Діагностика ранніх стадій діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет

Размещено на http://www.allbest.ru/

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка

Академії медичних наук України

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

14.01.14 - ендокринологія

Діагностика ранніх стадій діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет

Будрейко Олена Анатоліївна

Київ - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українському науково-дослідному інституті охорони здоров'я дітей та підлітків МОЗ України, м. Харків.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Стулій Лариса Якимівна, Український науково-дослідний інститут охорони здоров'я дітей та підлітків, головний науковий співробітник відділу ендокринології, м. Харків.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, академік Єфімов Андрій Семенович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка, завідувач відділу діабетології, м. Київ

доктор медичних наук, професор Боднар Петро Миколайович, Національний медичний університет ім. О.М. Богомольця, завідувач кафедри ендокринології, м. Київ

Провідна установа: Український НДІ фармакотерапії ендокринних захворювань, лабораторія патофізіології, м. Харків

Вчений секретар спеціалізованої Вченої ради, доктор біологічних наук Л.М. Калинська

Анотація

діабетичний нефропатія нирка захворювання

Будрейко О.А. Діагностика ранніх стадій діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук по спеціальності 14.01.14 - ендокринологія, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, Київ, 1999.

Дисертаційна робота присвячена вивченню ранніх ознак діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет. Подано характеристику мікроальбумінурії та клубочкової фільтрації у юних хворих на цукровий діабет, встановлено зниження фільтраційної функції нирок, яке супроводжувалось зростанням мікроальбумінурії із збільшенням тривалості у них цукрового діабету, показане значення початку пубертатного періоду для появи ранніх діагностичних симптомів діабетичної нефропатії, особливо помітне у дівчат. Підтверджений взаємозв'язок порушень у клітинній ланці імунітету, зокрема зниження кількості активних лімфоцитів та підвищення РБТЛ, з появою мікроальбумінурії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, встановлені імуногенетичні маркери раннього розвитку у них діабетичної нефропатії. На підставі отриманих результатів виділені фактори ризику раннього розвитку діабетичної нефропатії у дитячому і підлітковому віці та розроблений алгоритм її діагностики.

Ключові слова: діти, підлітки, цукровий діабет, діабетична нефропатія, мікроальбумінурія, клубочкова фільтрація, клітинний імунітет, HLA-антигени.

Аннотация

Будрейко Е.А. Диагностика ранних стадий диабетической нефропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14 - эндокринология, Институт эндокринологии и обмена веществ им. В.П. Комиссаренко АМН Украины, Киев, 1999.

Диссертационная работа посвящена изучению ранних стадий диабетической нефропатии у детей и подростков, больных сахарным диабетом. Установлено, что у этой группы больных сахарным диабетом, несмотря на отсутствие характерных проявлений диабетического поражения почек, с достаточно высокой частотой выявляются признаки, считающиеся в настоящее время информативными критериями диабетической нефропатии (микроальбуминурия, нарушения клубочковой фильтрации).

Дана характеристика микроальбуминурии и клубочковой фильтрации, в том числе их суточного ритма, у детей и подростков, больных сахарным диабетом, установлено снижение фильтрационной функции почек, сопровождающееся нарастанием микроальбуминурии с увеличением у них длительности сахарного диабета, показано значение наступления пубертатного периода для появления ранних диагностических симптомов диабетической нефропатии, особенно у девочек. Установлена взаимосвязь начала заболевания в определенные возрастные периоды (8-10 лет) с ранним появлением микроальбуминурии на фоне сахарного диабета в подростковом возрасте. Показана роль микроциркуляторных нарушений у детей и подростков, больных сахарным диабетом, в формировании у них ранних стадий диабетической нефропатии. При этом установлено снижение порога нарушений микроциркуляции для появления микроальбуминурии с нарастанием декомпенсации углеводного обмена.

Изучены показатели радиоизотопной ренографии у подростков, больных сахарным диабетом, в зависимости от длительности, степени компенсации сахарного диабета, пола больных, а также наличия микроальбуминурии. Выявленные нарушения представлены, в основном, укорочением периода достижения максимума активности и замедлением выведения радиопрепарата.

Подтверждена взаимосвязь нарушений в клеточном звене иммунитета, в частности снижения числа активных лимфоцитов и повышения РБТЛ, с появлением микроальбуминурии у детей и подростков, больных сахарным диабетом, установлены иммуногенетические маркеры раннего развития у них диабетической нефропатии, в частности, доказана негативная роль HLA-антигенов DR5, DR7, DR2, DR52, DQ1, особенно гаплотипов DR5DR7 и DR2DR5. При этом характер формирования диабетического поражения почек в определенной степени зависит от наличия наследственной отягощенности по сахарному диабету.

На основании полученных результатов выделены факторы риска раннего развития диабетической нефропатии в детском и подростковом возрасте, среди которых выделены большая длительность сахарного диабета, начало заболевания в возрасте 8-10 лет, период полового созревания, значительные нарушения микроциркуляции, снижение числа активных лейкоцитов, увеличение РБТЛ, отягощенная наследственность по сахарному диабету, наличие в фенотипе больных сахарным диабетом HLA -антигенов DR5, DR7, DR2, DR52, DQ1, особенно гаплотипов DR5 DR7 и DR2 DR5. В процессе выполнения работы разработан алгоритм диагностики диабетической нефропатии.

Ключевые слова: дети, подростки, сахарный диабет, диабетическая нефропатия, микроальбуминурия, клубочковая фильтрация, клеточный иммунитет, HLA-антигены.

Abstract

Budreyko Е.А. Diagnostics of early stages of diabetic nephropathy at children and adolescents suffering with diabetes mellitus.- Manuscript.

Thesis for a candidate's degree of medical sciences by speciality 14.01.14 - endocrinology.- V.P. Komissarenko Institute of Endocrinology and Metabolism of Ukrainian Academy of Medical Sciences, Kiyiv, 1999.

The work is devoted to the studying of early symptoms of diabetic nephropathy at children and adolescents suffering with diabetes mellitus. The description of microalbuminuria and glomerular filtration at young patients with diabetes mellitus is given, the decrease of kidneys filtration function accompanying by increase of microalbuminuria with increase of diabetes mellitus duration at children and adolescents is established, the significance of pubescence for appearance of early diagnostic symptoms of diabetic nephropathy is shown. The interrelation of infringements in the cellular unit of immunity, in particular the decrease of number of active lymphocytes and increase of LBTR, with appearance of microalbuminuria at children and adolescents suffering with diabetes mellitus is confirmed. Immunogenetic markers of early development of diabetic nephropathy are allocated . On the basis of the received results the factors of risk of early development of diabetic nephropathy in children's and adolescent age are allocated, and the algorithm of its diagnostics is developed.

Key words: children, adolescents, diabetes mellitus, diabetic nephropathy, microalbuminuria, glomerular filtration, cellular immunity, HLA-antigens.

Список скорочень

ЗКІ - загальний капіляроскопічний індекс;

КФ - клубочкова фільтрація;

МАУ - мікроальбумінурія більше 20 мг/л;

РБТЛ - реакція бласттрансформації лімфоцитів;

HbA_1c - глікозильований гемоглобін;

HLA - human leucocyte antigen (комплекс антигенів гістосумісності людини).

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Тяжкість перебігу ювенільного цукрового діабету, обумовлена не тільки значною абсолютною інсуліновою недостатністю, але й лабільністю метаболічних показників, особливостями гормональних зрушень у зростаючому організмі, визначає персистенцію несприятливих факторів (гіперглікемія, гіперліпідемія, підвищений рівень циркулюючих імунних комплексів, соматотропного гормону та ін.), вплив яких на судинну стінку та на органи взагалі неминучий [А.С. Єфімов із співавт., 1998]. У зв'язку з цим важливого значення набуває розробка системи ранньої діагностики та моніторингу ускладнень цукрового діабету у дітей та підлітків. Особливості формування діабетичної нефропатії, як одного з найтяжкіших діабетичних ускладнень, у дітей та підлітків вивчені недостатньо, хоча загальні питання її патогенезу та діагностики у дорослих вивчені досить ретельно [М.І. Балаболкін, 1994, М.В. Шестакова, 1995].

В останні роки найбільш інформативним раннім діагностичним критерієм діабетичної нефропатії вважається визначення мікроальбумінурії [Mogensen C.E., 1983, Parving H.H., 1989, Спесивцева В.Г., 1990]. Поряд з цим певне значення має оцінка результатів традиційних методів дослідження функції нирок з урахуванням мікроальбумінурії, відомості про рівень якої у дітей та підлітків достатньо суперечливі [R. Nomiyama, 1989, І.М. Ільїна, 1992, E. Mathiesen, 1993].

В поодиноких дослідженнях, присвячених вивченню функції нирок в залежності від статевої зрілости, встановлена залежність нефромегалії та клубочкової гіперфільтрації від тривалості пубертату [M.L. Lawson et al, 1994]. Окремі автори обговорюють припущення щодо визначального значення настання періоду статевого розвитку для появи мікроальбумінурії у підлітків, хворих на цукровий діабет [M. Janner et al, 1994, Г.І. Сивоус із співавт., 1998].

Значна роль спадкових факторів в патогенезі цукрового діабету взагалі, а також можлива схильність до раннього формування його ускладнень вимагають виділення груп хворих із підвищеним ризиком їх розвитку. Відомості про зв'язок певних антигенів системи HLA (human leucocyte antigen) з цукровим діабетом та з хронічною нирковою патологією [І.А. Абугова, 1990, Г.М. Дранник, 1990, А.В. Папаян із співавт., 1991], роль імунологічних порушень як в патогенезі цукрового діабету та його ускладнень, так і хронічних захворювань нирок [П.Ф. Карпов із співавт., 1986, О.М. Злобіна із співавт., 1993, О.І. Камаєва із співавт., 1996], виявлені особливості структури ниркової тканини (кількість клубочків, вразливість стінок канальців до гормонального та біохімічного впливу) дозволяють припустити існування спадкової схильності до ураження нирок у певних груп хворих на цукровий діабет [E.R. Seaquist, 1989, M. Marre, 1993], які відрізняються як за властивостями ниркових структур, так і за характером імунологічної реактивності організму взагалі.

Недостатність відомостей про особливості формування та частоту діабетичної нефропатії у дітей та підлітків з урахуванням результатів сучасних методів її ранньої діагностики, необхідність розширення уявлень про роль імунологічних і генетичних факторів в ураженні нирок у хворих на цукровий діабет у дитячому та підлітковому віці стали підставою для проведения цього дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дослідження проводилось в межах науково-дослідницьких робіт “Сучасні аспекти реабілітації дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, та їх соціальна адаптація” (виконувалась у 1994-1997 роках) та “Прогноз формування ускладнень цукрового діабету у дітей і підлітків, та їх профілактика”, яка виконується у відділі ендокринології Українського НДІ охорони здоров'я дітей та підлітків з 1998 року.

Мета дослідження - удосконалення ранньої діагностики діабетичної нефропатії та визначення факторів ризику розвитку цього ускладнення у дітей та підлітків.

Основні завдання дослідження:

1. Вивчити ранні ознаки ураження нирок у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, в залежності від часу маніфестації, тривалості, ступеня компенсації захворювання, наявності мікроциркуляторних порушень, а також віку та статі хворих.

2. Дати імунологічну та імуногенетичну характеристику хворих з ранніми ознаками діабетичної нефропатії.

3. Визначити фактори ризику розвитку діабетичної нефропатії у дітей та підлітків.

4. Розробити алгоритм діагностики діабетичної нефропатії, обгрунтувати підходи до спостереження за дітьми та підлітками з ранніми ознаками діабетичної нефропатії.

Наукова новизна. У дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, встановлена висока частота латентних порушень функції нирок, що діагностувались як доклінічна стадія діабетичної нефропатії. Вперше показані клінічні особливості діабетичного ураження нирок у дитячому та підлітковому віці:

схильність до зниження фільтраційної функції нирок у хворих цієї вікової групи, що супроводжується зростанням величини та частоти мікроальбумінурії;

залежність добового ритму мікроальбумінурії у дітей та підлітків від тривалості та ступеня компенсації цукрового діабету;

вплив погіршення компенсації вуглеводного обміну на зниження порогу мікроциркуляторних порушень, достатнього для появи мікроальбумінурії;

зв'язок розвитку діабетичного ураження нирок у дитячому та підлітковому віці з маніфестацією цукрового діабету в певні вікові періоди (8-10 та 11-13 років), які співпадають з часом формування ренальних функцій та початком гормональних зрушень пубертатного періоду;

зв'язок характеру проявів ознак діабетичної нефропатії з періодом статевого розвитку та залежність їх від статі хворих та тривалості цукрового діабету відносно початку пубертату: на тлі тривалості захворювання більше 5 років симптоми ураження нирок з'являлись лише з початком пубертатного періоду (підвищення частоти мікроальбумінурії, особливо у дівчат, та зниження величини клубочкової фільтрації незалежно від статі); у хворих з малою тривалістю хвороби (менше 3 років) характеристика ознак діабетичної нефропатії відрізнялась в залежності від статі та стадії пубертатного періоду і була особливо несприятливою у дівчат (підвищення частоти мікроальбумінурії у ранньому пубертатному віці та значне зниження клубочкової фільтраціїї у пізній пубертатний період);

зв'язок мікроальбумінурії із зниженням кількості активних лімфоцитів та підвищенням рівню клітинної сенсибілізаціії (за результатами спонтанної реакції бласттрансформації лімфоцитів);

наявність певних імуногенетичних маркерів ранньої появи мікроальбумінурії (антигени HLA-DR5, DR7, DR2, DR52 та гаплотипи DR5DR7 і DR2DR5).

Практичне значення роботи. Запропоновані нові підходи до спостереження за дітьми та підлітками, хворими на цукровий діабет, які передбачають:

регулярний контроль не тільки стану компенсації вуглеводного обміну, але і функції нирок з обов'язковим визначенням мікроальбумінурії та клубочкової фільтрації, в тому числі їх добового ритму;

обов'язкову діагностику стану мікроциркуляції, значні порушення якої є фактором ризику формування діабетичної нефропатії у хворих дитячого та підліткового віку, навіть за умов задовільної компенсації вуглеводного обміну на момент обстеження;

включення, по можливості, в комплекс дослідження дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, методів визначення фенотипу HLA та клітинного імунитету;

виділення груп пацієнтів з підвищеним ризиком раннього формування ураження нирок з урахуванням встановлених несприятливих факторів.

Розроблений алгоритм діагностики діабетичної нефропатії, використання якого, особливо у хворих з виділених груп ризику, дозволяє удосконалити діагностику цього тяжкого ускладнення на ранніх стадіях, що має значення для практичної роботи діабетологів.

Декларація конкретного особистого внеску здобувача. Автор дисертації самостійно здійснював обстеження, клініко-генеалогічне дослідження та спостереження дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, удосконалив методику дослідження добового ритму клубочкової фільтрації та мікроальбумінурії у три часові інтервали (раціоналізаторська пропозиція № 10 від 12.12.96.), а також створив алгоритм діагностики діабетичної нефропатії. Автором самостійно проведена статистична обробка одержаних результатів, їх аналіз та обговорення. Результати імуногенетичного дослідження хворих стали підставою для оформлення автором заявки на винахід “Спосіб прогнозування діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет”. Роботу виконано на базі відділення ендокринології, лабораторій медичної генетики, імунології, біохімії, радіоізотопної діагностики Українського інституту охорони здоров'я дітей та підлітків, а також Дитячого центру клінічної імунології м. Харкова.

Апробація роботи. Результати дослідження доповідались на Міжнародній науково-практичній конференції по дитячому діабету (Пуща-Водиця, Київ, 1995), Міжнародних Днях Діабету (Дніпропетровськ,1997), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю заснування Українського НДІ охорони здоров'я дітей та підлітків (Харків,1997), конференціях молодих вчених Українського НДІ охорони здоров'я дітей та підлітків (Харків, 1995, 1997), на засіданні Харківського науково-медичного товариства (Харків, 1998).

Публікації результатів дослідження. За матеріалами дисертації опубліковано дванадцять робіт, в тому числі 4 статті у центральних фахових журналах, а також зареєстровано 2 нововведення.

Структура та обсяг роботи. Дисертація викладена на 154 сторінках друкованого тексту та містить вступ, огляд літератури, розділ, присвячений опису матеріалу та методів дослідження, три розділи власних досліджень, обговорення, висновки та практичні рекомендації, список літератури, в який увійшли 207 джерел (126 - вітчизняних та країн СНД і 81 - іноземних). Дисертация ілюстрована 20 малюнками та 20 таблицями.

2. Зміст роботи

Методи дослідження. Під наглядом перебувало 162 хворих на цукровий діабет у віці від 5 до 18 років. В комплекс дослідження входили як традиційні діагностичні тести та методи оцінки ступеня компенсації вуглеводного обміну, так і визначення ранніх ознак ураження нирок у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет.

Вивчення фільтраційної функції нирок проводилось шляхом однократного визначення кліренсу ендогенного креатиніну (для кількісної оцінки), а також у процесі дослідження добового ритму клубочкової фільтрації (для її якісної оцінки) - визначення рівню креатиніну у трьох порціях сечі, зібраної у часові інтервали: 6-14 год. (I), 14-22 год. (II), 22-6 год. (III), відносно рівня креатиніну сироватки крові у однократній пробі [А.С. Єфімов, 1989]. Отримані величини клубочкової фільтрації приводились до стандартної поверхні тіла (1,73м²). Визначення мікроальбумінурії проводилось імуноферментним методом у пробах сечі, зібраних вночі (20-6 год.) та протягом доби (загальної та в окремі часові інтервали - 6-14 год., 14-22 год., 22-6 год.). Для виключення помилок в інтерпретації отриманих результатів досліджені проби добової порції сечі 20 здорових дітей та підлітків у віці 6-18 років (2-кратно у кожного дослідженого). 46 підліткам, хворим на цукровий діабет, проведена радіоізотопна ренографія з використанням гіпурану, поміченого ¹³¹I.

В процесі вивчення стану мікроциркуляції ступінь порушень її оцінювався якісно (I, II, III ступеня) та кількісно шляхом обчислення загального капіляроскопічного індекса (ЗКІ) з використанням методу бальної оцінки капіляроскопічних змін [С.О. Чумак, 1997].

Вивчення клітинної ланки імунитету проводилось на базі лабораторії Дитячого центру клінічної імунології м.Харкова та включало ідентифікацію В-лімфоцитів в реакції ЕАС-розеткоутворення, Т-лімфоцитів в реакції розеткоутворення з еритроцитами барана, окремих субпопуляцій Т-лімфоцитів (CD3⁺, CD4⁺, CD8⁺) з використанням моноклональних антитіл, оцінку реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ), спонтанної та індукованої фітогемаглютиніном.

Клініко-генеалогічне дослідження хворих включало збирання родоводу та подальший його генеалогічний аналіз. У 32 хворих проведено дослідження антигенів II класу комплексу HLA, яке здійснювали у процесі виконання пролонгованого варіанту мікролімфоцитотоксичної проби по В-популяції лімфоцитів з використанням сироваток тестпанелей Санкт-Петербурзького НДІ переливання крові (по класу DR).

Статистична обробка отриманих результатів здійснювалась на ПК IBM PC з використанням пакунків прикладних програм “Fox-pro”, “Statgraphics”. Для оцінки вірогідності отриманих результатів проводилось обчислення параметричних (Стьюдента) та непараметричних (Уілкоксона-Манна-Уітні) критеріїв, визначення коефіцієнту корреляції (r) і критерію згоди (²).

Результати дослідження та їх обговорення. У більшості обстежених дітей та підлітків (93,2%) виявлено тяжкий перебіг захворювання з частою декомпенсацією вуглеводного обміну, кетоацидозом, розвитком діабетичних ускладнень.

Протеінурія за загальними аналізами сечі діагностована у 18,5% хворих, в т. ч. у 4,3% досліджених ці зміни носили стійкий характер. Клінічні ознаки нефротичного синдрому у вигляді артеріальної гіпертензії, легкої набряклості обличчя відмічені у 2,5% хворих, переважно підліткового віку. У 7,4% хворих виявлялась гіпертензія різного ступеня, в т. ч. значне підвищення артеріального тиску (180-200/120-150 мм рт. ст.) - у підлітків з нефротичним синдромом.

Під час дослідження мікроальбумінурії, як найбільш інформативного раннього симптому діабетичної нефропатії, підвищений її рівень (більше 20 мг/л) діагностовано у 34,6±3,7% дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, при цьому макроальбумінурія (більше 400 мг/л) відмічалась у 6,2±3,1%, а стійка мікроальбумінурія - у 7,4±3,8% хворих.

Аналіз показників мікроальбумінурії більше 20 мг/л (МАУ) показав вірогідне підвищення її частоти та середньої величини у досліджених із збільшенням тривалості захворювання (r=+0,447, p<0,05), що поєднувалось із зниженням фільтраційної функції нирок (таблиця).

Таблиця 1. Характеристика мікроальбумінурії та клубочкової фільтрації у дітей та підлітків в залежності від тривалості цукрового діабету

Тривалість цукрового діабету, роки	Частота МАУ	МАУ, мг/л	КФ, мл/хв
	%±m	M±m	M±m
<1, n=31	12,9±6,0	35,0±18,9	110,8±12,7
1-3, n=51	13,7±5,1	31,6±12,9	89,6±9,1
4-8, n=52	** 51,9±6,9	* 93,1±19,7	* 77,8±5,5
>8, n=28	** 67,9±8,9	** 135,9±31,2	** 65,2±9,1 #

* - p<0,05, ** - p<0,02 - вірогідність відмінностей відносно показників групи хворих з тривалістю цукрового діабету менше 1 року;

# - p<0,05 вірогідність відмінностей відносно контрольних показників

Вивчення МАУ у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, в залежності від віку (мал. 1) показало, что серед хворих з малою тривалістю цукрового диабету з найбільшою частотою МАУ діагностовано у віковій групі 11-13 років (28,6±6,1% за тривалості хвороби менше 3 років та 75,2±9.2% за її тривалості 3-5 років порівняно з частотою МАУ серед хворих у віці менше 11 років - 16,7±4,1% і 42,9±10,1% відповідно), а також у підлітків 16-18 років, що хворіють на цукровий діабет більше 5 років (67,4±6,9% порівняно з цим показником у хворих молодшого віку - менше 11 років (27,3±11,7%).

Мал. 1. Частота мікроальбумінурії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, в залежності від віку та тривалості хвороби, *- p<0,1, ** -p<0,05, вірогідність відносно показників показників групи хворих у віці менше 11 років з відповідною тривалістю цукрового діабету; # - p<0,1, ## - p<0,05, ### - p<0,02 - ві-рогідність відносно показників відповідної вікової группи хворих з тривалістю цукрового діабету менше 3 років

Частота МАУ серед хворих 14-15 та 16-18 років підвищувалась із зростанням тривалості захворювання (більше 5 років) - 45,2±10,4% та 67,4±6,9% порівняно з підлітками, що хворіють на цукровий діабет менше 3 років (17,4±8,1% та 22,2±10,7% відповідно), тоді як у досліджених 11-13 років та молодше виявлено збільшення частоти МАУ за тривалості цукрового діабету 3-5 років (75,2±9,2% і 42,9±10,1% порівняно з показниками відповідних вікових груп хворих з тривалістю хвороби менше 3 років 28,6±6,1% та 16,7±4,1%), що відповідало початку хвороби у критичний період для формування ренальних функцій (7-8 років), а також співпадало з періодом статевого розвитку.

Відповідні результати отримані під час вивчення вікових особливостей маніфестації цукрового діабету у дітей та підлітків з МАУ: у хворих з початком недуги у віці 8-10 років вона з'являлась частіше при невеликій тривалості хвороби (3-5 років), в той час як за умови її ранньої маніфестації (до 5 років) цей патологічний симптом частіше виявлявся у хворих з великою тривалістю захворювання.

Враховуючи зв'язок підвищення частоти МАУ з пубертатним періодом, а також деяку перевагу її серед дівчат (38,1±7,8%) порівняно з хлопцями (30,8±7,4%), проведений аналіз цього показника у хворих в залежності від статі та віку. Отримані результати свідчать про певні відмінності в характері МАУ у хворих різної статі, що найбільш помітно у ранньому пубертатному періоді: у дівчат 11-13 років виявлено значне збільшення частоти МАУ (48,0±10,2%), яка дещо зменшується у хворих 14-15 років (37,5±12,5%) та знову зростає у віковій групі16-18 років (50,0±10,9%, ²=8,14, p<0,1); у хлопців, хворих на цукровий діабет, на відміну від дівчат, частота МАУ залишалась стабільною в препубертатному та ранньому пубертатному віці (від 20,7±14,7% до 24,0±9,4%) та помітно збільшувалась в групі хворих 16-18 років (56,5±10,6%, ²=11,39, p<0,05), тобто у пізньому пубертатному віці.

Подальший аналіз статевих відмінностей МАУ показав, що незалежно від тривалості цукрового діабету, частота МАУ була високою серед дівчат 11-13 років, тобто у ранньому пубертатному віці. Однак у дівчат, що хворіли менше 3 років, МАУ діагностувалась як на початку пубертатного періоду (35,7±4,2%), так і в препубертатному віці (12,5±6,6%), а починаючи з тривалості захворювання більше 3 років, частота цього показника залишалась високою в усіх вікових групах відповідно періоду статевого розвитку (від 49,7±5,9 до 69,6±5,4%, p<0,05). У хлопців з тривалістю хвороби менше 5 років МАУ виявлено в усі вікові періоди, але в групі досліджених, які хворіли менше 3 років - із стабільно невисокою частотою (від 8,3±4,3% до 14,3±5,4%), а серед хлопців, що хворіли на цукровий діабет від 3 до 5 років, частота МАУ виявилась найбільшою в групі досліджених препубертатного віку (11-13 років) - 75,0±11,1%. На тлі тривалості цукрового діабету більше 5 років МАУ у хлопців діагностувалась лише у пубертатному віці, особливо в 16-18 років (71,4±5,8%).

Дослідження МАУ в залежності від ступеня статевої зрілості підтвердило отримані результати: у хворих з тривалістю цукрового діабету більше 5 років вона діагностувалася лише за умови наявності вторинних статевих ознак незалежно від статі; серед досліджених з малою тривалістю захворювання з найбільшою частотою МАУ виявлялась у дівчат в ранньому пубертатному періоді, а також у хлопців у препубертатному періоді на тлі тривалості хвороби 3-5 років.

Проведені дослідження показали, що для появи МАУ у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, велике значення має ступінь мікроциркуляторних порушень (r=+0,418, p<0,05), за умови високого рівня яких порушення селективності протеінурії можливе і на тлі задовільної компенсацїї цукрового діабету. При цьому поріг мікроциркуляторних порушень для появи МАУ у дітей та підлітків із погіршенням компенсації вуглеводного обміну знижується: від 21,3±1,8 балів загального капіляроскопічного індекса (ЗКІ) у групі хворих з рівнем HbA_1c<7% до 16,2±2,1 балів (p<0,05) у групі хворих із незадовільною компенсацією вуглеводного обміну та HbA_1c>9% (серед пацієнтів з МАУ).

Аналіз добового ритму МАУ показав значення дослідження сечі у різні часові інтервали: у 29,4±4,7% випадків МАУ більше 20 мг/л знайдено у денних та нічних порціях сечі. Взагалі, характер коливань середнього рівня МАУ на протязі доби у хворих із різною тривалістю хвороби був неоднаковий з перевагою в ранкових порціях на початкових етапах захворювання, в нічних порціях при середній його тривалості та в денний період у дітей та підлітків, що довгий час хворіють на цукровий діабет.

Інтенсивність альбумінурії протягом доби поступово знижувалась в денний період, досягаючи мінімуму в нічні години у хворих із задовільною компенсацією та помірною декомпенсацією вуглеводного обміну. Підвищення рівня HbA_1c поєднувалось, навпаки, із зростанням протягом доби середньої величини альбумінурії, яка досягала максимальних значень в нічний час.

Вивчення парціальних функцій нирок показало, що у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, порушення фільтраційної функції зустрічаються досить часто - у 71,0±4,2% досліджених, переважно у вигляді зниження клубочкової фільтрації (у 54,9±3,9% досліджених). Гіперфільтрація діагностована у 16,1±2,9% хворих. При цьому зростання тривалості цукрового діабету у дітей та підлітків супроводжувалось підвищенням частоти низьких (менше 80 мл/хв) показників клубочкової фільтрації (від 41,9±11,1% у перший рік хвороби до 67,8±7,0% при тривалості цукрового діабету більше 8 років, pТ<0,1). Аналіз показників клубочкової фільтрації (КФ) показав зниження її середньої величини у процесі збільшення тривалості цукрового діабету (таблиця).

Дослідження виявило відмінності у характері змін КФ в залежності від тривалості хвороби у хворих різної статі (мал. 2). Отримані результати показали, що на початкових етапах захворювання КФ практично однакова у хлопців (97,3±18,7 мл/хв) та дівчат (95,1±20,7 мл/мин). В процесі зростання тривалості цукрового діабету КФ у дівчат помітно знижується (52,7±5,1 мл/хв) на відміну від хлопців, у яких цей показник істотно не змінюється (82,3±8,9 мл/мин). Взагалі патологічні зміни КФ у хлопців зустрічались з меншою частотою (65,3±4,7%) порівняно з дівчатами (76,2±4,5%, p<0,1).



Мал. 2. Клубочкова фільтрація у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, в залежності від статі та тривалості цукрового діабету (*- p<0,05, ** - p<0,02, вірогідність відносно показників дівчат; # - p<0,05, ## - p<0,02, вірогідність відносно нормативних показників)

Встановлена також залежність порушень фільтраційної функції нирок від тривалості цукрового діабету відносно початку періоду статевого розвитку. За умови тривалості хвороби більше 5 років патологічні зміни КФ з'являлись у хворих у ранньому пубертатному віці, переважно у вигляді зниження цього показника незалежно від статі. На тлі малої тривалості цукрового діабету показники КФ у хлопців та дівчат значно відрізнялись та мали протилежний характер в залежності від віку: на момент завершення періоду статевого розвитку КФ у дівчат значно знижувалась, а у юнаків виявлялась гіперфільтрація.

Таким чином, у дівчат та хлопців, хворих на цукровий діабет, зміни фільтраційної функції нирок мали різнонаправлений характер і, можливо, пов'язані з різними строками початку пубертатного періоду та особливостями його гормональної характеристики в залежності від статі.

Результати дослідження коливань величини КФ на протязі доби узгоджуються з літературними даними про характер порушень ії добового ритму у хворих на цукровий діабет [А.С. Єфімов,1989]: із зростанням тривалості захворювання у дітей та підлітків спочатку з'являлась інверсія добового ритму КФ, в подальшому він набував монотонного характеру. Значна декомпенсація цукрового діабету у дітей та підлітків з високими показниками HbA_1c відрізнялись як інверсією, так і монотонністю добового ритму КФ.

Серед методів дослідження функції нирок досить широко використовуєься радіоізотопна ренографія, патологічні зміни якої були вивчені раніше у дітей, хворих на цукровий діабет [О.Ф. Возіанов, 1972, Б.І. Абдилдаєв,1982]. В цьому дослідженні під час виконання радіоізотопної ренографії порушення виявлені у 78,3±6,4 % підлітків, хворих на цукровий діабет, переважно у вигляді патологічних змін показників періоду досягнення максимуму активності (T_макс) та періоду напіввиведення гіпурану із нирок (T_1/2). При цьому декомпенсація цукрового діабету у підлітків, хворих на цукровий діабет, супроводжувалось скороченням T_макс, а також затримкою виведення радіопрепарату у хворих із значним ступенем порушень вуглеводного обміну. Крім цього, встановлено, що у дівчат 15-18 років помірно знижена середня величина T_макс (1,85±0,15 хв) порівняно з юнаками (2,26±0,32 хв, p<0,05), а T_1/2 у дівчат, навпаки, довший (7,53±0,65 хв), ніж у юнаків (6,01±0,47 хв, p<0,05). Виявлені статеві відмінності радіоізотопних ренограм у підлітків, хворих на цукровий діабет, очевидно, можуть бути пояснені особливостями функції нирок в умовах пубертатного періоду.

В процесі дослідження не виявлено корреляції ренографічних показників з МАУ, що, враховуючи сучасні уявлення про інформативність МАУ для діагностики ранніх стадій діабетичної нефропатії, не дозволяє вважати результати радіоізотопної ренографії надійною підставою для діагностики цього ускладнення у дітей та підлітків.

Оцінка імунологічного статусу дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, показала, що важкий перебіг захворювання з розвитком двох та більше ускладнень частіше виявлявся у дітей та підлітків на тлі зниження кількості активних лімфоцитів, підвищення РБТЛ, зниження CD3⁺ і CD4⁺ та підвищення кількості CD8⁺ (в перші роки захворювання). Функціональна активність лімфоцитів на початку цукрового діабету у дітей та підлітків характеризувалась підвищенням клітинної сенсибілізації (за результатами спонтанної РБТЛ), яка поступово знижувалась в процесі зростання тривалості захворювання (r= 0,478, p<0,05). Поряд з цим індукована функціональна активність лімфоцитів (РБТЛ з фітогемаглютиніном) у хворих була недостатньою навіть у початковий (менше 3 років) період хвороби (54,7±5,2% порівняно з нормою 70,0±6,4%, p<0,05) і також поступово знижувалась (r= 0,434, p<0,05) із зростанням тривалості цукрового діабету.

Аналіз імунологічних показників в залежності від наявності ознак діабетичної нефропатії виявив вірогідне зниження кількості активних лімфоцитів (r= 0,469, p<0,05) та підвищення спонтанної РБТЛ (r=+0,543, p<0,05) у досліджуваних дітей та підлітків з МАУ, порівняно з групою хворих з нормальними показниками альбумінурії, незалежно від тривалості захворювання. Отримані результати підтверджують взаємозв'язок імунологічних порушень з формуванням діабетичної нефропатії у дітей та підлітків, а підвищення РБТЛ та зниження кількості активних лімфоцитів може виступати імунологічним фактором ризику раннього розвитку цього ускладнення.

Порівняний аналіз груп хворих на цукровий діабет в залежності від спадкової обтяженості по цій хворобі вказує на певний вплив вказаного фактору на формування діабетичної нефропатії у дітей та підлітків. У досліджуваних з обтяженою спадковістю по цукровому діабету відмічено зростання МАУ, яке супровджувалось зниженням КФ під впливом помірної декомпенсації вуглеводного обміну. В групі хворих з необтяженою спадковістю по цукровому діабету декомпенсація захворювання супроводжувалась гіперфільтрацією без помітного впливу на ступінь МАУ. Зниження фільтраційної функції нирок із зростанням тривалості хвороби відмічалось у дітей та підлітків незалежно від наявності спадкової обтяженості по цукровому діабету.

Імуногенетичне дослідження дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, дозволило виділити HLA-антигени, наявність яких у фенотипі мала негативне значення щодо формування діабетичної нефропатії:DR5, DR7, що виявлялись досить часто, а також DR2, DR52, DQ1, частота яких у досліджених була невеликою. Рівень МАУ у хворих, які мали вказані антигени, був значно вищий (223,0±65,3мг/л, 144,5±51,1мг/л, 178,3±10,8мг/л, 153,1±56,2мг/л та 161,6±50,4мг/л відповідно, p<0,05), і діагностована вона на тлі меншої тривалості хвороби (6-7 років), ніж у дітей та підлітків з іншими антигенами (50,1±27,3мг/л для DR3, 64,6±24,2мг/л для DR4, 39,5±13,5мг/л для DR6 при середній тривалості цукрового діабету 9-12 років). Наявність у досліджених дітей та підлітків гаплотипів DR5DR7 і DR2DR5 супроводжувалась більш високими показниками середньої величини МАУ (270,7±45,7 мг/л, p<0,05 та 178,3±36,4 мг/л, p<0,05 відповідно) у супроводі низького рівня КФ (43,5±18,0 мл/хв та 69,8±16,2 мл/хв відповідно) порівняно з хворими, у яких діагностовано гаплотип DR3DR4 (118,6±40,0 мг/л та 82,6±9,1 мл/хв, p<0,1).Отримані результати узгоджуються з літературними даними про підвищену частоту антигенів DR2, DR5 і DR7 у хворих з важким перебігом хронічних захворювань нирок та свідчать, очевидно, про підвищену уразливість нирок хворих-носіїв вказаних антигенів щодо впливу патологічних факторів (метаболічних, імунологічних, гормональних).

Узагальнюючи вищевикладене, можна стверджувати, що у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, незважаючи на невиразність клінічної симптоматики діабетичної нефропатії, досить часто виявляються ознаки, які вважаються на цей час інформативними критеріями діабетичного ураження нирок: мікроальбумінурія, порушення клубочкової фільтрації. Поряд із незадовільною компенсацією хвороби, найбільш вірогідними факторами ризику появи цих патологічних симптомів у хворих дитячого та підліткового віку є велика тривалість цукрового діабету, початок захворювання у віці 8-10 років, період статевого розвитку (особливо у дівчат), значні мікроциркуляторні порушення, а також обтяжена спадковість по цукровому діабету. Певну негативну роль у ранньому формуванні діабетичної нефропатії грають наявність у фенотипі хворих на цукровий діабет вказаних вище імуногенетичних маркерів, а також підвищення спонтанної реакції бласттрансформації лімфоцитів та зниження кількості активних лімфоцитів. З урахуванням вищевказаних факторів ризику був створений алгоритм постановки діагнозу діабетичної нефропатії, що в умовах роботи практичного лікаря дозволяє розширити можливості її ранньої діагностики, своєчасного початку лікувальних заходів і попередження розвитку та прогресування цього ускладнення.

Таким чином, тяжкість діабетичного ураження нирок та досить велика розповсюдженість його латентних стадій у дітей та підлітків вимагають ретельного дослідження у них ренальних функцій з обов'язковим визначеннням ранніх діагностичних симптомів діабетичної нефропатії, особливо у хворих з підвищеним ризиком її формування.

Висновки

У дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, з високою частотою виявляються ранні ознаки діабетичної нефропатії (мікроальбумінурія більше 20 мг/л у 34,6%, зниження клубочкової фільтрації у 54,9%, гіперфільтрація - у 16,1% хворих), що дозволяє діагностувати у них I-IV стадії цього ускладнення (по C.E. Mogensen).

Частота та ступінь мікроальбумінурії, найбільш інформативного критерію діабетичної нефропатії, підвищується у дітей та підлітків із збільшенням тривалості цукрового діабету та зростанням ступеня порушень мікроциркуляції. При цьому поріг мікроциркуляторних порушень для появи мікроальбумінурії у дітей та підлітків із погіршенням компенсації вуглеводного обміну знижується. Добовий ритм мікроальбумінурії залежить від тривалості цукрового діабету та його компенсації.

Характеристика мікроальбумінурії у дітей та підлітків залежить від ступеня статевої зрілості хворих різної статі: за умови тривалості хвороби більше 5 років мікроальбумінурія діагностується у хворих лише з початковими проявами пубертатного періоду, особливо у дівчат (У 50% випадків). У хворих з малою тривалістю цукрового діабету (від 3 до 5 років) мікроальбумінурія діагностується з підвищеною частотою у препубертатному періоді у хлопців та на протязі усього пубертатного періоду у дівчат. На початкових етапах хвороби підвищення частоти мікроальбумінурії виявлялось у ранньому пубертатному періоді у дівчат.

Порушення фільтраційної функції нирок у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, характеризуються переважно зниженням клубочкової фільтрації, яке прогресує із збільшенням тривалості захворювання та супроводжується зростанням мікроальбумінурії.

У хворих з малою тривалістю цукрового діабету показники фільтраційної функції нирок в період статевого розвитку відрізняються в залежності від статі - зниження клубочкової фільтрації на початку пубертату та гіперфільтрація на завершальному його етапі у хлопців, значне зниження цього показника у дівчат пізнього пубертатного віку. Початок періоду статевого розвитку у хворих з тривалістю цукрового діабету більше 5 років характеризується зниженням фільтраційної функції нирок незалежно від статі.

Патологічні зміни ренографічних показників не залежать від наявності мікроальбумінурії, що не дозволяє використовувати метод радіоізотопної ренографії для діагностики ранніх стадій діабетичного ураження нирок у дітей та підлітків.

Початковий період цукрового диабету у дітей та підлітків (тривалість менше 3 років), особливо у хворих з ранніми стадіями діабетичної нефропатії, що діагностуються за наявністю, ступенем та стабільністю мікроальбумінурії, характеризується загальним підвищенням клітинної сенсибілізації (зростання спонтанної реакції бласттрансформації лімфоцитів) та зниженням кількості активних лімфоцитів; із збільшенням тривалості цукрового діабету рівень клітинної сенсибілізації у хворих взагалі знижується, в той час як за наявності мікроальбумінурії він залишається високим і супроводжується зниженням індукованої функціональної активності лімфоцитів (зниження реакції бласттрансформації лімфоцитів з фітогемаглютиніном) та зниженням кількості активних лімфоцитів, менш помітним порівняно з хворими без мікроальбумінурії.

Поява мікроальбумінурії у дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, тісно пов'язана з наявністю в фенотипі HLA-антигенів: DR5, DR7, DR2, DR52, DQ1, особливо гаплотипів DR5DR7 і DR2 DR5.

Поряд із безумовним впливом незадовільної компенсації вуглеводного обміну на формування діабетичної нефропатії, факторами ризику її розвитку у дітей та підлітків можна вважати велику тривалість захворювання, маніфестацію у віці 8-10 років, пубертатний період (особливо у дівчат), значні мікроциркуляторні порушення, обтяжену спадковість по цукровому діабету, зниження кількості активних лімфоцитів, підвищення спонтанної реакції бласттрансформації лімфоцитів, а також наявність вищевказаних імуногенетичних маркерів.

Практичні рекомендації

1. Діагностика ранніх стадій діабетичного ураження нирок у дітей та підлітків повинна проводитися на підставі комплексного клініко-лабораторного дослідження з обов'язковим визначенням мікроальбумінурії та клубочкової фільтрації, в тому числі їх добового ритму з подальшим диференційованим діагнозом діабетичної нефропатії з іншою можливою патологією (як ренальною, так і екстраренальною). Поряд з цим, дітям та підліткам, хворим на цукровий діабет, рекомендовано проведення, по-можливості, імунологічного та імуногенетичного дослідження з метою виявлення ознак, несприятливих щодо формування діабетичної нефропатії.

2. Динамічне спостереження дітей та підлітків, хворих на цукровий діабет, вимагає виділення груп ризику раннього розвитку діабетичної нефропатії з урахуванням виявлених несприятливих факторів (велика тривалість захворювання, період пубертату, значні мікроциркуляторні порушення, навіть на тлі задовільної компенсації вуглеводного обміну, зниження кількості активних лімфоцитів, підвищення РБТЛ, а також обтяжена спадковість по цукровому діабету, наявність у фенотипі антигенів DR5, DR7, DR2, DR52, DQ1, особливо гаплотипів DR5DR7 і DR2DR5) з метою більш ретельного обстеження хворих цих груп та своєчасного призначення протективної терапії.

3. Діти та підлітки, у яких маніфестація цукрового діабету співпадає з віком, критичним щодо формування ренальних функцій (8-10 років), вимагають ретельного дослідження функції нирок з обов'язковим визначенням мікроальбумінурії та клубочкової фільтрації, починаючи з перших років захворювання, особливо за умови початку пубертатного періоду. Функціональний стан нирок у підлітків із значною тривалістю хвороби також потребує особливого контролю в період статевого розвитку. Компенсація цукрового діабету у цих хворих повинна підтримуватися на максимально можливому рівні.

Перелік публікацій за темою дисертації

1. Удосконалення методів лікування ускладнень цукрового діабету у дітей та підлітків/ Л.Я. Стулій, Н.В. Філіпова, Л.Д. Нікітіна, С.О. Чумак, О.А. Будрейко// Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1997. - № 6. - С. 47-49.

2. Л.А. Стулий, Е.А. Будрейко. Диабетическая нефропатия и ее особенности у детей и подростков// Международный медицинский журнал. - 1998. - № 2. - С. 86-90.

3. О.А. Будрейко. Радіоізотопна ренографія у діагностиці порушень функції нирок у підлітків, хворих на цукровий діабет//Український радіологічний журнал. - 1998. - № 3. - С. 287-290.

4. Новые подходы к организации процесса лечения детей и подростков, больных сахарным диабетом/ Л.А. Стулий, Н.В. Филиппова, Л.Д. Никитина, С.А. Чумак, Е.А. Будрейко, Е.А. Михайлова// Ендокринологія. - 1998. - № 2. - С. 36-39.

5. Е.А. Будрейко. Современные методы ранней диагностики нарушения функции почек у детей и подростков, больных сахарным диабетом/Актуальные проблемы детской и подростковой эндокринологии: Тез. докл. - Харьков, 1995. - С. 36-37.

6. Е.А. Будрейко. Нарушение функции почек у детей и подростков, больных сахарным диабетом, в условиях специализированной гимназии-интерната//Матер. Межд. научно-практ.конфер. по диабету: Тез. докл. - Киев, Пуща-Водица, 1996.

7. Е.А. Будрейко. Значение клиренса креатинина и микроальбуминурии в ранней диагностике нарушения функции почек при сахарном диабете у детей и подростков//Медицина - сегодня и завтра. - Вып. 2. - Харьков, 1997. - С. 83-84.

8. Е.А. Будрейко. Новые подходы к диагностике нарушений функции почек у детей и подростков, больных сахарным диабетом//Матер. научно-практ. конфер., посвященной 75-летию УкрНИИОЗДП: Тез. докл. - Харьков, 1997. - С. 76-77.

9. Е.А. Будрейко.Нарушение суточного ритма клубочковой фильтрации у подростков, больных сахарным диабетом// Международные Дни Диабета в Украине: Тез. докл. - Днепропетровск, 1997. - С. 63-64.

10. Л.А. Стулій, Е.А.Будрейко. Эффективность лечения диабетической нефропатии у детей и подростков// Международные Дни Диабета в Украине: Тез. докл. - Днепропетровск, 1998. - С. 113-115.

11. Особенности ренограммы у подростков, больных сахарным диабетом/ Л.А. Стулий, Е.А. Будрейко, С.Х. Череватова // Проблемы детской эндокринологии: Матер. Третьего международного симпозиума компании Ново Нордиск. - Крым, 1998. - С. 13.

12. Автоматизированный мониторинг больных сахарным диабетом детей и подростков/ Л.А. Стулий, Н.В. Филиппова, Л.Д. Никитина, Е.А. Будрейко, С.А. Чумак// Проблемы детской эндокринологии: Матер. Третьего международного симпозиума компании Ново Нордиск. - Крым, 1998. - С. 14-15.

Размещено на Allbest.ru

...