Порівняння клініко-фармакодинамічних ефектів раміприла, фозіноприла та еналаприла у хворих із хронічною серцевою недостатністю

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Академія Медичних Наук України

Інститут кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Порівняння клініко-фармакодинамічних ефектів раміприла, фозіноприла та еналаприла у хворих із хронічною серцевою недостатністю

Гунькова Галина Вікторівна

Київ -1999

Анотація

Гунькова Г.В. Порівняння клініко-фармакодинамічних ефектів раміприла, фозіноприла та еналаприла у хворих із хронічною серцевою недостатністю. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - кардіологія. - Інститут кардіології ім. академіка М.Д. Стражеска АМН України, Київ, 1999.

Дисертація присвячена проблемі лікування хворих із хронічною серцевою недостатністю (ХСН) інгібіторами АПФ. В процесі виконання роботи в порівняльному плані виявлені та описані особливості впливу різних інгібіторів АПФ (раміприл, фозіноприл та еналаприл) на параметри гемодинаміки, толерантність до фізичного навантаження, характер її забезпечення, а також на показники активності симпато-адреналової системи і стани оксидантної та антиоксидантної систем хворих із ХСН.

Ключові слова: хронічна серцева недостатність, лікування, інгібітори АПФ, раміприл, фозіноприл, еналаприл.

Summary

Gun'kova G. Comparison of clinical and pharmacodynamical effects of ramipril, fosinopril and enalapril in patients with chronic heart failure. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree in the speciality 14.01.11 - cardiology. - Institute of Cardiology of Medical Sciences Academy, Kyiv, 1999.

The dissertation is devoted to the problem of chronic heart failure (CHF) patients treatment with ACE inhibitors. Peculiarities were revealed and described of various ACE inhibitors (ramipril, fosinopril and enalapril) effects on hemodynamical parameters, tolerance to physical loading, character of its maintenance, and also on parameters of sympathic system activity and condition of oxydant and antioxydant systems in the patients with CHF during work performance.

Key words: chronic heart failure, treatment, ACE inhibitors, ramipril, fosinopril, enalapril.

Аннотация

Гунькова Г.В. Сравнение клинико-фармакодинамических эффектов рамиприла, фозиноприла и эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью. Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - кардиология. - Институт кардиологии им. акад. Н.Д. Стражеско АМН Украины, Киев, 1999.

Диссертация посвящена проблеме сравнительной оценки клинико-фармакодинамических эффектов ингибиторов АПФ - рамиприла, фозиноприла и эналаприла у больных с хронической сердечной недостаточностью (ХСН). Установлено, что все изученные ингибиторы АПФ к концу восьми недель лечения достоверно улучшают функциональное состояние больных и переносимость ими физической нагрузки. Наиболее выраженному повышению физической работоспособности у больных с ХСН и улучшению гемодинамического обеспечения физической нагрузки способствует терапия эналаприлом по сравнению с фозиноприлом и рамиприлом. Отмечено, что все изученные нами ингибиторы АПФ оказывают однонаправленное оптимизирующее воздействие на показатели внутрисердечной гемодинамики, состоящие в уменьшении размера левого предсердия, конечно-систолического объема левого желудочка (ЛЖ) и увеличении его фракции выброса. Наиболее выраженное коррегирующее влияние на ремоделирование ЛЖ при систолической дисфункции миокарда оказывает фозиноприл в сравнении с эналаприлом и рамиприлом.

В отличие от фозиноприла и эналаприла, рамиприл оказывает антиоксидантное и оптимизирующее действие на структурно-функциональное состояние мембран. Длительный прием эналаприла, в отличие от фозиноприла и рамиприла, сопровождается снижением концентрации норадреналина в суточном количестве мочи у больных с ХСН. Установлено достоверное снижение активности АПФ в сыворотке крови под влиянием эналаприла и фозиноприла.

Ключевые слова: хроническая сердечная недостататочность, лечение, ингибиторы АПФ, рамиприл, фозиноприл, эналаприл.

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Воронков Леонід Георгійович, завідувач відділення серцевої недостатності Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, професор Бендет Яков Абрамович, головний науковий співробітник відділу здобутих вад серця Інституту серцево-судинної хірургії АМН України.

Доктор медичних наук Вікторов Олексій Павлович, завідувач відділення клінічної фармакології Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска АМН України.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії з курсом ендокринології.

Захист дисертації відбудеться 25 травня о 12-00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.616.01 при Інституті кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска (252151, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5).

З дисертацією можна ознайомитись в науковій бібліотеці Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска (252151, м. Київ, вул. Народного Ополчення, 5)

Автореферат розісланий “ 22 ” квітня 1999р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради - Деяк С. І.

1. Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту (ІАПФ) для лікування ХСН є відносно новим напрямком сучасної кардіології, початок якому покладено більш 10 років тому. На підставі досвіду багатоцентрових досліджень ІАПФ, до доведених ефектів цього класу препаратів у таких хворих відносять не тільки клініко-функціональне покращення їх стану, але й покращення їх виживання (CONSENSUS, 1987, the SOLVD Inv. 1992).

В останні роки в клінічну практику впроваджуються нові ІАПФ, зокрема такі як раміприл (Р), фозіноприл (Ф). Використання цих препаратів відображено в обмеженій кількості публікацій, найбільш значною серед яких є дослідження ефективності Р після інфаркту міокарда (AIRE, 1993).

Р є пропрепаратом, який містить карбоксильну групу, з високим періодом напіввиведення, що перевищує аналогічний показник каптоприла на 85% та еналаприла (Е) на 17%, і з дуже низькою константою диссоціації ізомерного комплекса ензим-інгібітор - 640 хв (Buning P., 1987).

В останні роки увагу дослідників привертає увагу Ф, який виділений в окремий підклас ІАПФ. До складу цього препарату входить молекула фосфорної кислоти, і його елімінація не залежить від віку, ниркової та печінкової недостатності (Grover G.A.,, Sleph P.G., Dzwonszyk S. et al,1991, Zusman R.M., 1991).

До теперішнього часу практично не проведені співставлення клініко-фармакодинамічних ефектів вищенаведених ІАПФ з такими у “еталонного” інгібітора тривалої дії - Е. Недостатньо вивчені деякі аспекти фармакодинаміки ІАПФ. Наявність антиоксидантних властивостей ІАПФ, які з теоретичних позицій можуть бути складовими сповільнення темпу прогресування серцевої недостатності, у нових ІАПФ Р та Ф спеціально не вивчалося. Відсутні практичні рекомендації щодо використання Р та Ф у хворих із систолічною застійною серцевою недостатністю.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертаційної роботи виконана у складі науково-дослідної роботи відділів серцевої недостатності та хвороб міокарду і вад серця Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска “Розробити нові патогенетично обгрунтовані методи лікування хворих із ХСН різного генезу”, 1995-98 рр. УДК 616.12-008. 46-036.12-037-985 КП (№ держрегістрації 0196 И 005233).

Мета і завдання дослідження. Мета роботи - оцінка клініко-фармакодинамічних ефектів нових ІАПФ - Р і Ф у хворих із ХСН, обумовленою систолічною дисфункцією лівого шлуночка, розробка рекомендацій щодо їхнього практичного застосування.

Під час виконання роботи вирішувались такі завдання:

1. Вивчити в порівняльному плані вплив Р, Ф і Е на клініко-функціональний стан і фізичну працездатність хворих із ХСН.

2. Порівняти вплив вищезазначених препаратів на показники функції лівого шлуночка і деякі параметри гемодинаміки у хворих із хронічною систолічною серцевою недостатністю.

3. Визначити динаміку добового вмісту катехоламінів у сечі, показників структурно-функціонального стану мембран еритроцитів, перекисного окислювання ліпідів (ПОЛ), активності АПФ у сироватці крові під впливом Р, Ф в зіставленні з Е.

4. На підставі узагальнення отриманих даних обгрунтувати і розробити рекомендації по застосуванню Р і Ф у хворих із ХСН.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті проведеного дослідження вперше встановлено:

- більш виразне підвищення фізичної працездатності та покращення гемодинамічного забезпечення фізичного навантаження у хворих із ХСН під впливом Е в порівнянні із Ф та Р.

- більш виразний сприятливий вплив Ф на показники систолічної функції лівого шлуночка порівнянно з Е та Р у хворих із ХСН;

- антиоксидантну та оптимізуючу структурно-функціональний стан мембран дію Р.

Практичне значення одержаних результатів

Обгрунтована необхідність застосування Е для лікування хворих із ХСН ІІ-ІІІ функціональних класів (ФК) (відповідно до критеріїв NYHA) завдяки його більш виразному сприятливому впливу на фізичну працездатність і гемодинамічне забезпечення фізичного навантаження таких хворих у порівнянні із Ф і Р.

Максимальний вплив на ремоделювання ЛШ у пацієнтів із вираженою дисфункцією міокарду варто очікувати від Ф в порівнянні із Е і Р.

При лабораторно доведеній активації процесів ліпопероксидації обгрунтована неохідність призначення хворим із ХСН Р як препарату, що чинить антиоксидантну дію і покращує структурно-функціональний стан клітинних мембран.

Запропоновані рекомендації щодо призначення вивчених ІАПФ хворим із хронічною серцевою недостатністю запроваджені в практику роботи поліклінічного відділення Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска, що підтверджується відповідним актом про впровадження. Висновки і результати роботи були використані при створенні методичних рекомендацій по лікуванню хворих із дилятаційною кардіоміопатією.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в отримані результати є основним і полягає у виборі об'єму та методів дослідження, встановленні мети та завдань, проведенні курації та клінічних досліджень хворих. Автор особисто виконувала ехокардіографію (ЕХОКГ) та велоергометрію (ВЕМ), оцінила отримані результати, провела узагальнення та статистичну обробку результатів, підготувала наукові дані до публікації, оформила дисертаційну роботу. серцевий недостатність інгібітор раміприл

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації були представлені на науково-практичній конференції “Актуальні питання клінічної фармакотерапії” (Харків, листопад 1996), підсумковій сесії Інституту кардіології ім. акад. М.Д. Стражеска (Київ, лютий 1999).

Апробація дисертації відбулася 30 грудня 1998 р. на спільному засіданні відділень серцевої недостатності та вад серця і хвороб міокарду Інституту кардіології ім. М.Д. Стражеска.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано три журнальні статті у фахових виданнях і три тези.

Структура дисертації. Дисертація складається із вступу, 5 розділів, висновків та списку літератури, що містить 161 джерелo. Дисертаційну роботу виконано на 112 сторінках машинописного тексту, ілюстровано 48 таблицями та 4 малюнками.

2. Основний зміст роботи

Клінічна характеристика хворих. Основу даної роботи становлять результати обстеження 88 хворих з фракцією викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) <45%, серед яких діагноз дилятаційної кардіоміопатії встановлений у 59 пацієнтів, у 18 - ішемічної хвороби серця та гіпертонічної хвороби III ст. (декомпенсованого гіпертензивного серця) - у 11. Групи не відрізнялись за частотою зустрічаємості вищенаведених нозологічних одиниць. Вік хворих склав від 22 до 70 років, у середньому 47,14+0,56 років.

Діагноз базувався на підставі даних анамнезу, клінічних проявів, ЭКГ, рентгенологічних і лабораторних методів дослідження.

В усіх хворих були ознаки застійної серцевої недостатності, їхній функціональний стан відповідав II-III функціональним класам (ФК) по критеріях NYHA, із них II ФК був діагностований у 29 пацієнтів (33%), III - у 59 хворих (67%).

У 70 хворих спостерігалося порушення ритму серця, при цьому в 42 пацієнтів (47,7%) відзначалася постійна, у 3 хворих (3,4%) - пароксизмальна форми фібріляції передсердь, у 24 (27,3%) - шлуночкова екстрасистолія. Порушення провідності спостерігалося у 8 чоловік (9,1%).

Після стабілізації клінічного стану протягом 7-10 днів за допомогою діуретика (фуросеміда в дозі 40-120 мг/сут), дігоксина 0,250-0,350 мг/сут при наявності фібріляції передсердь і кордарона 200-300 мг/сут при наявності шлуночкової екстрасистолії до терапії підключали один із досліджуваних ІАПФ. Для запобігання тромбемболічних ускладнень всі хворі з моменту встановлення діагнозу регулярно одержували аспірин у добовій дозі 0,125 г. Контрольні дослідження проводили після стабілізації клінічного стану - перший етап, після 2 тижнів прийому ІАПФ - другий і після 8 тижнів лікування - третій етапи.

У залежності від прийому різних ІАПФ усі хворі були розподілені на три групи: що приймали Р (препарат “Tritace” фірми Hoechst, Германія) - І група, Ф (препарат “Monopril”, фірми Бристоль-Майерс Сквибб, США) - ІІ і Е (“Renitec”, виробництво MSD, США) - ІІІ групи.

Групи були порівняні за віком, ФК, величиною вихідної фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) і частотою зустрічаємості постійної форми фібріляції передсердь (табл.1).

Таблиця 1. Середній вік, ФК, ФВ лівого шлуночка хворих із ХСН

Примітка. Всі відмінності показників між групами не достовірні (p>0,05).

Лікування ІАПФ починали з однократних спробних доз: 1,25 мг для Р, 2,5 мг для Ф і 2,5 для Е із наступним титруванням до максимально клінічно стерпної. Середні добові дози склали для Р - (4,44+0,28) мг, Ф - (6,65+0,54) мг і (4,82+0,18) мг для Е.

Підбір оптимальної дози препаратів здійснювався на підставі рекомендацій фірм - виробників відповідних ІАПФ і відповідав загальноприйнятим рекомендаціям щодо їхнього клінічного використання.

Методи дослідження. Поряд з ретельним клінічним обстеженням всім хворим проводили інструментальні і лабораторні методи дослідження. Оцінку внутрішньосерцевої гемодинаміки здійснювали за допомогою ЕхоКГ в М- та В-режимах на апаратах “Biomedica” (Італія) за загальноприйнятою методикою (Шіллер К., Осипов М.А., 1993).

За допомогою ЕхоКГ обчислювали кінцево-систолічний розмір ЛШ, кінцево-діастолічний розмір ЛШ, передньо-задній розмір лівого передсердя (ЛП). Отримані розміри порожнини ЛШ використовували для розрахунку таких показників, як кінцево-систолічний об'єм (КСО) і кінцево-діастолічний об'єм (КДО) ЛШ по формулі L.Teicholtz.

Фракцію викиду (ФВ) ЛШ визначали по формулі:

ФВ=(КДО-КСО)/КДОх100%, (1)

де

ФВ - фракція викиду лівого шлуночка;

КДО - кінцево-систолічний об'єм;

КСО - кінцево-діастолічний об'єм.

Визначення толерантності до фізичного навантаження проводили за допомогою велоергометричного тесту на велоергометрі “Simens-Elema” (Німеччина) у сидячому положенні. Використовувався метод безперервно-зростаючого навантаження. Початкова потужність навантаження встановлювалась на 20 ВТ і потім поетапно збільшувалася на 20 ВТ. Час педалювання кожного етапу становив 4 хв. Тестування проводилося до досягнення субмаксимальної частоти серцевих скорочень (ЧСС) або ж до появи вираженої задухи чи iнших клiнiчних ознак, що лімітували подальше продовження проби. Під час дослідження визначалися такі показники: систолічний артеріальний тиск (АТс), ЧСС, подвійний добуток (ПД) (добуток ЧСС на АТс) в стані спокою, на ідентичному (ід) і на пороговому (поріг) рівнях навантаження, час педалювання в хвилинах (t). За даними ВЕМ також визначали показники обсягу виконаної роботи (А) та гемодинамічної вартості роботи (ГВР) по формулам:

А=Wх6хTх9,81, (2)

де

W - потужність навантаження, яке виконували пацієнти під час ВЕМ-тесту, в Вт;

t - тривалість виконання ВЕМ тесту в хв.,

ГВР=ПДпоріг-ПД у стані спокою/А, (3)

де ПДпоріг - подвійний добуток на пороговому навантаженні ВЕМ-тесту в ум.од.;

ПД - подвійний добуток у стані спокою в ум. од.

А - загальний обсяг виконаної роботи, в кДж.

Лабораторне обстеження складалося із загальноклінічних, біохімічних (контролювались вміст електролітів (К⁺, Na⁺), рівень креатиніну крові) і спеціальних методів дослідження. У лабораторії клінічної біохімії УНДІ (керівник проф. Л.С. Мхітарян) визначалися показники ПОЛ по методу Стальної, функціонального стану мембран еритроцитів на біохімічному аналізаторі Ciba Corning (Англія), рівнів катехоламінів у добовій кількості сечі по методу Матліної. Дослідження активності АПФ у сироватці крові провадилось за методикою Fridlend E. на флюориметрі фірми Хітачі.

На фоні прийому ІАПФ у 7 хворих виникли побічні ефекти, що лімітували подальше лікування: при застосуванні Р в 1 чоловіка (3,57%) - кашель, у 1 пацієнта (3,57%) - біль в ділянці серця, у 1 хворого (3,57%) відзначалося підвищення АТ, при прийомі Ф - у 1 хворого (3,70%) з'явилися неприємні відчуття в ділянці серця, що супроводжувалися шлуночковою екстрасистолією, при прийомі Е - у 2 пацієнтів (6,06%) перевищення нормальної концентрації креатиніну в плазмі крові та у 1 чоловіка (3,03%) - шкірна висипка. Ці хворі не були включені в дослідження.

Результати досліджень оброблені за допомогою методів варіаційної статистики з використанням пакета прикладних статистичних програм “Stat4win”. Оцінка вірогідності змін показників під впливом препаратів в кожній з груп здійснювалася за допомогою методу сполучених варіант (Урбах В.Ю, 1975), а оцінка вірогідності відмінностей абсолютних приростів показників між різними групами - за допомогою методу порівняння середніх (Урбах В.Ю, 1975).

Результати власних дослiджень, їх обговорення.

Призначення ІАПФ сприяло достовірному покращенню показників внутрішньосерцевої гемодинаміки. В усіх групах хворих відмічене достовірне зменшення передньо-заднього розміру ЛП після 2 і після 8 тижнів дослідження. Аналіз абсолютних величин приростів розміру ЛП за 8 тижневий період прийому ІАПФ у порівнянні з вихідними величинами (?ЛП) показав, що останній під впливом Ф зменшувався в більшій мірі, ніж під впливом Е і Р, причому дані розходження досягали ступеня достовірності стосовно Е (р<0,05). Величина ЛП для Р склала (-0,29+0,08), для Ф - (-0,35+0,04), а для Е - (-0,25+0,03) см.

Лікування ІАПФ спричиняло достовірне зменшення КДО ЛШ тільки в групах хворих, що одержували Е і Ф. На відміну від них, у хворих, яким був призначений Р, цей показник під впливом лікування не змінювався. У групі пацієнтів, що отримували лікування Ф, зменшення КДО ЛШ було більш виразним у порівнянні з хворими, що одержували Е та Р, причому зазначені відмінності досягали ступеня вірогідності стосовно Р (р<0,05). Абсолютна величина приросту КДО ЛШ за 8 тижневий період прийому ІАПФ у порівнянні з вихідними розмірами (КДО) для Р становила (-4,24+2,88), для Е - (-12,07+4,94) і для Ф - (-14,60+3,55) мл.

Достовірне зменшення КСО ЛШ після 2 і після 8 тижнів лікування спостерігалося у всіх групах хворих. Зменшення КСО під впливом Ф було вірогідно більш виразним (р<0,05), чим під впливом Р і Е. Абсолютні величини приростів КСО ЛШ за 8 тижневий період прийому ІАПФ у порівнянні з вихідними розмірами (КCО) склали для Р (-16,29+1,70), для Ф - (24,20+3,50) і для Е (-15,58+2,00) мл (рис. 1).

Рис. 1. Абсолютні розміри приростів КСО ЛШ за восьмитижневий період лікування (?КСО) різними інгібіторами АПФ.

Примітка. * - відмінність показника є вірогідною у порівнянні з двома іншими групами.

ФВ ЛШ вірогідно збільшувалася у всіх трьох групах. Виразність збільшення ФВ ЛЖ до кінця 8 тижні прийому препаратів між групами вірогідно не різнилася.

Аналіз показників гемодинаміки у стані спокою показав, що лікування ІАПФ сприяло вiрогiдному зниженню ПД на другому етапі дослідження тільки у пацієнтів, що одержували Е, від 97,28+3,90 при початковому дослідженні до 84,13+2,98 ум. од., (p<0,05). Треба зазначити, що зміна ПД відбувалася як за рахунок зниження ЧСС, так і АТс. Вищевказана зміна цього показника в хворих, що одержували Е, зберігалася і після 8 тижнів лікування: величина ПД на цьому етапі становила 87,79+3,0 ум. од. (за рахунок достовірного зниження ЧСС).

Аналіз отриманих даних показав, що призначення кожного із вивчених ІАПФ сприяв достовірному поліпшенню клініко-функціонального стану хворих. В усіх групах після лікування спостерігалося достовірне зниження ФК на всіх етапах дослідження: від 2,67+0,11, 3,06+0,19, 2,89+0,33 при початковому обстежені до 2,14+0,14, 2,56+0,16, 2,00+0,20 після 2 тижнів лікування (p<0,05), і до 1,95+0,13, 2,33+0,23, 1,89+0,23 ум. од. (p<0,05) після 8 тижнів прийому Р, Ф та Е, відповідно.

За даними ВЕМ відзначалося поступове підвищення толерантності до фізичного навантаження (ТФН) на другому і третьому етапах дослідження у всіх групах. Так, загальний обсяг А вірогідно збільшувався під впливом усіх трьох ІАПФ. Обсяг А, який виконали хворі, що одержували Е, вірогідно (p<0,05) перевищував значення цього показника у пацієнтів І і ІІ груп (рис. 2). Абсолютні величини приростів А за 8 тижневий період прийому ІАПФ у порівнянні з вихідними показниками (?А) для Р склали (12,51+5,17), Ф - (9,75+3,01) і для Е - (31,60+4,60) кДж.

Рис. 2. Абсолютні величини загального обсягу виконаної роботи за восьмитижневий період лікування (?A) різними ІАПФ.

Примітка. * - відмінність показника є вірогідною у порівнянні з двома іншими групами.

Час педалювання вірогідно збільшувався у всіх групах. Тривалість виконання навантаження зростала у вірогідно більшій мірі у хворих, що одержували Е (абсолютна величина приросту загальної тривалості ВЕМ-тесту за 8-тижневий період у порівнянні з вихідними показниками (?t) становила 7,34 +0,91 хв. порівнянно з пацієнтами І і ІІ груп (для яких ?t склали 3,23+1,08 і 3,77+1,10 хв., відповідно) (р<0,05).

Вірогідне зниження як ЧССід від 116,23+4,48 уд/хв, так і АТс ід від 133,67+2,98 мм рт. ст. при початковому обстеженні до 100,29+3,15 уд/хв і 125,33+2,90 мм рт. ст. після 2 тижнів (p<0,05) і до 104,49+3,12 уд/хв і 127,59+3,97 мм рт. ст. після 8 тижнів лікування Е (p<0,05) обумовили вірогідне зниження ПДід від 153,09+5,83 перед початком прийому препарату до 125,20+4,41 на другому етапі (p<0,05) і до 134,71+4,86 ум. од. на третьому етапі дослідження (p<0,05). В групі пацієнтів, що одержували Р, вірогідне зниження ПДід від 179,56+9,30 до 150,54+9,38 (p<0,05) і до 148,42+10,05 ум. од. (p<0,05), відповідно на першому, другому i третьому етапах, здійснювалося за рахунок зниження ЧССід від 129,92+5,10 при початковому дослідженні до 114,69+5,78 після 2 тижнів (p<0,05) і до 112,69+5,47 уд/хв після 8 тижнів терапії (p<0,05). Під впливом Ф спостерігалось вірогідне зниження ЧССід від 133,18+5,71 до 115,18+4,34 на другому (p<0,05) і до 116,81+4,84 уд/хв на третьому етапах (p<0,05), однак зміни ПДід не досягали рівня вірогідності.

Величини ПДпоріг. у всіх групах хворих достовірно не змінювалися в ході дослідження..

Достовірне зниження ГВР в кінці 8-тижневого лікування спостерігалося під впливом двох ІАПФ: Е від 0,054+0,021 при початковому дослідженні до 0,012+0,002 ум. од. (p<0,05) після 8 тижнів терапії і Р від 0,096+0,012 перед призначенням лікування до 0,055+0,012 ум. од. (p<0,05) на третьому етапі дослідження. Після 8-ми тижнів лікування під впливом Ф спостерігалась тенденція до вірогідного зниження ГВР. Слід зазначити прогресуючий характер зниження ГВР по мірі тривалості прийому всіх трьох ІАПФ.

Важливим механізмом забезпечення позитивного ефекту ІАПФ на гемодинамику і систолічну функцію серця при лікуванні останніми може бути можливість зменшення в організмі рівня норадреналіну. Вміст норадреналіну в добовій сечі у найбільшій мірі зменшувався під впливом Е (на 16,0%) і Ф (на 13,9%) (рис.3). Зазначені зміни вмісту норадреналіну в добовій сечі досягали ступеня достовірності тільки під впливом Е: спостерігалося зменшення вищезгаданого показника від 177,05+10,12 перед призначенням препарату до 148,78+9,20 нмоль/добу після 8 тижнів його прийому (p<0,05).

Рис. 3. Абсолютні величини приростів вмісту норадреналіну в добовій сечі за восьмитижневий період лікування (HA) різними ІАПФ.

Дослідження структурного стану мембран еритроцитів показало, що терапія Е, на противагу Ф і Р, призводила до достовірного зменшення активності ферменту антиоксидантного захисту каталази від 14,39+0,42 перед лікуванням до 11,31+0,49 мкат/мл/мин після 8 тижнів прийому препарату (p<0,05). На відміну від Ф і Е, під впливом Р спостерігалась тенденція до зниження співвідношення холестерин/фосфоліпіди (Хс/Фл). Р зменшував вміст початково підвищених дієнових кон'югат (ДК) (p<0,05) у мембранах еритроцитів.

Оцінюючи ступінь виразності пригнічення АПФ під впливом досліджених препаратів, слід зазначити, що у найбільший мірі цей ефект спостерігався в кінці 8-тижневого прийому Ф і Е. Ф чинив достовірне зниження активності АПФ від 6,98+0,58 перед початком лікування до 5,24+0,62 нмоль/мл мин^-1 (p<0,05) після його закінчення. Під впливом тривалого лікування Е відзначалося зменшення активності ферменту до 6,40+0,52 порівнянно з 8,05+0,77 нмоль/мл мин-¹ до початку лікування (p<0,05). Зниження активності АПФ під впливом Р не досягало ступеня достовірності.

Дослідження деяких біохімічних констант плазми крові (К⁺, Nа⁺, креатинін) виявило, що тривале лікування ІАПФ у всіх трьох групах хворих не викликає достовірних змін показників електролітного обміну, функціонального стану нирок.

Отримані результати обгрунтовують необхідність подальших досліджень по порівняльному вивченню ІАПФ.

Висновки

1. Включення кожного з вивчених ІАПФ (Р, Ф, Е) до базисної терапії серцевої недостатності (фуросемід, дігоксин) супроводжується достовірним покращенням клініко-функціонального стану хворих.

2. Всі зазначені ІАПФ поліпшують показники внутрішньосерцевої гемодинаміки, що полягає в зменшенні розміру ЛП, КСО ЛШ, збільшенні ФВ ЛШ. Більш відчутне покращення ехокардіографічних параметрів систолічної функції ЛШ спостерігається під впливом Ф: достовірно більш виразне зменшення КСО ЛШ у порівнянні з хворими, що отримували Р і Е, достовірно більш виразне зменшення КДО ЛШ порівнянно з пацієнтами, що отримували Р, і достовірно більш виразне зменшення ЛП порівняно з пацієнтами, що лікувались Е.

3. На тлі прийому всіх зазначених ІАПФ спостерігається достовірне поліпшення показників працездатності хворих (обсягу виконаної роботи та часу педалювання), що в найбільшій мірі виразне в групі пацієнтів, які отримували Е. Застосування Р і Е супроводжується економізацією гемодинамічного забезпечення навантаження, про що свідчить прогресуючий характер зниження показника ГВР впродовж тривалого лікування, зниження ЧСС, АТс, “подвійного добутку” на ідентичному рівні ВЕМ-тесту.

4. На відміну від Ф і Е, прийом Р знижує співвідношення холестерин/фосфоліпіди та вміст дієнових кон'югат у мембранах еритроцитів, що може свідчити про зниження жорсткості мембран і зменшення інтенсивності процесів ПОЛ.

5. На противагу Ф і Р, Е достовірно пригнічує активність ензима антиоксидантного захисту - каталази, але, на відміну від них, зумовлює достовірне зниження концентрації норадреналіну в добовій сечі.

6. Лікування всіма трьома вивченими інгібіторами АПФ супроводжується зменшенням активності АПФ у плазмі крові, яке є достовірно вираженим в групах пацієнтів, що отримували Е і Ф.

Практичні рекомендації:

1. Як препарат вибору при лікуванні хворих із ХСН II-III ФК варто розглядати Е, який чинить, за даними проведеного дослідження, більш виразний, у порівнянні із Р і Ф, сприятливий вплив на фізичну працездатність та гемодинамічне забезпечення навантаження.

2. При вираженій систолічній дисфункції і дилятації лівого шлуночка найбільш вираженого корегуючого впливу на його ремоделювання слід очікувати від Ф.

3. При лабораторно доведеній активації процесів ліпопероксидації у хворих із ХСН цілком виправданим є використання Р як препарату, що чинить антиоксидантну дію і покращує структурно-функціональний стан клітинних мембран.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В. Раміприл - інгібітор ангіотензин-перетворюючого ферменту ІІІ покоління // Ліки. - 1997. - №1. - С. 12-16.

2. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В., Мхитарян Л.С., Ильяш М.Г. Клинико-фармакодинамические эффекты рамиприла (Tritace) у больных с хронической сердечной недостаточностью //Укр. кардіол. журнал. - 1997. - №3. - С. 11-13.

3. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В., Мхітарян Л.С., Илляш М.Г. Клініко-фармакодинамічні ефекти раміприлу та еналаприлу у хворих із хронічною серцевою недостатністю //Укр. кардіол. журнал. - 1998. - №2. - С. 37-39.

4. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В., Мхітарян Л.С., Илляш М.Г. Еналапріл та раміпріл при хронічній серцевій недостатності: порівняльне дослідження // Матеріали ХIV з'їзду терапевтів Украіни. - Киів. - 1998. - С. 39.

5. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В., Ильяш М.Г. Клинико-фармакодинамические эффекты рамиприла у больных с хронической сердечной недостаточностью // Материалы I конгресса ассоциации кардиологов стран СНГ. - Москва. - 1997. - С. 84.

6. Воронков Л.Г., Гунькова Г.В., Ильяш М.Г., Мхитарян Л.С. Клинико-гемодинамические эффекты рамиприла у больных с хронической сердечной недостаточностью // Тезисы международной конференции “Хроническая сердечная недостаточность”. - Оренбург. - 1998. - С.36.

Размещено на Allbest.ru