенетрації виразок до і після профілактичної терапії

Динамічне спостереження за усіма хворими, що діставали розроблену профілактичну терапію можливих ускладнень ВХ, на протязі 1 року не виявило ознаки погіршення стану чи можливого рецидиву захворювання.

Отже, аналіз отриманих результатів довів інформативність виділених й вивчених діагностичних критеріїв і прогностичних маркерів можливих ускладнень ВХ, їхню патогенетичну значимість та спроможність віддзеркалювати характер перебігу виразкового процесу та його можливих ускладнень. Розроблену на їхній основі програму діагностики та прогнозу можливих ускладнень ВХ: ТНВ, кровотеч і пенетрацій доцільно використовувати для визначення імовірності можливих ускладнень ще до їхнього розвитку. Розроблена індивідуально орієнтована й апробована профілактична терапія можливих ускладнень ВХ може вважатися патогенетично обгрунтованою, оскільки, впливаючи на основні механізми розвитку ускладнень, усуваючи їх, вона сприяє оптимізації перебігу хвороби, перешкоджаючи виникнення можливих ускладнень.

ВИСНОВКИ

1. Для кожного варіанту перебігу ВХ: неускладненому й з ускладненнями у вигляді ТНВ, кровотеч, пенетрацій існують характерні клінічні (вміст гастрину в крові), морфологічні (ступінь активності та атрофії СО гастродуоденальної зони, співвідношення клітинних елементів у запальних інфільтратах), імунологічні (активність гуморальної та клітинної неспецифічної резистентності) і біохімічні (ФН, ПДФ, вільний і білковозв`язаний ОксПр, МД, ДК, К, СОД) показники, значення яких можуть служити об'єктивними діагностичними критеріями та прогностичними маркерами варіанту перебігу хвороби і прогнозу її можливих ускладнень.

2. Для можливого розвитку ТНВ найбільш характерним є поєднання таких прогностичних маркерів, як помірне підвищення рівня базального гастрину в крові (до 60 мг/ мл); зниження кількості еозинофілів (до 2 %) і збільшення нейтрофілів (до 9 %) у кінцевій зоні виразкового дефекту; високий ступінь місцевого запалення (ІІ-й та ІІІ-й) на фоні виражених (2-га стадія) атрофічних змін СОШ; ІІІ-й тип запальних клітинних інфільтратів переульцерозної зони; величина ЛІ менш 3,9 (3,4-3,8); гіпоергія гуморальної (величина розеоли після проби з продігіозаном менш 25 мм) і клітинної (ІЗЛК менш 1,5) неспецифічної резистентності; зниження Кск (1,2+0,05); зниження Сзб процесів ПОЛ та АОЗ (0,19+0.01) у лейкоцитах крові.

3. Прогнозувати можливість розвитку виразкової кровотечі дозволяє наступне поєднання прогностичних маркерів: чимале підвищення базального гастрину у крові (понад 60,0 пг/мл); високий (ІІ-й і ІІІ-й) ступінь активності запалення СО гастродуоденальної зони при будь-якій (1-й або 2-й) стадії її атрофії; І-й тип клітинних співвідношень у запальних інфільтратах переульцерозної зони; низька величина ЛІ (4,3+0,1); наявність підслизових крововиливів і мікротромбозів у СОШ; гиперергія гуморальної (величина розеоли понад 50 мм після проби з продігіозаном) і клітинної (ІЗЛК>2,5) неспецифічної резистентності; підвищений вміст у крові ПДФ (понад 5,0 мкг/мл); помірне зниження Кск (2,1+0,05) і Сзб процесів ПОЛ і АОЗ (0,24 +0,01) у лейкоцитах крові.

4. Прогноз розвитку можливої пенетрації виразки правомочний при поєднанні наступних прогностичних маркерів: чимале підвищення рівня базального гастрину в крові (понад 64,0 мг/ мл); зниження кількості еозинофілів (до 1 %) і збільшення нейтрофілів (до 10 %) у кінцевій зоні виразкових дефектів; наявність одиничних крововиливів і мікротромбозів у СО гастродуоденальної зони; І тип клітинних співвідношень у запальних інфільтратах переульцерозної зони; величина ЛІ не більш 5,4; гіперергія гуморальної (величина розеоли понад 50 мм після проби з продігіозаном) і тенденція до гіперергії клітинної (ІЗЛК 2,3+0,01) неспецифічної резистентності; виражене зниження Кск (0,97+0,05); зниження Сзб процесів ПОЛ і АОЗ (0,14 +0,01) у лейкоцитах крові.

5. Створені на основі виділених діагностичних критеріїв та прогностичних маркерів і апробовані алгоритм діагностики варіантів перебігу ВХ та прогнозу її можливих ускладнень з комп'ютерною програмою обробки одержаних результатів дозволяють прогнозувати варіанти перебігу хвороби і розвиток конкретних можливих ускладнень у 84.5 % випадків, що дасть можливість завчасно планувати їхнє профілактичне лікування.

6. Профілактична терапія можливих ускладнень ВХ заснована на вжитті засобів, які впливають на ключові патогенетичні механізми їхнього розвитку. При можливих ТНВ - це засоби, що стимулюють репарацію тканин (МРТ, АУФОК), імуномодулятори (тімалін, Т-актівін та ін.), стимулятори неспецифічної резистентності (продігіозан), сприятливі зменшенню місцевого запалення та підвищенню ОАЗ (унітіол, альфа-токоферола ацетат, альтан). При можливих виразкових кровотечах - засоби, що усувають явища фібринолізу (гепарин, реополіглюкін, контрікал), кислотоутворюючу функцію шлунку (аналоги соматостатіну, блоківники Н 2 гістамінових рецепторів), місцеве запалення (унітіол, альтан, альфа-токоферола ацетат), коригуючи імунні процеси (МРТ). Терапія можливих пенетрацій виразок орієнтована на запобігання протеолізу та на зниження кислотоутворюючої функції шлунку (блоківники Н 2 гістамінових рецепторів), нормалізацію процесів репарації, корекцію імунних порушень (МРТ, АУФОК), зменшення місцевого запалення (унітіол, альфа-токоферола ацетат, альтан, делагіл).

7. Профілактична індивідуально орієнтована терапія можливих ускладнень сприяла не тільки настанню клініко-ендоскопічної ремісії захворювання, а й нормалізації рівня гастрину у крові; зменшенню активності місцевого запалення по морфологічним (перехід ступеня активності з ІІ-го і ІІІ-го до І-го, або його усунення) і біохімічним (зниженню активності процесів ПОЛ та підвищенню вхідне знижених показників АОЗ) критеріям; позитивній динаміці клітинного складу запальних інфільтратів (трансформацією типів клітинних інфільтратів з І-го і ІІІ-го на ІІ-й, оптимальний); збалансованості системи гуморальної та клітинної неспецифічної резистентності; нормалізації порушених процесів колагеноутворення і фібринолізу.

8. Розроблений системний підхід до профілактичної терапії можливих ускладнень ВХ шляхом впливу на встановлені основні ланки їх патогенезу дозволили оптимізувати перебіг захворювання і показати його ефективність.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Фармакотерапия пептических язв желудка и двенадцатиперстной кишки. -Харьков: Основа,1997. - 240 с.

2. Бабак О.Я., Кушнир И.Э., Гончарова Л.И., Мелихов С. Н., Фадеенко Г.Д. Реабилитация больных язвенной болезнью двенадцатиперстной кишки, участвовавших в ликвидации последствий аварии на Чернобыльской АЭС // Врачебное дело. - 1993. - N4. - С. 39-41.

3. Бабак О.Я., Фадєєнко Г.Д., Рудик Ю.С. Квамател у терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки // Ліки. - 1995. -N1. - С. 28-30.

4. Кушнір І.Е., Бабак О.Я., Фадеенко Г.Д. Алсукрал у терапії виразкової хвороби шлунку та дванадцятипалої кишки // Ліки. - 1995. - N 1. - С. 35-38.

5. Фадеенко Г.Д. Helіcobacter pyrolі и морфологические изменения слизистой оболочки желудка при различной продолжительности течения язвенной болезни // Вестник проблем биологии и медицины. - 1996. - N 3. - С. 41-45.

6. Фадеенко Г.Д., Зайченко Л.А., Абрамчук А.Б. Структура клеточного воспалительного инфильтрата при осложненном и неосложненном течении язвенной болезни // Вестник проблем биологии и медицины. - 1996. - N 4. - С. 38-43.

7. Фадеенко Г.Д. Современная фармакотерапия язвенной болезни, ассоциированной с Helіcobacter pylorі. Сообщение 1. Повышение эффективности лечения за счет комбинированного применения препаратов различной направленности действия // Фармаком. - 1996. - N 4/5. - С. 52-56.

8. Фадеенко Г.Д., Бабак О.Я. Современная фармакотерапия язвенной болезни, ассоциированной с Helіcobacter pylorі. Сообщение 2. Опыт лечения язвенной болезни отечественными препаратами // Фармаком. - 1996. - N 6. - С. 30-32.

9. Фадеенко Г.Д. Лечение язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, сопровождавшейся синдромом рефлюкса // Вестник проблем биологии и медицины. - 1996. - N 9. - С. 101-106.

10. Фадеенко Г.Д. Методы диагностики Helіcobacter pylorі // Харьковский медицинский журнал. -1996. -N 3. -С. 40-42.

11. Петровская Г.Б., Фадеенко Г.Д. Новый препарат альтан в лечении язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - N 2. - С. 16-19.

12. Фадеенко Г.Д. Биохимические маркеры воспаления как критерии диагностики и прогноза благоприятного течения язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - N 19. - С. 138-145.