Розробка та дослідження пінного аерозольного препарату для лікування променевих уражень, термічних та хімічних опіків

Размещено на http://www.allbest.ru/

Українська Фармацевтична Академія

протипроменевий лікування ураження шкіра

УДК 615.451.35:616-001.17:638.135

Розробка та дослідження пінного аерозольного препарату для лікування променевих уражень, термічних та хімічних опіків

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

фармацевтичних наук

Батрак Олена Анатоліївна

Харків 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії, міністерство охорони здоров'я України.

Захист дисертації відбудеться “_29_”_вересня_ 1999 року о “_12_” годині на засіданні спеціалізованної вченої ради Д 64.605.01 при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись в бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий “_27_” _серпня_ 1999 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Гриценко І. С.

1. Загальна характеристика роботи

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ ТА СТУПІНЬ ДОСЛІДЖЕННЯ ТЕМАТИКИ. У сучасній медичної практиці використовується більш 30 тис. лікарських засобів, арсенал котрих постійно зростає. Поряд із серцево-судинними захворюваннями, враженнями шлунково-кишкового тракту і верхніх дихальних шляхів є тенденція до зростання числа онкологічних захворювань, а також довгостроково незагойних опіків, отриманих у результаті побутових і виробничих травм. Це зв'язано переважно із забрудненням навколишнього середовища хімічними і радіоактивними відходами, роботою в зоні по ліквідації аварії на ЧАЕС, розвитком атомної енергетики і використанням джерел іонізуючих випромінювань, а на виробництві й у побуті-із недотриманням техніки безпеки при користуванням устаткуванням, реактивами й електроприладами. З кожним роком зростає кількість хворих раковими захворюваннями. У комплексній терапії злоякісних новоутворень крім хіміотерапії використовується і радіотерапія. Препарати, що використовуються для лікування і профілактики пострадіаційних впливів, а також для лікування різних опіків, повинні мати багатонаправлену дію і застосовуватися диференційовано в залежності від ступеня променевої поразки або опіку.Цим вимогам відповідає фенольний гідрофобний препарат прополісу.

Не доцільно, як раніш, планувати постачання препаратів та біологічно-активних субстанцій із-за кордону, тому розробка і впровадження в медичну практику вітчизняних лікарських засобів, що забезпечують широкий спектр терапевтичної дії на основі природних сполук, є актуальним науковим напрямком у сучасній фармації.

З огляду на вищевикладене, доцільно розширення номенклатури засобів, що відповідають сучасним вимогам для лікування опіків і променевих уражень шкіри та слизових оболонєк.

У останні роки гостро стоїть питання про бережні та зручні шляхи нанесення ліків на уражені ділянки тіла. Одним з перспективних препаратів є аерозольна лікарська форма.

Виходячи з вищевказаного, ми поставили метою розробку аерозольної лікарської форми з фенольним гидрофобним препаратом прополісу (ФГПП).

ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана відповідно до планів науково-дослідних робіт УкрФА (номер держреєстрації 0198У007008 та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України).

МЕТА РОБОТИ. Розробка оптимального науково обгрунтованого складу, технології та методик контролю якості аерозолю з ФГПП для лікування променевих уражень шкіри та слизових оболонок, термічних та хімічних опіків.

ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ:

- проаналізувати й узагальнити сучасні дані літератури по створенню протипроміневих, протиопікових засобів для місцевого лікування променевих уражень шкіри та слизових оболонок, а також стимуляторів репаративних процесів та механізму їх дії;

- теоретично й експериментально обгрунтувати склад та технологію аерозолю з ФГПП, що призначений для лікування опіків та проміневих поразок шкіри і слизових оболонок;

- розробити лабораторний регламент виробництва аерозольного препарату;

- провести дослідження по встановленню основних показників якості аерозолю з ФГПП, обгрунтувати умови зберегання і терміни використання;

- провести біологічні дослідження розробленого аерозолю;

- розробити нормативно-технічну документацію на аерозоль “Профезоль -пінний” і представити її у Фармакологічний комітет МОЗ України з метою отримання дозволу на проведення клінічних випробувань.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Теоретично й експериментально обгрунтований склад та раціональна технологія лікарського препарату у формі аерозолю, що містить ФГПП і який рекомендується для профілактики та лікування променевих уражень шкіри, слизових оболонок, термічних, хімічних опіків і має комбіновану терапевтичну дію.

Вивчено властивості розробленого аерозолю, запропоновані методи аналізу якості, визначені умови і час його зберегання.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблено склад та технологію аерозолю з ФГПП під умовною назвою “Профезоль-пінний”. Створено та затверджено лабораторний регламент виробництва аерозолю і випробуваний в умовах хіміко-фармацевтичного заводу. Доклінічними дослідженнями показана висока специфічна активність аерозолю з ФГПП при лікуванні променевих уражень шкіри, термічних та хімічних опіків.

Розроблена і подана до Фармакологічного комітету МОЗ України нормативно-технічна документація на аерозоль “Профезоль-пінний” (лист ФК № 2204/А від 24.12.97.)

Фрагменти роботи впроваджені в навчальний і виробничий процес ряду медичних вузів України.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналіз літературних даних по створенню протипроміневих, протиопікових засобів. Обгрунтовано та розроблений склад і технологія нової лікарської форми на основі ФГПП - аерозолю під умовною назвою “Профезоль-пінний”. Розроблено методики контролю якості аерозолю “Профезоль-пінний”, що ввійшли в проект ТФС, розроблений та затверджений лабораторний регламент на виробництво аерозолю з ФГПП.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи викладені на міжнародних та республіканських науково-практичних конференціях: “Керування охорони здоров'я МВС України по удосконалюванню стоматологічної допомоги” (Харків, 1996),

“Теорія і практика створення лікарських препаратів”, присвячена 75-річчю з дня народження ректора ХФІ, д.фармац. наук, професора Сала Д.П. (УкрФА, Харків,1998), а також на наукових семінарах “Актуальні проблеми сучасної технології ліків” (Харків, 1998 - 1999).

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 7 робіт у фахових журналах, у тому числі 7 статтей.

ОБСЯГ І СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 135 сторінках і перебуває з вступу, огляду літератури, чотирьох глав експериментальних досліджень, висновков, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 14 таблицями, містить 12 малюнків. Список використаних джерел містить 149 джерел, у тому числі 30 іноземних.

2. Основний зміст роботи

У процесі розробки аерозолю “Профезоль-пінний” нами був використаний фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП - ФС 42У-34-20-95), а також препарат ОС-20 (ДГСТ 10730-82),твин-80 (ФС 42-2540-88), стеарокс-6 (ДГСТ 8980-75), блоксополімери, спирти синтетичні жирні первинних фракцій С16-С21 (ДГСТ 23783-79), спирт етиловий ректифікований (ДГСТ 5982-67), вода очищена (ФС 42-2619-89), хладон 12 (ДГСТ 19212-73).

При вивченні властивостей аерозолю, що розроблявся використані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних, мікробіологічних і біологічних досліджень, що дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики препарату на підставі отриманих експериментальних результатів.

Розробка складу та технології аерозолю з фенольним гідрофобним препаратом прополісу.

Зважаючи на те, що фенольний гідрофобний препарат прополісу (ФГПП) не розчиний у воді, дослідження проводили у вигляді його спиртових розчинів. Для створення аерозольної системи були вивчені ряд поверхнево-активних речовин (ПАР) у вигляді водяних розчинів. Нами були обрані ПАР, які допомогають створити оптимальну технологію препарату, збільшити швидкість вивільнення активних речовин із лікарської форми і досягти високого терапевтичного ефекту, а також знизити побічну дію.

Найбільше перспективною лікарською формою для лікування опіків і променевих уражень шкіри і слизових є піноутворюючі аерозольні препарати.

При розробці складу аерозолю з ФГПП був проведений ряд досліджень водних розчинів неіоногених ПАР (солюбілізаторів та піноутворювачів) і блоксополімерів. Важливим крітерієм ПАР є їх гідрофільно - ліпофільний баланс (ГЛБ). По розміру гідрофільно-ліпофільного балансу можна визначити конкретну область застосування ПАР. Величина поверхневого натягу ( ), визначена методом П.А. Ребіндера, більшості досліджуваних НПАР знаходиться в інтервалі 39 - 50 мН/м (табл. 1 ). Однак, зі збільшенням вмісту гідрофобної частини в молекулі блоксополімера при однаковій молекулярній масі велічини критичних концентрацій мицелоутворення (ККМ) зменшуються. ПАР, що мають низькі значення ККМ, можуть бути використані в технології в невеликих концентраціях.

Однак, числені емульгатори, знижуючи поверхневий натяг, не утворять захисну плівку необхідної механічної міцності, що надавала б системі стійкості та перешкоджала б коалесценції диспергійованих часток. Нами для розробки пінного аерозольного препарату в якості піноутворювача обрані ОС-20 і проксанол - 268 (П-268). З метою стабілізації колоїдної дисперсії піноутворювачів і створення необхідних вязкопластичних властивостей, у технологічних розробках використані спирти синтетичні жирні первинних фракцій С16-С21.

Реологічні властивості розчинів блоксополімерів нами вивчені на приладі “Реотест -2” та Рео-віскозіметрі по Геплеру в діапазоні концентрацій від 0 до 50 % і при температурі від 5 до 80 0С. Результати показали, що в'язкість розчинів до 40 % експоненціально залежить від концентрації, а починаючи з 45 % відбувається гелеоутворення і продукти, що утворяться, мають виражені тіксотропні властивості. Результати показані на рис. 1

Вивчалися також реологичні властивості ряду аерозольних концентратів та пін, із додаванням пропелента в кількості 20%. Результати виміру свідчать, що збільшення концентрації стабілізатора (спиртів фракції С16-С21) у розчинах концентратів тягне за собою зростання ступеня тіксотропності та в'язкості.

Параметри, що відповідають за якість аерозольних препаратів у залежності від вмісту пропеленту, визначали за методиками загальної статті “Аерозолі” ДФ ХI, а також по додатковим показникам. Змочуючу здатність визначали по швидкості просочування фільтрувального паперу, площею 7,5 см2. Густину пін визначали зважуванням. Визначення терміну життя пін проводили шляхом виприсківання визначеної кількості піни з балона на мікросітку та відзначали час повного опадання структури піни. Тип видачі та зовнішній вигляд пін визначали візуально.

Дані вивчення якісних характеристик аерозольних пін приведені в табл. 2, із якої випливає, що найбільше оптимальний вміст пропеленту в препараті, який розроблюється- 5,0 .

Антимікробну активність спиртових розчинів ФГПП, окремих компонентів вивчали загальноприйнятим у мікробіологічній практиці методом агарових пластівок. У якості тест-штамів використовували культури, отримані з музею культур ДІСК ім. Л. А. Тарасевича:

S. aureus ATCC 25923, Str. pneumonieae 4/49, B. subtilis ATCC 6633, E. coli ATCC 25922, Sal. typhymarium кл.14, Pseud. aeruginosa ATCC 9027, ATCC 27853, C. albicans ATCC 885-653. Дослідження виконувалися в п'ятьох повторностях стосовно кожного штаму.

Раніше встановлено, що спиртові розчини ФГПП виявляють високий рівень бактерицидної дії стосовно усіх використовуваних культур. На підставі фармакологічних і мікробіологічних досліджень нами була обрана концентрація ФГПП, що дорівнюється 1,0 %.

На підставі проведених досліджень були обрані й обгрунтований склад і технологія пінного аерозольного препарату з ФГПП під умовною назвою “Профезоль - пінний” (таб. 3).

Таблиця 1 Фізико-хімічні властивості блокспівполімерів та ряду НПАР

Технологія містить у собі всі основні стадії одержання аерозольних систем : готування водяної і спиртової фази, гомогенізация концентрату, а також дозування концентрату, заповнення балонів пропелентом, контроль якості, упаковку і маркірування. З метою оптимізації технології аерозолю обгрунтований температурний режим готування, порядок введення компонентів, точність дозування пропелентом. На підставі проведених досліджень розроблений лабораторний регламент виробництва аерозолю.

Створена нами технологічна схема виробництва пінного препарату з ФГПП в аерозольній упаковці, що ввійде в промисловий регламент, подана на рис.2 та апробована в заводських умовах на відкритому акціонерному товаристві (ВАТ) “Стома” (м. Харків).

Вивчення властивостей і розробка методик аналізу аерозолю “Профезоль - пінний”

З метою оцінки та контролю якості розробленого аерозолю, нами вивчені органолептичні (зовнішній вигляд, колір, запах) та фізико-хімічні показники. Піна, отримана з різних серій аерозолю “Профезоль - пінний” являє собою однорідну масу білого кольору з жовтим відтінком, із специфічним запахом. Дослідження стабільності препарату показали, що він є колоїдно та термостабільним, має міцність та герметичність упаковки, а також певний відсоток спорожнення аерозольного балону і відповідну роботу клапаного пристрою - все це відповідає вимогам ДФ ХI видання.

Таблиця 3 Склад аерозолю “Профезоль-пінний”

Вивчення антимікробних властивостей аерозолю проведено методом агарових пластівок на кафедрі мікробіології УкрФА за методикою ДФ ХI під керівництвом канд.. фармац. наук Силаєвой Л.Ф. Дослідження показали, що препарат виявляє найбільшу антимікробну активність у відношенні кокової і паличкової мікрофлори. Контролем служив спирт етиловий 95%.

Таблиця 2 Основні властивості пін у залежності від кількості пропеленту

Примітка: n=5

Для ідентифікації фенольних сполук в аерозолі “Профезоль - пінний” запропоновані методики якісних реакцій, що підтверджують наявність фенольного гідроксила (реакція зі спиртовим розчином заліза окисного хлориду - буро-зелене забарвлення) та флавоноідів (ціанидінова проба - оранжево-червоне забарвлення).

У розрахунках кількісного визначення суми фенольних сполук використовували коефіцієнт пропорційності між оптичною густиною (D) розчину та концентрацією суми фенольних сполук при довжині хвилі 290 нм. При розробці методики кількісного визначення суми фенольних сполук в аерозолі “Профезоль-пінний” досліджували повний УФ спектр поглинання 1% спиртового розчину ФГПП, 2 % водяних розчинів допоміжних речовин (ОС-20, П-268), концентрату аерозолю і пінного препарату на спектрофотометрі Specord M - 40 у кюветі з товщиною шару 1 см (в інтервалі довжини хвилі від 210 до 390 нм). Розчином порівняння для ФГПП, концентрату й аерозолю служив спирт етиловий 95 % концентрації, а для допоміжних речовин вода очищена. Як видно з рис. 3, в області довжини хвилі = 290 нм, що відповідає максимуму поглинання ФГПП, жодне з допоміжних речовин не має максимуму поглинання, тобто не заважають визначенню фенольних сполук ФГПП в аерозольному препараті.

На підставі проведених досліджень розроблений проект ТФС на аерозоль “Профезоль - пінний”, що регламентує його якість. Одним із важливих критеріїв якості аерозольних лікарських форм є стабільність їх у процесі зберегання.

Для дослідження стабільності препарату в процесі зберегання були проведені якісні реакції на фенольні сполуки та флавоноіди, хроматографія та мікробіологічна чистота. Хроматографія показала, що основні сполуки фенольного гідрофобного препарату прополісу присутні в аерозолю “Профезоль - пінний”, що зберігався два роки.

Експериментальні дані, приведені в табл. 4, показали, що аерозоль стабільний протягом 2-х років збереження його в умовах холодильника та при кімнатній температурі. Кількісний вміст суми фенольних сполук знаходиться в межах норми. По ступені мікробної контамінації, аерозоль відповідає вимогам ДФ XI для препаратів, застосовуваних зовнішно. Це дозволило рекомендувати умови збереження препарату - у захищеному від світла місці при кімнатній температурі.

Вивчення біологічних властивостей аерозолю “ Профезоль - пінний”.

Експериментальною оцінкою біологічних властивостей аерозолю “Профезоль - пінний” на лабораторних тваринах при дослідженні гострої і хронічної токсичності, алергізуючої дії аерозолю встановлено, що препарат є відносно нешкідливим.

Специфічна активність “Профезоля - пінного” оцінювалася на моделі локальної променевої поразки в пацюків, кроликів та морських свинок. Отримані дані свідчать про те, що репаративна та ранозаживлююча дія аерозолю вище, чим у препарату, який застосовуються при даній патології (облепіхової олії та препаратів на її основі).

Таблиця 4 Результати вивчення стабільності препарату “Профезоль-пінний” у процесі зберігання

Примітка:n=5

Висновки

Теоретично обгрунтовані та експериментально розроблені оптимальні склади і технологія пінного аерозольного препарату “Профезоль - пінний”, запропонованого для профілактики і лікування проміневих поразок шкіри та слизових, лікування хімічних і термічних опіків.

Експериментально доведений вплив технології аерозолю на його стабільність і властивості при таких параметрах, як визначений температурний режим, порядок введення інгредіентов, а також режими перемішування та динаміки охолодження.

Вивчена антимікробна активність препарату та спиртових розчинів ФГПП. Показано, що препарат виявляє найбільшу активність у відношенні кокової та паличкової мікрофлори.

По розроблених методиках якісного і кількісного аналізу діючої речовини - фенольного гідрофобного препарату прополісу вивчені фізико-хімічні та органолептичні показники в аерозольної лікарській формі. Експериментально доведена стабільність препарату протягом терміна придатності (2 роки) у зазначеному температурному режимі (182 0 С и 42 0 С).

На підставі технологічних, фізико-хімічних, фармакологічних дослідів доведено, що оптимальними є наступні склади аерозолю “Профезоль-пінний”, г: фенольного гідрофобного препарату прополісу 0,25; спирту етилового 95% 2,5; препарату ОС-20 0,625 (або проксанолу 268 4,0); спиртів синтетичних жирних первинних фракцій С16-С21 0,625; води очищенної 21,0 (або 17,625); хладону 12 5,0.

Біологічними дослідженнями препарату виявлений протипроміневий ефект. Нешкідливість аерозолю підтверждена результатами вивчення гострої, хронічної токсичності, а також алергізуючої та місцевоподрізнюючої дії.

Розроблено та подана у Фармакологічний комітет МОЗ України нормативно-технічна документація на аерозоль “Профезоль - пінний” із метою отримання дозволу на проведення клінічних іспитів (лист ФК № 2204/А від 24.12.1997 )

Фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду медичних вузів України.

протипроменевий лікування променевий

Тема дисертації відображена в публікаціях

1. Проксанолы - вспомогательные вещества в технологии лекарственных форм/ Г.С. Башура, Н.А. Ляпунов, А.Г. Башура, Е.П. Безуглая, А.И. Тихонов, Е.А. Семенова, А.А. Яремчук// Фармаком - 1994. - № 8/9. - С.8-14.

2. К проблеме создания новых лекарственных форм. Сообщение 1./ Г.С. Башура, А.И. Тихонов, А.Г. Башура, Е.А. Семенова, А.А. Яремчук, В.Д. Чередниченко// Фармаком. - 1995. - № 1/2. - С.9-21

3. К проблеме создания новых лекарственных форм. Сообщение 2. Тенденция разработки некоторых лекарств с контролируемым высвобождением и целенаправленной доставкой/ Г.С. Башура, А.И.Тихонов, А.Г. Башура, Е.А. Семенова, В.И. Мнушко, В.Д. Чередниченко, А.А. Яремчук// Фармаком. - 1995. - № 5/6. - С. 15-19

4. Оксиэтилированные алкилфенолы - перспективные вспомогательные вещества для создания готовых лекарственных форм/ Г.С. Башура, А.И. Тихонов, А.Г. Башура, В.И. Мнушко, В.Д. Чередниченко, А.А. Яремчук, Е.А. Батрак// Фармаком. -1996. -№ 3. -С. 23-30.

5. Розробка лікарського препарату на основі фенольного гідрофобного препарату прополісу для лікування проміневих уражень, хімічних та термічних опіків/ О. І. Тихонов, Г. С. Башура, В. А. Барабой, О. А. Батрак, Є. І. Компанеєць// Вісник фармації. - 1998. - № 2 (18). - С. 34-38

6. Тихонова С. А., Батрак Е. А. Физико-химические исследования аэрозоля с фенольным гидрофобным препаратом прополиса для лечения лучевых поражений, химических и термических ожогов// Провизор. - 1999. - №6. - С. 42-43

7. Тихонов А. И., Батрак Е. А., Деримедведь Л. В. Экспериментальное изучение радиозащитных свойств препарата с фенольным гидрофобным препаратом прополиса “Профезоль - пенный”// Провизор. - 1999. - №7.

Размещено на Allbest.ru