"Німа" ішемія міокарда у хворих на нестабільну стенокардію

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

"Німа" ішемія міокарда у хворих на нестабільну стенокардію

Богун Лариса Вячеславівна

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Інституті терапії АМН України, м. Харків

Науковий керівник - доктор медичних наук Целуйко Віра Йосипівна,

завідуюча відділом генетики атеросклерозу Інституту терапії АМН України, м. Харків

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Коваль Олена Акіндинівна, доцент кафедри госпітальної терапії № 2 Дніпропетровської державної медичної академії

доктор медичних наук Березняков Ігор Геннадійович, завідувач кафедри терапії Харківського інституту удосконалення лікарів.

Провідна установа - Український НДІ кардіології ім. акад. М. Д. Стражеска, МОЗ України, м. Київ, відділ реанімації та інтенсивної терапії з лабораторією клінічної електрофізіології

Захист дисертації відбудеться "__8___" ____квітня___ 1999 р. о _14.30__годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.600.04 при Харківському державному медичному університеті (310022, м. Харків, пр. Леніна,4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного медичного університету (310022, м. Харків, пр. Леніна,4).

Автореферат розісланий "__6__" ____березня__ 1999 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради,

к.м.н, доцент Овчаренко Л.І.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Проблема "німої" ішемії міокарда (НІМ) є однією з найбільш актуальних проблем сучасної кардіології, що зумовлено її широким розповсюдженням при усіх клінічних формах ішемічної хвороби серця (ІХС) і вкрай несприятливим прогностичним значенням (Бобров В.А., Безюк П.И., Давыдова И.В.,1991).

У хворих на нестабільну стенокардію (НС) вивчення НІМ викликає особливий інтерес внаслідок більшої частоти епізодів НІМ. Крім того, НІМ може вважатися ознакою клінічної маніфестації і дестабілізації перебігу ІХС (Иоселиани Д.Г., Суанов А.Н., 1993).

Дискутабельними залишаються питання про патогенетичні механізми, що зумовлюють НІМ. Виникнення НІМ пояснюють підвищенням тонусу коронарних артерій, внаслідок чого відбувається зменшення постачання кисню до серцевого м'яза, підвищенням потреби міокарда в кисні і порушеннями в системі гемостазу, проте вклад того або іншого механізму в розвиток епізодів НІМ вивчений недостатньо (Волков В.С., 1990; Тащук В.К., Малиновская И.Э.,1992).

В патогенезі НС як гострого коронарного синдрому велике значення надається дефекту поверхні атеросклеротичної бляшки в поєднанні зі станом гіперкоагуляції крові, до побічних ознак якого відносять підвищення вмісту в крові фібринопептида А, комплексів тромбін-антитромбін і продуктів деградації фібрин/фібриногена (ПДФ). В той же час недостатньо вивчений взаємозв'язок цих показників плазмової ланки гемостазу з параметрами НІМ у хворих на НС (Грацианский Н.А., 1996; Merlini P.A., Bauer K., Oltrona L. et al.,1994;Reggiani S., Mattioli G.,1993).

Викликає інтерес вивчення і можливої ролі фібронектина (ФН) в розвитку ішемії міокарда, в тому числі і "німої", враховуючи його роль в активації процесів коагуляції крові, в резорбції некротизованої тканини, в тому числі і при НС, коли в міокарді майже завжди має місце некроз внаслідок емболізації дрібних судин серцевого м'яза тромбоцитарними агрегатами (Васильев С.А., Ефремов В.В., Савенко Т.А. и др., 1994.; Малая Л.Т., Волков В.И., Топчий И.И. и др., 1990).

Факторами, що сприяють розвитку і прогресуванню атеросклерозу, є гіперхолестеринемія з переважним збільшенням в плазмі крові холестерину ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) і зниженням концентрації ліпопротеїдів високої щільності (ЛПВЩ) ( Целуйко В.Й.,1993). Оскільки існує зв'язок між концентрацією ЛПНЩ в плазмі крові і в атеросклеротичній бляшці, а також між концентрацією активованого фактора VII і концентрацією в крові тригліцеридів (ТГ), то стає зрозумілою актуальність вивчення особливостей порушень ліпідного спектра крові при різному ступені тяжкості НІМ, яка, як вказувалося вище, може бути маркером дестабілізації ІХС (Smith E.B.,1995; Miller G.J.,1995).

Не менший інтерес викликає і проблема медикаментозної корекції "німої" ішемії міокарда. Зараз основне значення в лікуванні НІМ надають блокаторам бета-адренергичних рецепторів і антагоністам кальцію. Проте дані про антиішемічну активність цих препаратів суперечливі (Fox K.M., Mulcahy D.,1990). Не однозначна і роль нітратів в лікуванні НІМ: деякі дослідники знаходять їх антиішемічний ефект незначним (Purcell H., Mulcahy D., Fox K.,1994).

Обране направлення досліджень зв'язане з науковою діяльністю і входить в тематичний план Інституту терапії АМН України в якості фрагмента науково-дослідної роботи по темі "Терапевтичне значення корекції гуморальних і клітинних механізмів "німої" ішемії міокарда при ішемічній хворобі серця" N 0196U001365.

Мета роботи: підвищення ефективності терапії хворих на нестабільну стенокардію на підставі вивчення патогенетичних механізмів і прогностичного значення "німої" ішемії міокарда та порівняльної оцінки різних схем лікування.

Завдання дослідження. При виконанні роботи були поставлені такі завдання:

1. Вивчити особливості "німої" ішемії міокарда і можливі патогенетичні механізми її виникнення при дестабілізації ішемічної хвороби серця.

2. Вивчити зв'язок між показниками ліпідного обміну та параметрами "німої" ішемії міокарда у хворих на нестабільну стенокардію.

3. Вивчити зв'язок між параметрами "німої" ішемії міокарда і деякими показниками системи згортання крові у хворих на нестабільну стенокардію.

4. Визначити фактори, які впливають на найближчий та віддалений прогноз при нестабільній стенокардії.

5. Оцінити ефективність терапії нітратами, бета-блокаторами і антагоністами кальцію у хворих на нестабільну стенокардію з епізодами "німої" ішемії міокарда.

Наукова новизна.

1. Встановлено, що дестабілізація перебігу стенокардії характеризується не тільки збільшенням клінічних прояв захворювання, але й збільшенням частоти, середньої та сумарної тривалості епізодів НІМ.

2. Виявлені деякі особливості патогенетичних механізмів, що зумовлюють появу НІМ при НС. Так стан плазмової ланки гемостазу не залежав від характеру ішемії міокарда (больова чи "німа"), в той час як встановлено, що більш значні зміни рівня ФН і фібриногену (ФГ) супроводжуються збільшенням сумарної тривалості НІМ (СТ НІМ) і частіше зустрічаються у хворих з епізодами ішемії, яка розвивається без суттєвого приросту частоти серцевих скорочень (ЧСС).

3. Визначені критерії несприятливого найближчого та віддаленого прогнозу у хворих на НС, а саме наявність частих і тривалих приступів стенокардії та НІМ сумарною тривалістю більш 60 хвилин за 24 години суттєвим чином впливає на ускладнення перебігу НС, в той час як віддалений прогноз залежить від наявності епізодів НІМ на тлі антиангінальної терапії та ступеня порушення ліпідного обміну.

4. Розроблені оптимальні диференційовані схеми антиангінальної терапії хворих на НС з епізодами НІМ, показана необхідність включення до схеми лікування таких хворих бета-блокатора атенолола або антагоніста кальцію ділтіазема на підставі особливостей патофізіологічних механізмів НІМ у конкретного хворого.

Практична значимість роботи.

1. Показана необхідність проведення добового моніторування ЕКГ (ДМ ЕКГ) у хворих на НС для виявлення істинної частоти ішемічних порушень, прогнозування перебігу захворювання, вибору ефективної антиангінальної та антиішемічної терапії.

2. Виявлені групи хворих на НС, у яких імовірність розвитку НІМ найбільш висока - це хворі з цукровим діабетом, артеріальною гіпертензією, постінфарктним кардіосклерозом.

3. Обгрунтована необхідність включення до схеми медикаментозного лікування хворих на НС атенолола або ділтіазема в залежності від переваги того чи іншого патогенетичного механізму НІМ: атенолол більш ефективно впливає на епізоди НІМ, що перебігають з депресією сегмента ST за даними ДМ ЕКГ, в той час як ділтіазем більш успішно купірує епізоди НІМ, що супроводжуються елевацією сегмента ST.

4. Встановлені критерії раннього несприятливого прогнозу у хворих на НС, до яких відносяться наявність частих (з мінімальним безангінозним інтервалом менше 1 години) та тривалих (більш 15 хвилин) приступів стенокардії, а також наявність НІМ сумарною тривалістю 60 хвилин і більше за 24 години. ліпідний ішемія стенокардія терапія

5. Визначені критерії віддаленого несприятливого прогнозу у хворих на НС: наявність епізодів НІМ на тлі антиангінальної терапії зі збереженням ранкового піку в циркадній періодичності та відсутністю вірогідного підвищення частоти серцевих скорочень за даними ДМ ЕКГ, а також гіперфібриногенемія, гіпоальфахолестеринемія і підвищення рівня ХС ЛПНЩ. Результати наукових досліджень впроваджені в практику Інституту терапії АМН України, м. Харків та лікувальних закладів Харківської області (Богодухівська та Ізюмська центральні районні лікарні)

Особистий внесок здобувача. Здійснено відбір тематичних хворих з подальшим їхнім всебічним обстеженням та спостереженням в ході терапії. Виконано інструментальне та біохімічне обстеження хворих: ДМ ЕКГ, визначення концентрації у плазмі крові загального холестерину (ЗХС), холестерину ліпопротеїдів високої щільності (ХС ЛПВЩ), ТГ ферментативним методом; ФН, ФГ і ПДФ імуноферментним методом. Проведені математична обробка та аналіз отриманих даних.

Апробація роботи. Основні положення та результати дисертації обговорені на науково-практичних конференціях Інституту терапії АМН України (1996 - 1998), Республіканській науково-практичній конференції молодих вчених та фахівців "Сучасні фундаментальні та прикладні проблеми в клініці внутрішніх хвороб" (Харків, 1997), на Першому міжнародному медичному конгресі студентів та молодих вчених (Тернопіль, 1997).

По матеріалам дисертації опубліковано 6 робіт в центральному друці.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 157 сторінках, включає вступ, розділ огляду літератури з двох підрозділів, розділ власних спостережень з 8 підрозділів, аналіз і узагальнення отриманих результатів, висновки і практичні рекомендації, список використаних джерел з 219 найменувань, що складає 23 сторінки. Робота містить 37 таблиць та 2 малюнки.

2. Основна частина

Матеріали та методи дослідження. При виконанні роботи обстежено 106 хворих ІХС, що лікувалися в спеціалізованому відділенні для хворих інфарктом міокарда Інституту терапії АМН України. До їх числа входило 57 хворих на НС віком від 28 до 69 років, середній вік яких складав (51,11,4) років, з них 52 (91,2%) чоловіків; 49 хворих на стабільну стенокардію (СС) напруги та спокою II-IV функціональних класів в віці від 31 до 68 років, середній вік складав (54,31,8) років, з них 45 (92%) чоловіків, та 21 практично здорових осіб (17 чоловіків і 4 жінки), що складали контрольну групу, середній вік яких дорівнював (52,21,9) років. Діагноз ІХС встановлювали на підставі клінічних даних, комплексу лабораторних і інструментальних засобів дослідження, що включав ЕКГ в спокої, пробу з дозованим фізичним навантаженням, ДМ ЕКГ. Моніторування ЕКГ проводилося на вітчизняному кардіоаналізаторі "Лента-МТ" та за допомогою портативного монітору фірми "Kontron instruments". Обсяг фізичної активності визначався індивідуально для кожного хворого. Змінами ішемічного характеру вважали транзиторну депресію сегмента ST горизонтального або навскіснонисхідного характеру на 1 мм і більше, а також його елевацію на 2 мм і більше на відстані 0,08 сек від точки j та тривалістю відхилення 1 хвилина та більше.

Для проведення лабораторних засобів дослідження кров забирали вранці, на наступний день після надходження хворого до клініки, через 12-18 годин після прийому їжі. Біохімічне дослідження ліпідів в плазмі включало визначення ЗХС, ТГ і ХС ЛПВЩ ферментативним засобом на автоаналізаторі "Corona" (Швеція) з використанням наборів фірми" Boehringer Mannheim" (Германія-Австрія).

Вміст ХС ліпопротеїдів дуже низької щільності (ХС ЛПДНЩ), ХС ліпопротеїдів низької щільності (ХС ЛПНЩ) та коефіцієнт атерогеності визначали розрахунковим методом.

Вміст в крові ФН, ПДФ, ФГ визначали імуноферментним засобом. Використали комерційні імуноферментні тест-системи виробництва дослідного підприємства Центрального науково-дослідного інституту вакцин і сироваток ім. І. Ю. Мечникова (Московська область, м. Петрово-Дальнє). Для постановки реакцій використовували комплект обладнання для імуноферментного аналізу фірми" Flow" (Великобританія).

Повторне обстеження хворих було виконано через 8 років.

Результати дослідження та їх обговорення. Отримані при аналізі ДМ ЕКГ результати свідчать про перевагу "німої" ішемії міокарда над больовою при ІХС, більш виражену при дестабілізації перебігу ІХС. Ознаки ішемії міокарда виявлені в усіх 57 хворих на НС, причому епізоди НІМ спостерігалися частіше у хворих на НС (у 75 % хворих), ніж у хворих на СС (у 57 % хворих), (р0,05).

Найбільш часто НІМ зустрічалася при наявності таких факторів ризику ІХС як цукровий діабет (у 90,9 % хворих на НС із цукровим діабетом), артеріальна гіпертензія (у 85,7 % хворих на СС та у 81,1 % хворих на НС). Виявлена також більша частота виникнення епізодів НІМ у хворих на НC і СС із постінфарктним кардіосклерозом у порівнянні з хворими без нього: 82,5% та 78% відповідно.

По мірі зростання тяжкості та тривалості перебігу ІХС спостерігалося збільшення питомого числа, середньої та сумарної тривалості НІМ (таблиця 1). Підтвердженням цьому є найменша частота НІМ у хворих на стенокардію, що вперше виникла, а також збільшення кількості ішемічних епізодів, причому в більшому ступені за рахунок НІМ, по мірі зростання функціонального класу СС. Спостерігалася перевага епізодів депресії сегмента ST при всіх клінічних формах ІХС, за винятком хворих на спонтанну стенокардію, у яких основну масу епізодів зміщення сегмента ST складали епізоди його елевації. Виявлене збільшення питомої ваги епізодів депресії сегмента ST в загальній структурі ішемічних порушень при зростанні тяжкості захворювання може бути пояснене більшим ступенем атеросклеротичного ураження коронарних артерій.

Проте по мірі збільшення функціонального класу (ФК) спостерігалося збільшення абсолютної кількості елевацій сегмента ST, що можна пояснити кількома причинами. По-перше, під час спонтанних епізодів ішемії остання носить трансмуральний характер, що і проявляється елевацією сегмента ST. Логічно припустити, що при вищих ФК імовірність епізодів трансмуральної ішемії більша. По-друге, ангіографічно елевація сегменту ST часто супроводжує тотальну оклюзію відповідної судини, в той час як у хворих з депресією сегмента ST виявляється дифузне звуження судин із неповною оклюзією або ж оклюзія більш дрібних судин. При аналізі середньої тривалості ішемічного епізоду встановлено, що найбільш короткі ішемічні атаки зустрічалися у хворих на спонтанну стенокардію - (1,91,6) хвилин, а найбільш тривалі - у хворих на прогресуючу стенокардію напруги - (5,82,7) хвилин. СТ НІМ була мінімальною у хворих на стенокардію, що вперше виникла: (15,92,1) хвилин, а максимальною - у хворих на прогресуючу стенокардію напруги (34,14,9) хвилин, ( p<0,05).Згідно отриманих даних, середня тривалість одного епізоду больової ішемії міокарда (БІМ) вірогідно перевищувала середню тривалість епізоду НІМ як при НС, так і при СС, і складала при НС (7,81,12) хвилин для БІМ проти (4,3 0,85) хвилин для НІМ, (р 0,05), і при СС (6,061,21) хвилин проти (3,070,7) хвилин (р<0,05) відповідно.

Таблиця 1 - Ознаки транзиторної ішемії міокарда у хворих на НС і СС за даними добового моніторування ЕКГ, (Mm)

Примітки:

1. * - відмінності вірогідні (p<0, 05) у порівнянні з групою хворих на спонтанну стенокардію

2. ** - відмінності вірогідні у порівнянні з групою хворих на прогресуючу стенокардію напруги (p<0, 001);

3. ***- відмінності вірогідні у порівнянні з хворими на СС II функціонального класу (p<0, 001)

Виявлено певні відмінності в патогенетичних механізмах, що лежать в основі виникнення НІМ, при стабільному перебігу ІХС і при її дестабілізації. Переважна більшість як больових, так і "німих" епізодів ішемії міокарда у хворих на НС і СС, що перебігають з елевацією сегмента ST, виникала при незмінній ЧСС. Больові епізоди депресії сегмента ST при НС та при СС, також як і більшість "німих" депресій сегмента ST при СС перебігали на тлі підвищення ЧСС. В той же час можна припустити, що "німі" епізоди депресії сегмента ST у хворих на НС зумовлені первинною редукцією коронарного кровообігу, оскільки виникали на тлі незмінної ЧСС. Виявлені відмінності в патогенезі НІМ при СС та НС підтверджуються і різницею в циркадній періодичності епізодів НІМ: при НС НІМ зустрічаються частіше вночі, коли потреба міокарда в кисні невелика, а при СС епізоди НІМ спостерігаються частіше в денний час і при пробудженні хворих, коли потреба міокарда в кисні зростає внаслідок підвищення артеріального тиску, ЧСС та скорочувальної спроможності міокарда.

Виявлено поглиблення порушень ліпідного обміну при дестабілізації перебігу стенокардії, найбільш чітко виражене при прогресуючій стенокардії напруги. Вивчення залежності ліпідного обміну від наявності больового синдрому показало, що для хворих з винятково безбольовими зміщеннями сегмента ST (n=6) на відмінність від хворих, що мали тільки больові епізоди ішемії міокарда (n=14), був характерний більш низький вміст антиатерогених ЛПВЩ (38,7 0,3) мг/дл та (42,2 0,7) мг/дл відповідно, (p < 0,001).

Порушення ліпідного обміну у хворих на НС були більш виражені в групі із СТ НІМ понад 60 хвилин/24 години (n=18) в порівнянні із групою хворих із СТ НІМ менше 60 хвилин/24 години (n=25), однак вірогідним було тільки підвищення ХС ЛПНЩ при СТ НІМ понад 60 хвилин/24 години: (175,54,6) мг/дл і (149,7 7,6) мг/дл відповідно, (p < 0,05).

Виявлена тісна пряма залежність між рівнем ЗХС, ТГ і середньою кількістю епізодів НІМ за добу (r=+0,76; p < 0,05) і (r=+0,79; p<0, 05) відповідно. Вірогідної кореляції тих же показників ліпідного обміну з частотою больових епізодів ішемії міокарда не виявлено. Показано негативну кореляцію рівня ЛПВЩ із тривалістю НІМ (r=-0,72; р < 0,01), пряму залежність між СТ НІМ і ХС ЛПНЩ (r=0,87, р < 0,01). Отримані результати можна пояснити тим, що ЛПВЩ стимулюють утворення простацикліну і отже затримують агрегацію тромбоцитів, інгибірують індуковану ЛПНЩ (через фосфатіділ-інозитний цикл) активацію тромбоцитів, а апо А-I, основний білок ЛПВЩ, стабілізує плазмовий простациклін і активує фібриноліз.

Враховуючи можливі відмінності в патогенезі "німих" епізодів ішемії міокарда, що перебігають з вірогідним приростом ЧСС і без нього, хворих на НС з епізодами НІМ було поділено на 2 групи: I групу (n=32) склали хворі, у яких більшість епізодів НІМ (понад 50% від загальної кількості епізодів) розвивалася без вірогідного приросту ЧСС на час розвитку ішемічного епізоду; II групу (n=11) склали хворі, у яких більшості епізодів НІМ передувало вірогідне підвищення ЧСС за даними ДМ ЕКГ.

У хворих на НС концентрації ЗХС, ТГ і ХС ЛПНЩ були вірогідно вище в II групі хворих (таблиця 2).

Таблиця 2 - Показники ліпідного обміну і плазмової ланки гемостазу у хворих на НС з епізодами НІМ, що мають різні патогенетичні механізми її виникнення за даними ДМ ЕКГ, (Mm)

Показник	I група (n =32)	II група (n=11)
ЗХС, мг/дл	237,510, 6	268,49,2*
ТГ, мг/дл	221,37,2	246,98,9*
ХС ЛПНЩ, мг/дл	148,14,5	164,46,8 **
ХС ЛПДНЩ, мг/дл	44,11,6	45,01,8
ХС ЛПВЩ, мг/дл	40,20,7	39,80,9
ФН, мкг/мл	258,421,9	325,124,0*
ПДФ, мкг/мл	49,82,4	56,53,1
ФГ, мг/мл	5,40,2	7,70,8*

Примітки:

1. *- вірогідність відмінностей р0,05;

2.** - вірогідність відмінностей р0, 01.

Як відомо, у хворих на ІХС з порушеннями ліпідного обміну відзначається більш напружений, неефективний режим роботи міокарда у порівнянні з хворими з нормоліпідемією.

Причетність збільшеного рівня ХС ЛПНЩ до епізодів НІМ невазоспастичного генезу у обстежених хворих пояснюється тим, що в умовах гіперхолестеринемії утворені по периферії капілярного кровотоку холестериновий та ліпопротеїдний бар'єри ускладнюють доставку кисню до міокарда та його дифузію до тканини серцевого м'яза, особливо за умови зростання її потреб у кисні (в тому числі і при підвищенні ЧСС).

Враховуючи роль коагуляційних факторів крові в дестабілізації перебігу ІХС та їхню можливу роль в генезі епізодів транзиторної ішемії міокарда, в тому числі і НІМ, були вивчені деякі показники плазмової ланки гемостазу у хворих на НС з різними варіантами больового синдрому. Виявлено, що зміни показників плазмової ланки гемостазу не залежать від характеру ішемії міокарда, про що свідчить відсутність вірогідних відмінностей рівня ФН, ФГ і ПДФ у осіб з больовою і безбольовою ішемією міокарда, що може свідчити про єдність патогенетичних механізмів "німих" і больових епізодів транзиторної ішемії міокарда.

Виявлено зв'язок між показниками гемостазу, що вивчали, і тривалістю НІМ: у хворих з СТ НІМ понад 60 хвилин/24 години (n=18) в порівнянні із хворим що мали СТ НІМ менше 60 хвилин/24 години (n=25) мало місце вірогідне зниження концентрації ФГ (4,70,7) мг/мл проти (7,31,1) мг/мл, (р<0,05) і ФН (242,112,1) мкг/мл проти (283,117,8) мкг/мл (р<0,05) при відсутності вірогідних змін вмісту ПДФ.

Зниження концентрації ФН у хворих на НС із СТ НІМ понад 60 хвилин/24 години дозволяє пояснити знайдене зменшення вмісту ФГ без відповідного приросту ПДФ таким чином: при патологічній активації згортаючої системи крові, появі в кровоносному руслі агрегатів фібрина, ПДФ відбувається зв'язування фібронектина із подальшою утилізацією агрегатів ретикулоендотеліальною системою. Відсутність помітної динаміки ПДФ може непрямим шляхом свідчити про зниження фібринолітичної активності крові у хворих на НС із значною НІМ.

Був проведений аналіз показників системи згортання крові у хворих на НС з різними можливими патогенетичними механізмами НІМ за даними ДМ ЕКГ (таблиця 2). При цьому виявлено, що в I групі хворих в порівнянні із II групою відбувалося вірогідне зменшення рівнів ФН та ФГ при відсутності значних змін ПДФ, що свідчить про активацію системи згортання крові на тлі зниження її фібринолітичної активності і може розглядатися як причина принаймні частини епізодів НІМ у хворих на НС.

Кореляційний аналіз показників плазмової системи гемостазу і параметрів НІМ підтвердив можливу роль підвищення факторів згортання крові в генезі епізодів НІМ у хворих на НС: виявлено негативну кореляцію між рівнем ФН і СТ НІМ (r=-0, 54, p<0, 05), а також між вмістом ФГ в плазмі крові і СТ НІМ (r= -0, 61, p<0,05) при відсутності кореляції між наведеними вище показниками і кількістю епізодів НІМ.

Для вивчення ефективності різних груп антиангінальних препаратів у хворих на НС з епізодами "німої" ішемії міокарда хворі на НС були розподілені по 3 групам: I групу (n=12) склали хворі, що одержували терапію препаратами пролонгованого нітроглицерина (сустак 6,4 мг 4-6 разів на добу); в II групу (n=15) ввійшли хворі, що одержували комбіновану терапію пролонгованими нітратами і бета-адреноблокатором атенололом в дозі 25-50 мг 2 рази на добу і III групу (n=10) склали хворі, що приймали окрім пролонгованих нітропрепаратів антагоніст кальцію ділтіазем в дозі 60 мг 3-4 рази на добу (таблиця 3). Всі хворі отримували аспірин в дозі 125 мг на добу.

Терапія пролонгованими нітратами, незважаючи на помітний антиангінальний ефект, що полягав в зменшенні кількості і тривалості приступів стенокардії і позитивний вплив на деякі показники плазмової ланки гемокоагуляції, що виявлялося в вірогідному зниженні рівня ФГ, не мала суттєвого впливу на НІМ. У хворих, що одержували комбіновану терапію нітропрепаратами і бета-адреноблокатором атенололом, спостерігався суттєвий антиангінальній ефект, що виявлявся в вірогідному зниженні кількості ангінозних приступів з (5,50,9) до (2,00,3), р0,01, при цьому на відмінність від хворих I групи відбувалося значне зменшення кількості епізодів НІМ. Дана комбінація ефективно знижувала середню тривалість як больових, так і "німих" епізодів ішемії міокарда. Враховуючи відсутність вірогідного впливу монотерапії нітратами на показники ДМ ЕКГ, що характеризують НІМ, ефект комбінованої терапії нітратами і бета-адреноблокатором атенололом логічно пояснити впливом саме атенололу. При оцінці ефективності поєднаного застосування пролонгованих нітропрепаратів і антагоніста кальцію ділтіазема також спостерігалося помітне зменшення кількості больових і "німих" епізодів ішемії міокарда. Такою ж ефективною виявилася дана комбінація і відносно зменшення середньої тривалості ішемічного епізоду: відбувалося вірогідне зменшення середньої тривалості як больових, так і безбольових епізодів ішемії міокарда, внаслідок чого зменшувалися і СТ НІМ і СТ БІМ.

Цікаво відзначити той факт, що хоча обидві комбінації виявилися достатньо ефективними у відношенні НІМ, були і деякі відмінності. У хворих II групи, що одержували атенолол, відзначався більш помітний негативний хронотропний ефект: середня ЧСС вірогідно зменшувалася з (73,5 2,4) до (65,12,1) за хвилину, p<0,05. Під впливом ділтіазема у хворих III групи вірогідного зменшення середньої ЧСС не спостерігалося.

Обидва препарати мали і деякі особливості антиішемічної дії. В групі хворих, що приймали атенолол, спостерігався більший ефект у відношенні депресій сегмента ST: кількість депресій сегмента ST за добу зменшилася з (8,41,7) до (2,00,3), (p<0,001), тоді як зменшення кількості епізодів елевацій сегмента ST було невірогідним. Ділтіазем більш активно впливав на епізоди НІМ, які перебігали з елевацією сегмента ST: кількість "німих" елевацій сегменту ST за добу зменшилася з (3,20,3) до (1,30,1), (p<0,001), зміни кількості депресій сегмента ST були невірогідними. Застосування на тлі нітратів атенолола або ділтіазема викликало ряд позитивних зрушень в плазмовій ланці гемостазу, а саме зменшення рівня ПДФ і підвищення рівня ФН відповідно, при цьому жоден з цих препаратів на протязі трьох тижнів терапії не викликав вірогідних порушень ліпідного обміну у хворих на НС.

Таблиця 3 - Показники ДМ ЕКГ у хворих на НС з "німою" ішемією міокарда в динаміці антиангінальної терапії, (Mm)

Примітки:

1. * - вірогідність відмінностей показників в межах однієї і тієї ж групи до і після лікування p<0, 05;

2. ** - вірогідність відмінностей показників в межах однієї і тієї ж групи до і після лікування p<0, 01;

3. - вірогідність відмінностей показників в межах однієї і тієї ж групи до і після лікування p< 0,001.

Хворі на НС з несприятливим найближчим перебігом хвороби (n=19) (підвищення функціонального класу стенокардії, розвиток інфаркту міокарда, в тому числі і фатального) мали ряд істотних відмінностей від хворих із сприятливим перебігом (n=38) в проявах ангінозного синдрому, а саме більш часті, з мінімальним безангінозним інтервалом менш 1 години, і затяжні, більш 15 хвилин, приступи стенокардії. Встановлено, що наявність СТ НІМ більш 60 хвилин за 24 години є високоспецифічним і високочутливим критерієм раннього несприятливого прогнозу при НС.

При цьому у хворих з несприятливим перебігом НС спостерігалися більші "атерогенні" порушення в ліпідному обміні, що виявлялося в збільшенні вмісту ХС ЛПНЩ від (151,8 3,9) мг/дл до (166,44,5) мг/дл, (р0,05), і зниженні вмісту ХС ЛПВЩ від (42,7 1,2) мг/дл до (38,90,9) мг/дл, (p<0,05).

При вивченні показників, що характеризують фактори згортання крові, у хворих на НС при несприятливому перебігу захворювання порівняно з доброякісним перебігом виявлено зниження рівня ФН та рівня ФГ: (271,78,7) мкг/мл проти (324,54,0) мкг/мл (p<0,05) та (5,80,6) г/л проти (7,70,6) г/л (p<0,05) відповідно при відсутності вірогідних змін ПДФ.

Було проведено вивчення впливу НІМ на віддалений прогноз хворих на НС, для чого хворих на НС було поділено на групи в залежності від наявності больового синдрому на момент вибуття з стаціонару: I групу (n=9) склали хворі, що мали тільки больові епізоди ішемії міокарда ; II группу (n=12) склали хворі, що мали епізоди НІМ, до III групи (n=5) увійшли хворі без епізодів ішемії міокарда. Отримані результати показують, що наявність НІМ на тлі антиангінальної терапії є важливим предиктором несприятливих кардіальних подій: в I групі "великі кардіальні події" мали місце у 33 % хворих, а в II групі - у 75% хворих, p<0,05; в III групі частота "великих кардіальних подій" суттєво не відрізнялася і складала 40%.

В залежності від віддаленого результату хворі на НС були поділені на 3 групи. I групу склали 14 хворих, що мали "великі кардіальні події" - коронарну смерть або нефатальний інфаркт міокарда, в II групу ввійшли 5 хворих, у яких перебіг захворювання був стабільним, і III групу (n=7) склали хворі з прогресуючим перебігом захворювання.

Частота виявлення НІМ у хворих трьох груп відрізнялася: в I групі епізоди НІМ реєструвалися у 64,3 % хворих, в той час як у хворих II групи епізоди НІМ не реєструвалися. Хворі III групи також мали епізоди НІМ, однак більш рідко у порівнянні із хворими I групи - в 42,9 % випадків, причому в I групі була вірогідно більша СТ НІМ за 24 години: (16,61,6) хвилин проти (3,50,2) хвилин, (р<0,001) відповідно, у цієї ж категорії хворих мала місце і більша амплітуда зміщення сегмента ST (1,9 0,1) мм проти (1,20,2) мм (р<0,05) відповідно.

У хворих з ускладненим перебігом НС спостерігався нерівномірний розподіл епізодів НІМ з найбільшою частотою в нічні і ранні ранкові години: за період з 21 до 9 годин спостерігалися 74% всіх епізодів НІМ, причому половина всіх епізодів НІМ (49,1%) приходилося на ранні ранкові години - з 3 години до 9 години. При цьому у хворих, у яких перебіг НС ускладнився "великими кардіальними подіями", епізоди НІМ виникали значно частіше (78,5% всіх епізодів) на тлі незмінної ЧСС.

При аналізі показників коагуляції крові і ліпідного спектра крові вірогідні відмінності знайдені тільки для вмісту ФГ, ХС ЛПВЩ і ХС ЛПНЩ (таблиця 4).

Таблиця 4 - Показники плазмової ланки гемостазу і ліпідного спектра крові у хворих на НС з різним віддаленим результатом , (Mm)

Показник плазмової ланки гемостазу	I група (n=14)	II група (n=5)	III група (n=7)
ФН, мкг/мл	329,09,1	317,34,0	326,18,2
ФГ, г/л	5,60,3*	4,40,4	5,20,3
ПДФ, мкг/мл	27,51,4	24,11,2	26,81,7
ОХС, мг/дл	227,44,6	216,24,2	218,22,2
ХС ЛПВЩ, мг/дл	37,70,7*	44,60,6**	40,70,5***
ТГ, мг/дл	192,44,0	188,24,8	190,72,0
ХС ЛПДНЩ, мг/дл	39,12,3	37,63,5	38,71,6
ХС ЛПНЩ, мг/дл	196,13,8*	167,42,1	186,12,9*

Примітки:

1. * - вірогідність відмінностей у порівнянні з II групою р<0,01;

2. ** - те ж саме у порівнянні з III групою, р<0,01;

3. *** - те ж саме у порівнянні з I групою, р<0, 01.

Висновки

1. Дестабілізація перебігу стенокардії характеризується збільшенням питомої кількості, середньої і сумарної тривалості епізодів НІМ; при цьому роль підвищення потреби міокарда в кисні в генезі більшості епізодів НІМ невелика, про що свідчать результати добового моніторування ЕКГ.

2. Існує зв'язок між рівнем ліпідів плазми крові і тривалістю "німої" ішемії міокарда: СТ НІМ за 24 години корелює негативно (r= -0,72) з ХС ЛПВЩ і позитивно з ХС ЛПНЩ (r=0, 87).

3. Зміни показників плазмової ланки гемостазу не залежать від характеру ішемії міокарда, про що свідчить відсутність вірогідних відмінностей рівня ФН, ФГ і ПДФ у осіб з больовою і безбольовою ішемією міокарда.

4. Розвиток ішемії міокарда на тлі незмінної частоти серцевих скорочень пов'язаний не тільки з вазоспазмом, але також з активацією процесів тромбоутворювання на тлі зниження фібринолітичної активності, про що свідчить зменшення концентрації ФН і ФГ без відповідного приросту ПДФ. Існує зв'язок між тривалістю НІМ та змінами показників плазмової ланки гемостазу: зміни факторів згортання крові були більшими при СТ НІМ понад 60 хвилин/24 години.

5. При НІМ найбільш ефективним є застосування комбінації пролонгованих нітратів з бета-адреноблокатором атенололом або антагоністом кальцію ділтіаземом, що забезпечує як антиангінальний, так і антиішемічний ефекти у хворих на НС; при цьому атенолол більш ефективний в попередженні епізодів НІМ, які супроводжуються депресією сегмента ST, а застосування ділтіазема сприяє більш ефективному зниженню кількості епізодів НІМ, що перебігають із елевацією сегмента ST.

6. Застосування на тлі нітратів атенолола або ділтіазема викликає ряд позитивних змін плазмової ланки гемостазу, а саме зменшення рівня ПДФ і підвищення рівня ФН відповідно, причому жоден з препаратів при терапії протягом трьох тижнів не викликав вірогідних зрушень ліпідного обміну у хворих на НС.

7. Факторами, які визначають несприятливий найближчий прогноз при НС, є: кількість приступів стенокардії, тривалість мінімального безангінозного інтервалу і больового синдрому, а також СТ НІМ за добу.

8. Збереження НІМ у хворих на НС, на тлі терапії, високий рівень ФГ, гіпоальфахолестеринемія і підвищення рівня ХС ЛПНЩ в плазмі крові суттєвим чином погіршують віддалений прогноз хворих на НС.

Практичні рекомендації

1. Хворим на НС показане проведення ДМ ЕКГ для оцінки тяжкості стану і визначення прогнозу.

2. Враховуючи, що наявність НІМ істотним чином впливає на найближчий і віддалений прогноз хворих на НС, доцільно включати до схеми лікування бета-адреноблокатори (атенолол) чи антагоністи кальцію (ділтіазем), при цьому атенолол більш показаний хворим з перевагою епізодів депресії за даними ДМ ЕКГ.

3. Враховуючи несприятливу прогностичну роль гіпоальфахолестеринемії і підвищеного рівня ХС ЛПНЩ, хворим на НС показане призначення гіполіпідемічної терапії.

4. Хворим з ознаками первинної редукції міокардіального кровообігу показане призначення препаратів, що впливають на систему згортання крові.

Список опублікованих наукових праць за темою дисертації

1. Богун Л.В., Целуйко В.И., Чернышов В.А., Шуть И.В. Липидный спектр крови у больных ишемической болезнью сердца при "немой" ишемии миокарда // Укр. кардиол. журнал. - 1998. - N 9. - С.17 - 20.

2. Богун Л.В., Целуйко В.И. Факторы, определяющие ближайший прогноз при нестабильной стенокардии // Укр. кардиол. журнал. - 1998. - N 9. - С.11 - 13.

3. Целуйко В.И., Чернышов В.А., Богун Л.В. Применение статинов для коррекции гиперхолестеринемии у пациентов с ишемической болезнью сердца // Укр. кардиол. журнал. - 1998. - N 10. - С.5 - 8.

4. Целуйко В.И., Богун Л.В. Сравнительная оценка антиангинальной терапии при "немой" ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией // Врачебная практика. - 1998. - N 4. - С.22-25.

5. Кравченко Н.А., Богун Л.В., Максимова Н.А., Ковалевская О.С. Особенности динамики уровня фибронектина и миоглобина в остром периоде инфаркта миокарда //Врачебная практика. - 1998. - N 4. - С. 19 - 21.

6. Богун Л.В. "Немая" ишемия миокарда у больных нестабильной стенокардией и факторы свертывания крови // Матеріали ХІУ зїзду терапевтів України. - Київ. - 1998. - С. 101-103.

Анотація

Богун Л.В. "Німа" ішемія міокарда у хворих на нестабільну стенокардію. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. Харківський державний медичний університет, м. Харків, 1999.

Представлену до захисту дисертацію присвячено питанню підвищення ефективності терапії хворих на нестабільну стенокардію на підставі вивчення патогенетичних механізмів і прогностичного значення "німої" ішемії міокарда та порівняльної оцінки різних схем лікування. Встановлено, що дестабілізація перебігу ішемічної хвороби серця супроводжується підвищенням частоти, середньої та сумарної тривалості "німої" ішемії міокарда. Показана роль порушень ліпідного обміну і згортаючої системи крові в розвитку епізодів "німої" ішемії міокарда. Визначені критерії несприятливого найближчого результату у хворих на нестабільну стенокардію. Розроблені диференційні схеми антиангінальної терапії хворих на нестабільну стенокардію із застосуванням бета-блокатора атенолола і антагоніста кальцію ділтіазема. Показаний несприятливий вплив персистування "німої" ішемії міокарда на тлі антиангінальної терапії і порушень ліпідного обміну на віддалений результат через 8 років.

Ключові слова: нестабільна стенокардія, "німа" ішемія міокарду, ліпідний обмін, плазмова ланка гемостазу, атенолол, ділтіазем, прогноз.

Аннотация

Богун Л.В. "Немая" ишемия миокарда у больных нестабильной стенокардией. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. Харьковский медицинский университет, г. Харьков, 1999.

Представленная к защите работа посвящена вопросу повышения эффективности лечения больных нестабильной стенокардией на основании изучения патогенетических механизмов и прогностического значения "немой" ишемии миокарда и сравнительной оценки различных схем лечения. Обследовано 106 больных ишемической болезнью сердца, лечившихся в специализированном инфарктном отделении Института терапии АМН Украины. В их число вошло 57 больных нестабильной стенокардией, средний возраст (51,1 1,4) года и 49 больных стабильной стенокардией напряжения и покоя II-IV функциональных классов, средний возраст (54,31,8) лет. Контрольную группу составили 21 здоровых лиц, средний возраст (52,21,9) лет. Методы обследования включали суточное мониторирование ЭКГ, определение концентраций в плазме крови общего холестерина, триглицеридов и холестерина липопротеидов высокой плотности ферментативным способом с определением концентраций холестерина липопротеидов очень низкой плотности, холестерина низкой плотности и коэффициента атерогенности расчетным методом, а также определение содержания в крови фибринонектина, фибриногена и продуктов деградации фибрин/фибриногена иммуноферментным способом. Повторное обследование больных проводилось через 8 лет. Установлено, что дестабилизация ишемической болезни сердца сопровождается увеличением частоты, средней и суммарной продолжительности "немой" ишемии миокарда. Показана роль нарушений липидного обмена в развитии эпизодов "немой" ишемии миокарда: уровень холестерина липопротеидов высокой плотности был достоверно ниже у больных с изолированными эпизодами"немой" ишемии миокарда, у больных с суммарной длительностью "немой" ишемии миокарда свыше 60 минут/24 часа наблюдались наиболее атерогенные сдвиги в показателях липидного спектра крови. Выявлена связь между показателями плазменного звена гемостаза и длительностью "немой" ишемии миокарда: при суммарной длительности "немой" ишемии миокарда свыше 60 мин/24 часа наблюдалось уменьшение концентрации фибронектина и фибриногена при отсутствии достоверных достоверных изменений продуктов деградации фибрин/фибриногена. Показано, что патогенетические механизмы возникновения эпизодов "немой" ишемии миокарда у больных нестабильной стенокардией неоднородны: у больных, у которых эпизоды "немой" ишемии миокарда возникают на фоне повышения частоты сердечных сокращений, наблюдаются более выраженные сдвиги в показателях липидного обмена, а при развитии "немой" ишемии миокарда на фоне неизмененной частоты сердечных сокращений наблюдается снижение концентраций фибриногена и фибронектина в плазме крови без сопутствующего прироста концентрации продуктов деградации фибрин/фибриногена. Определены критерии неблагоприятного раннего прогноза у больных нестабильной стенокардией, к которым относятся наличие "немой" ишемии миокарда суммарной продолжительностью свыше 60 мин/24 часа, повышение уровня холестерина липопротеидов низкой плотности и гипоальфахолестеринемия, а также снижение концентраций фибронектина и фибриногена при отсутствии изменений концентрации продуктов деградации фибрин/фибриногена. Разработаны дифференцированные схемы антиангинальной терапии больных нестабильной стенокардией с эпизодами "немой" ишемии миокарда с применением бета-блокатора атенолола и антагониста кальция дилтиазема. Показано неблагоприятное влияние сохранения эпизодов "немой" ишемии миокарда после клинической стабилизации нестабильной стенокардии, причем суммарная продолжительность "немой" ишемии миокарда свыше 15 мин/24 часа оказалась предиктором "больших кардиальных событий". Высокий уровень фибриногена, гипоальфахолестеринемия и повышение концентрации холестерина липопротеидов низкой плотности в плазме крови чаще встречались у больных нестабильной стенокардией с неблагоприятным отдаленным прогнозом.

Ключевые слова : нестабильная стенокардия, "немая" ишемия миокарда, липидный обмен, плазменное звено гемостаза, атенолол, дилтиазем, прогноз.

Summary

Bogun L.V. Silent myocardial ischemia in patients with unstable angina. - Manuscript.

Thesis for a candidate's degree of medical science by speciality 14.01.11 - cardiology. - Kharkov state medical university, Kharkov, 1999.

The dissertation is devoted to enhancing of efficacy of treatment of the patients with unstable angina basing on studying of pathogenic mechanisms and prognostic value of silent myocardial ischemia and comparative evaluation of different regimens of therapy. It was estimated that destabilization of coronary heart disease was accompanied by decreasing of frequency, mean and total duration of silent myocardial ischemia. The role of lipid exchange and blood coagulation system disorders in development of episodes of silent myocardial ischemia was shown. The criteria of unfavourable short- term outcome in patients with unstable angina were estimated. The different regimens of antianginal therapy of patients with unstable angina and episodes of silent myocardial ischemia including beta-blocker atenolol and calcium antagonist diltiazem were worked out. The unfavourable influences of persistence of episodes of silent myocardial ischemia during antianginal treatment and lipid exchange disorders on long term outcome in 8 years were shown.

Key words: unstable angina, silent myocardial ischemia, lipid exchange, the plasma link of haemostasis, atenolol, diltiazem, outcome.

Список умовних скорочень

БІМ - больова ішемія міокарда

ДМ ЕКГ - добове моніторування електрокардіограми

ІХС - ішемічна хвороба серця

ЗХС - загальний холестерин

ЛПВЩ - ліпопротеіди високої щільності

ЛПДНЩ - ліпопротеіди дуже низької щільності

ЛПНЩ - ліпопротеіди низької щільності

НІМ -"німа" ішемія міокарда

НС - нестабільна стенокардія

ПДФ - продукти деградації фібрин/фібриногена

СТ НІМ - сумарна тривалість "німої" ішемії міокарда

СТ БІМ - сумарна тривалість больової ішемії міокарда

ТГ - тригліцериди

ФГ - фібриноген

ФК - функціональний клас

ФН - фібронектин

ХС- холестерин

ЧСС - частота серцевих скорочень

Размещено на Allbest.ru

...