Патоґенетичне обґрунтування використання блокаторів Н2-гістамінових рецепторів у комплексному лікуванні хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Патоґенетичне обґрунтування використання блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів у комплексному лікуванні хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит

14. 01. 02 - внутрішні хвороби

Гхарсалі Рідха Бен Аяші

УДК 616. 37-002-036. 12-08

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Харківському інституті удосконалення лікарів, МОЗ України.

Науковий керівник: - доктор медичних наук, професор Дейнеко Ніна Федорівна, Харківський інститут удосконалення лікарів, завідуюча кафедрою гастроентерології.

Офіційні опоненти: - доктор медичних наук, професор Хворостинка Володимир Миколайович, Харківський державний медичний університет, завідуючий кафедрою факультетської терапії - доктор медичних наук, професор Ліневський Юрій Володимирович, Донецький медичний університет, завідуючий кафедрою факультетської терапії.

Провідна установа - Дніпропетровська державна медична академія МОЗ України, кафедра факультетської терапії.

Захист відбудеться “11” березня 1999 р. о 13³⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64. 600. 04 при Харківському державному медичному університеті за адресою: 310022, м. Харків, пр. Леніна, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державному медичному університету (310022, м. Харків, пр. Леніна, 4).

фамотидін гістамін серотонін

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА ДИСЕРТАЦІЇ

Актуальність теми дослідження.

Хронічний рецидивуючий панкреатит (ХРП) в останні роки займає все більшу питому вагу в структурі захворювань органів системи травлення. Високий рівень захворюваності на ХРП людей працездатного віку, часті рецидиви, тимчасова непрацездатність визначають соціально-економічну значимість цієї хвороби [Губергріц О. Я., 1990; Дегтярьова І. І., 1992; Ціммерман Я. С., 1992; Бабак О. Я., 1997; Ліневський Ю. В., 1997; Brunner H., Weiss W., 1992; Sarles H., 1985].

За даними різних авторів ХРП складає 8-10% усіх захворювань органів травлення. Встановлено, що поширеність ХРП залежить від країни, раси, харчових звичок. ХРП є одним із головних варіантів панкреатиту в країнах Африки й Азії [Braganza I. M., 1996; Ammann I. M., Heits P. U. et al., 1996; Мараховский Ю. Х., 1996; Лопаткіна Т. Н., 1997].

Актуальність дослідженої проблеми ХРП визначається винятково важливою роллю підшлункової залози в загальних метаболічних процесах організму. Поліетіолоґічний і поліпатоґенетичний характер перебігу ХРП диктує необхідність диференційованого підходу до лікування з обліком патоґенетичних механізмів його розвитку [Дегтярьова І. І., 1992; Ягмур С. С., 1993; Губергріц Н. Б., 1994].

Встановлено, що центральним, пусковим механізмом ХРП є активація власних ферментів підшлункової залози, зокрема трипсину. Однак, активації трипсину приділяється лише початкова, пускова роль в активуванні каллікреїн-кининової системи крові і тканин з утворенням і викидом значної кількості вторинних чинників агресії - гістаміну, серотоніну, брадикініну. Ці речовини на різних етапах ХРП можуть викликати такі симптоми, як біль, шлунково-кишкову диспепсію, порушення проникності судин [Okada M., Yao T., Sakurail T. et al., 1992].

Дані по вивченню вмісту гістаміну й серотоніну при панкреатитах малочисленні й суперечливі [Філін В. И., Костючєнко А. Л., 1994; Григор'єв П. Я., 1996; Simon T. J., Tipping R., Gilde L., 1993].

Аналіз накопичених клінічних й експериментальних даних свідчить про те, що підвищення рівня гістаміну в крові при ХРП, є одним із важливих стимуляторів хлористоводневої кислоти у шлунку, що сприяє збільшенню панкреатичної секреції, підвищенню внутрішньопротокового й інтратканевого тиску підшлункової залози. Вплив серотоніну на функцію підшлункової залози вивчено недостатньо. Однак, феномен зв'язування вільного серотоніну сироватки крові при ХРП виявляється одним із механізмів зниження стійкості капілярів і тромбопластичної активності, а також активації II, V, VI чинників згортання крові і мукопротеїнів слизової оболонки шлунку [Кузнєцова Л. Ф., 1997; Шапошников А. В. і соавт. 1996; Христич Т. Н., 1996; Shapo-shnikov A. V., 1994].

З огляду на багатогранність патоґенезу ХРП ведеться постійний пошук засобів, що нормалізують екзокринну функцію підшлункової залози при загостренні патолоґічного процесу [Лопаткіна Т. Н., 1995; Калінін А. В., Мороз Е. В. і ін. 1994; Buchler М. W. et al. 1994; Gur K. E. et al. 1993]. Це досягається через різні механізми, один із них - пригнічення кислотоутворюючої функції шлунку, що забезпечується призначенням хворим на ХРП блокаторів Н₂-рецепторів гістаміну, що посідають особливе місце, як найбільш ефективні антисекреторні засоби. [Богер М. М., 1984; Гребенев А. Л., Мячкова Л. П., 1991].

Однак вплив блокаторів Н₂-рецепторів гістаміну на перебіг хронічного рецидивуючого панкреатиту уявляється складним і різноманітним процесом. Це вимагає більш докладного вивчення впливу цих препаратів не тільки на процеси кислотоутворення шлунку, зовнішньосекреторну функцію підшлункової залози, але й можливий вплив на активність біоґенних амінів (гістаміну та серотоніну), що грають головну роль у розвитку больового синдрому при ХРП.

Все вищевикладене спонукало нас почати поглиблене вивчання механізму дії і лікувальної ефективності блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів у хворих на ХРП.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Це дослідження виконано у відповідності з планом науково-дослідницьких робіт Харківського інституту удосконалення лікарів і є фрагментом НДР кафедри гастроентеролоґії: “Патоґенетичне обґрунтування використання блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів у комплексному лікуванні хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит” (№ держреєстрації 01. 91. 0015435).

Мета і задачі дослідження

Мета роботи - патоґенетичне обґрунтування ефективності застосування блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління в терапії хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

Для реалізації цієї мети поставлені слідуючи задачі:

Вивчити динаміку вмісту гістаміну і серотоніну у крові хворих на ХПР у фазі загострення середньої тяжкості патолоґічного процесу під впливом фамотидіну та його аналогів.

Провести порівняння зовнішньосекреторної функції підшлункової залози з показниками досліджених біоґенних амінів у динаміці лікування з включенням блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління у хворих на ХРП.

Розробити алгоритм диференційованого призначення фамотидіну і його аналогів у терапії хворих на ХРП.

Наукова новизна праці.

Вивчено взаємозв'язок біоґенних амінів крові - гістаміну і серотоніну з функціональним станом підшлункової залози при загостренні і ремісії у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

Вперше доведена кореляційна залежність між гістаміном, серотоніном, активністю протеолітичних ферментів у панкреатичному секреті при ХРП.

Встановлено позитивний вплив фамотидіну та його аналогів на показники гістаміну і серотоніну сироватки крові, активність панкреатичних ферментів у панкреатичному секреті, клінічний перебіг хронічного панкреатиту. Отримані дані з нових позицій дозволили обґрунтувати доцільність включення блокаторів гістамінових рецепторів при лікуванні хворих на хронічний панкреатит, із вираженим больовим синдромом навіть при нормальному вмісту панкреатичних ферментів у сироватці крові.

Розроблено й апробовано алгоритм диференційованого призначення блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління (фамотидіну та його аналогів) при хронічному рецидивуючому панкреатиті, середнього ступеню загострення в залежності від рівнів гістаміну та серотоніну.

Практичне значення одержаних результатів.

Показано високу клінічну ефективність блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління (фамотидіну та його аналогів) при використанні їх у терапії хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит, в період загострення з вираженим больовим синдромом.

Рівень та динаміка біоґенних амінів - гістаміну та серотоніну в крові можуть служити діаґностичними і проґностичними критеріями в оцінці важкості та виразності больового синдрому у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит.

Результати дослідження впроваджені в практику ЗКЛ №1 ст. Харків, обл. студентської лікарні м. Харкова, 2-ї міської лікарні м. Харкова.

Впровадження в клінічну практику лікувального комплексу, що включає блокатори Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління, дозволяє скоротити терміни лікування хронічного рецидивуючого панкреатиту, у порівнянні з відомими засобами лікування.

Особистий внесок здобувача.

Дисертація виконана в період роботи дисертанта на кафедрі гастроентеролоґії Харківського інституту удосконалення лікарів як клінічного ординатора з чотирирічним терміном навчання. За цей період лікар Гхарсалі Р. А. проводив інтенсивну лікувальну роботу в гастроентеролоґічному відділенні Залізничної клінічної лікарні №1, що є базою кафедри гастроентеролоґії, у функціональних підрозділах лікарні (ендоскопічному, ультразвукової діаґностики, біохімічній лабораторії) і активно включився в проведення науково-дослідної роботи під керівництвом зав. кафедрою професора Н. Ф. Дейнеко. Дисертант здійснював добір тематичних хворих і надалі забезпечував їхнє всебічне обстеження, добір диференційованої терапії і контроль над ефективністю лікування.

Самостійно Гхарсалі Рідха проводив клініко-інструментальні і клініко-лабораторні методи дослідження хворих, що включали дуоденальне зондування, узяття панкреатичного секрету, фіброгастродуоденоскопію (ФГДС), ультразвукове сканування органів черевної порожнини, визначення кислотоутворюючої функції шлунку методом інтрагастральної рН-метрії, брав участь у визначенні вмісту гістаміну і серотоніну в крові, визначення панкреатичних ферментів у сироватці крові і панкреатичному сокові. Використані при виконанні роботи методи обстеження є інформативними і відбивають сучасний методичний рівень.

Апробація результатів дисертації, публікації.

Дисертація пройшла апробацію на спільному засіданні кафедр гастроентеролоґії і терапії Харківського інституту удосконалення лікарів.

Основні положення та результати дисертації були обговорені на науково-практичних конференціях молодих вчених - медиків (Харків, 1996-1997) ; на другому українському тижні гастроентеролоґів (м. Дніпропетровськ, 1997 р.) ; науково-практичній конференції Залізничної клінічної лікарні (1997 р.) ; на засіданнях обласного наукового товариства гастроентеролоґів (Харків, 1996-1999 р.).

За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 5 статей в періодичних виданнях, в тому числі три особисті роботи в медичному журналі “Вестник проблем биологии и медицины”, та тези доповіді в матеріалах Другого українського тижня гастроентеролоґів.

Обсяг та структура дисертації

Дисертація викладена на 171 сторінці машинопису і складається із вступу, огляду літератури, глави - матеріали і методи дослідження, глави - власні спостереження, глави - обговорення результатів, укладання, висновків, практичних рекомендацій і списку використаної літератури. Робота ілюстрована 23 таблицями (17 сторінок) і 30 малюнками (14 сторінок). Бібліографічний покажчик літератури містить 284 джерела, в тому числі - 92 іноземних авторів (що складає 26 сторінок).

ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт, засоби і методологія дослідження.

Об'єктом дослідження були 78 хворих, що знаходилися на лікуванні в спеціалізованому гастроентеролоґічному відділенні з діаґнозом: “Загострення хронічного панкреатиту”, відповідно до класифікації, прийнятої на II міжнародному симпозіумі з проблем панкреатиту (Франція. Марсель, 1983 р.).

Обстежені особи були у віці від 31 до 64 років (середній вік - 47, 5). Жінок було 45 (57, 69%), чоловіків - 33 (42, 31%). Діаґноз хронічного панкреатиту, (ХРП) установлювався на підставі комплексного обстеження, що включає загальноклінічні, біохімічні та інструментальні дослідження.

Клінічне обстеження включало опит і огляд хворих; при цьому приділяли увагу характеру скарг пацієнта, особливостям їх виникнення, наскільки вони специфічні для ХРП. Суб'єктивні прояви захворювання оцінювалися по інтегральному показнику, що включає абдоминально-больовий, диспептичний і астеновегетативний синдроми. Особлива увага надавалась тривалості захворювання і частоті виникаючих рецидивів. При оцінці об'єктивних проявів враховували зміни маси тіла хворого, артеріального тиску.

Діаґноз підтверджували на ґрунті контролю загального стану, проведення діаґностичної фіброгастродуоденоскопії (ФГДС), інтрагастральної пристінкової рН-метрії, визначення кислотної продукції шлунку, ультразвукового сканування органів черевної порожнини з акцентом на ехосоноґрафію підшлункової залози, рентгенолоґічного дослідження органів гастродуоденальної зони, холецистоґрафія і за показаннями - комп'ютерна томоґрафія панкреатобіліарної системи.

Для одержання панкреатичного секрету проводилося дуоденальне зондування подвійним гастродуоденальним зондом. Після одержання міхурної та печінкової жовчі вводили ентеральний подразник (солянокислий метіонін), секреторний ефект якого на підшлункову залозу опосередкований через секретино-панкреозіміновий механізм. Отримані дані після стимуляції підшлункової залози оцінювали виходячи з об'єму соку, отриманого за 60 хвилин на 1 кг маси тіла хворого, бікарбонатної лужності в її максимальній концентрації після стимуляції, активності ферментів по дебіту в перерахуванні на 1 кг маси хворого на годину.

З метою запобігання різного роду помилок при визначенні активності ферментів у сироватці крові і панкреатичному секреті були дотримані наступні правила: застосовувалися суворо специфічні субстрати для кожного ферменту; умови реакції (рН, температура) підтримувалися постійними на всьому її протязі; дотримувалась відповідність концентрації субстрату до гаданої активності ферментів із таким розрахунком, щоб до кінця дослідження залишалася якась кількість нерозщепленого субстрату; використовувалися методи визначення активності ферментів, що давали кількісну оцінку результатів дослідження з застосуванням колориметричних приладів (ФЭК, спектрофотометр).

Активність ферментів підшлункової залози (ПЗ) визначалася в сироватці крові і панкреатичному секреті до і після проведеного лікування в обох групах. Трипсин визначався за методом Erlanger і соавт., у модифікації Шатернікова В. А., ліпази - за методом Бонді, в модифікації Рожкової М. С., амілази - за методом Каравею, активність інгібітору трипсину визначалася за методом Хаввербека і соавт. в модифікації Шатернікова В. А., концентрація амілази у сечі визначалася за методом Сміта Рочі. Подробиці технічного виконання перерахованих вище методів детально описані в посібниках Богера М. М. (1982) і Дегтярьова І. І. (1992).

Вміст гістаміну і серотоніну у крові визначався флюорометричним методом (Меншикова В. В., 1987), флюорометричні виміри робилися на люмінесцентному флуорометрі «Hitachi» (Японія).

Як контроль обстежено 20 практично здорових осіб (10 жінок і 10 чоловіків), у віці від 20 до 50 років, що не страждали захворюваннями шлунково-кишкового тракту, із нормальними показниками даних лабораторно-інструментальних методів дослідження.

Одержані дані оброблені статистично з використанням критерію Стьюдента. В розрахунках використано програму Excel 7. 0 з пакету Microsoft Office 97 на персональному комп'ютері IBM PC AT Pentium-150.

Результати та їх обговорення.

При аналізі даних про тривалість хронічного патолоґічного процесу підшлункової залози в розглянутих групах виявлено, що характерний анамнез для ХРП відзначався у всіх обстежених хворих. При цьому у 22 (28%) хворих тривалість захворювання перевищувала семирічний рубіж.

Клінічні прояви загострень ХРП були дуже різноманітними і залежали від етіологічних чинників, давнини захворювання, стадії запального процесу, виразності функціональних порушень зовнішньосекреторної діяльності підшлункової залози. 26 (33, 33%) хворих тривалий час переїдали та зловживали алкоголем, у 28 (35, 89%) хворих мали місце захворювання жовчновихідних шляхів (дискінезії жовчного міхура, хронічні холецистити), у 24 (30, 76%) констатований ідіопатичний панкреатит.

Основним клінічним синдромом у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит була біль різного характеру у верхньому відділі живота. Більшість із них пред'являли скарги на болі в епігастральній зоні (35 чоловік - 44, 87%), болі у правому підребер'ї (26 чоловік - 33, 33%). Значно рідше були відзначені болі в лівому підребер'ї (17 чоловік - 21, 79% випадків). Болі в епигастрії часто супроводжувалися іррадіацією у спину (61 чоловік - 78, 20%), у 17% випадків болі віддавали в ліву половину грудної клітини. За характером частіше спостерігалися нападоподібні болі (53 чол. - 68%), у 78% (60 чол.) мали місце відчуття тиску і важкості в епігастральній зоні.

Больові почуття супроводжувалися диспептичними розладами різного ступеню виразності. Так, нудота, що часто не мала зв'язку з прийомом їжі спостерігалася у 27 чоловік (34, 61%), а блювота, що не приносила полегшення - у 11 чоловік (14, 10%). Переважне число хворих - 60 (78%), пред'являли скарги на болісний постійний метеоризм.

Поряд із вищевикладеними проявами ХРП, у 67 - (85%) хворих відзначалися зниження апетиту і ваги 28 - (35%). Хворі відзначали непереносимість жирних та молочних блюд, відмова від їжі через острах виникнення болю.

У 58% хворих на ХРП при ультразвуковій ехосоноґрафії контур підшлункової залози був зазубрений, розміри збільшені, мали місце ехосигнали підвищеної інтенсивності, що були дифузно розкидані по всій паренхімі і додавали їй неоднорідність. У 20 хворих - розміри були в нормі, однак, підшлункова залоза подана ехосигналами підвищеної і середньої інтенсивності, нерівномірно розкиданими по всій паренхімі.

Копролоґічні дослідження дозволили виявити стеаторею, креатарею й амілорею різного ступеню виразності в залежності від тривалості перебігу ХРП.

При фиброгастродуоденоскопії у 46 хворих виявлені істотні зміни в антральному відділі шлунку; слизова оболонка цього відділу шлунку і цибулини дванадцятипалої кишки були гиперемовані, набряклі з накладанням слизу.

Базальна антральна рН у середньому складала 4, 5?0, 3 од., тобто показала слабокисле середовище. У окремих спостереженнях вона варіювала від 1, 9 до 7, 2 од., тобто від кислих значень до лужного середовища.

У 76 пацієнтів з ХРП визначена кислотна продукція шлунку: вона склала у базальному періоді 2, 56?0, 12 дебіт/ година НСL ммоль при нормі 3, 24?0, 2 (Р<0, 05), лужний тест - 6, 78?0, 2, при нормі 7, 81?0, 30 (Р<0, 05).

Отже, у більшості хворих на ХРП відзначено декомпенсацію олужнюючої функції антрального відділу шлунку, що без сумніву сприяло ацидификації дванадцятипалої кишки.

Відносна декомпенсація олужнюючої функції антрального відділу, шлунку з'явилася причиною, що позволила індивідуалізувати метод консервативного лікування ХРП. У зв'язку з цим були використані фармаколоґічні навантажувальні тести. Якщо кислотоутворення частково або цілком блокувалося атропіном (позитивний атропіновий тест), що свідчило про переважно рефлекторну його обумовленість, то цим хворим фамотидін не призначався. Якщо кислотна продукція не блокувалася атропіном, то її вважали слідством гуморальної дисфункції. У цих випадках робився тест із фамотидіном. Зміни рН антрального відділу шлунку у бік збільшення (6, 8-7 од.) вважали позитивним тестом із фамотидіном. Цим хворим призначалися фамотидін або його аналоги.

Серед обстежених хворих були особи, що не мали якоїсь супутньої патолоґії. Такий добір хворих був обумовлений прагненням мати найбільшу однотипність матеріалу, що сприяє якісному аналізу і слушності інтерпретації отриманих даних.

Було виділено дві групи хворих; виділені групи були порівняні за віком, ступеню важкості та тривалості захворювання.

Перша (I) група була подана 42 хворими на ХРП. Хворі цієї групи дотримувались дієти (скорочення споживання тваринних жирів) та одержували фармаколоґічну терапію, що включала спазмолітики (папаверін, но-шпа), поліферментні препарати (креон, фестал, панзинорм, мезім-форте) і додатково призначався фамотидін (квамател) у добовій дозі 20 мг 2 рази на добу, ранком перед їжею, увечері - після їжі протягом 4 тижнів.

Друга (II) група складалась з 36 хворих на ХРП. Хворим цієї групи призначалася аналоґічна “базисна” терапія, але без блокаторів Н₂_рецепторів гістаміну. При наявності больового синдрому при необхідності призначалося внутрішньовенне введення 0, 25% розчину новокаїну 10-20 мл, або вводився баралґін, атропін, платифиллін.

У хворих першої групи, що одержували фамотидін (квамател) через 10-12 днів цілком купірувався больовий синдром, у групі хворих, що одержували “базисну” терапію зникнення болі відбувалося тільки на кінець третього або четвертого тижня. Диспептичний синдром купірувався значно раніше також у хворих першої групи. Здуття, нудота, блювота припинялися вже через 3-4 дні, тоді як хворі другої групи протягом 2-3 тижнів почували нудоту, зниження апетиту.

Таблиця 1

Показники панкреатичних ферментів у сироватці крові у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит під впливом лікування фамотидіном

Група хворих	кількість хворих	Активність панкреатичних ферментів
		Трипсин (нмоль/сл)	Інгібітор трипсину (мкмоль/сл)	Ліпази (мкмоль/сл)	Амілази (г/ лгод.)
Норма (здорові особи)	20	28, 49?6, 7	8, 46?2, 72	1, 54?0, 4	21, 79?2, 8
Група хворих до лікування	78 P	72, 9?2, 1 <0, 05	18, 9?1, 1 <0, 01	2, 37?0, 35 <0, 01	239, 8?1, 1 <0, 5
Група (I) БТ + фамотидін	42 P1, P2	30, 8?1, 8 <0, 02; <0, 01	9, 49?0, 6 <0, 05; <0, 002	1, 65?0, 08 <0, 02; <0, 005	22, 6?0, 8 <0, 01; <0, 005
Група (II) “базисна” терапію (БТ)	36 P`1, P`2	42, 3?1, 7 <0, 05; <0, 005	13, 84?0, 3 <0, 01; <0, 05	1, 96?0, 02 <0, 01; <0, 05	36, 9?0, 6 <0, 01; <0, 02

Примітки: Р - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і хворих до лікування; Р₁ - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування “БТ” + фамотидін (гр. I) ; Р₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ +Ф (гр. I) ; Р`<sub>1</sub> - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування базисною терапією (гр. II) ; Р`₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ (гр. II) ;

Результати обстеження хворих на ХРП у фазі загострення дозволили констатувати гиперферментемію за рахунок підвищення в крові вмісту трипсину до 72, 9?2, 1 нмоль/сл. при нормі 28, 49?16, 7 (Р<0, 01), інгібітору трипсину до 18, 9?1, 1 мкмоль/сл при нормі 8, 46?2, 72 (Р <0, 01), амілази до 236, 8±1, 2р/чл, при нормі - 21, 79?2, 8 (Р<0, 001), ліпази до 2, 37?0, 35 ммоль/сл, при нормі 1, 54?0, 4 (Р<0, 05) (див. табл. 1, 2).

Після лікування базальний рівень трипсину у хворих I і II групи вірогідно знижувався (Р<0, 001). Однак, у хворих I групи, що одержували фамотидін вміст трипсину в сироватці крові досягав рівня контрольних значень, тоді як у хворих II групи, що не одержували блокаторів гістамінових рецепторів III покоління зниження рівню трипсину досягало показників хворих першої групи спостережень (Р<0, 05). Ідентична, але менш виражена динаміка спостерігалася в показниках інгібітору трипсину. Результати вмісту ліпази як відносно контрольної групи, так і між досліджуваними групами хворих вірогідно не відрізняються від відповідних результатів до і після лікування.

Таблиця 2

Динаміка дебіту стимульованих компонентів підшлункового соку у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит до і після лікування

Група Хворих	К-сть хворих	Об'єм соку (мл за годину на кг маси тіла)	Бікарбонатна лужність у ммоль/л	Дебіт панкреатичних ферментів
				трипсин ммоль/кг/час	ліпази ммоль/кг/час	Амілази ммоль/кг/час
Норма (здорові)	20	3, 1?0, 51	132, 1?2, 6	211, 71?37, 2	19, 11?7, 64	1136, 5?622, 2
Група хворих до лікування	56 Р	3, 29?0, 2 <0, 05	96, 5?4, 2 <0, 01	368, 22?18, 3 <0, 5	27, 61?2, 21 <0, 1	2217, 3?280, 6 <0, 2
Гр. (I) БТ + фамотидін	30 P1, P2	2, 12?0, 8 <0, 01; <0, 02	129, 3?3, 9 <0, 05; <0, 01	214, 3?15, 3 <0, 5; <0, 01	20, 23?4, 7 <0, 1; <0, 01	1143, 3?411, 8 <0, 1; <0, 005
Гр. (II) базисна терапія	26 P`1, P`2	2, 56?0, 1 <0, 5; <0, 01	108, 3?0, 9 <0, 01; <0, 01	252, 5?17, 3 <0, 05; <0, 02	24, 33?1, 3 <0, 01; <0, 01	1192, 9?237 <0, 5; <0, 01

Примітки: Р - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і хворих до лікування; Р₁ - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування “БТ” + фамотидін (гр. I) ; Р₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ +Ф (гр. I) ; Р`<sub>1</sub> - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування “БТ” (гр. II) ; Р`₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ (гр. II) ;

Найбільш високими були показники амілази до лікування (239, 8±1, 1 г/ лгод. при контролі 21, 79?2, 8, Р<0, 001), після лікування у хворих I групи наступила нормалізація (22, 6?0, 8 г/ лгод., Р<0, 001), у хворих II групи - достовірне зниження (36, 9?0, 6 г/ лгод., Р<0, 001), при цьому констатована достовірна (Р<0, 001) різниця в досліджуваних групах спостережень. Отримані дані свідчать про позитивний вплив фамотидіну на зовнішньосекреторну функцію підшлункової залози при загостренні патолоґічного процесу (табл. 1).

При дослідженні соку ПЗ відзначався гиперферментативный тип панкреатичної секреції (табл. 2), що виражалося в наступних показниках: трипсин - 368, 22±28, 3 ммоль/кг/годину, при нормі 211, 7±37, 02 (Р<0, 001) ; амілази - 2217, 3±280, 6 ммоль/кг/годину, при нормі 1136, 5622, 2 (Р<0, 05) ; ліпази - 27, 61±2, 21 ммоль/кг/годину, при нормі 19, 11±7, 64 (Р<0, 001).

Останнім часом увагу дослідників привертають біоґенні аміни та інтестинальні гормони. У цьому плані особливий інтерес викликає взаємодія двох біоґенних амінів - гістаміну і серотоніну. Відомо, що гістамін у фізіологічних дозах стимулює секрецію хлористоводневої кислоти, що забезпечує ацидифікацію дванадцятипалої кишки; через гістамін гастрін реалізує стимулюючий і трофічний ефект на органи гастродуоденальної зони. Серотонін гальмує звільнення більшості відомих шлунково-кишкових гормонів, секрецію хлористоводневої кислоти і стимулює муцино-утворювання [Овсянніков В. И., 1996; Грєбєнєв А. Л., Шептулін Л. А., 1993].

Вивченню утримання гістаміну і серотоніну в сироватці крові при панкреатитах присвячена низка праць, результати котрих досить суперечливі [Багратуні Б. Е., 1988; Масевич Ц. Г., Матвєєва І. І. і ін., 1981; Філін В. І., Костюченко А. Л., 1994]. В наших дослідженнях виявлене порушення вмісту біолоґічно активних амінів (табл. 3). Так, спостерігалася гипергістамінемія (0, 177?0, 033 мкг/л), при нормі - 0, 083?0, 013 мкг/л, (Р<0, 001) та зниження серотоніну (0, 072?0, 022 мкг/мл), при нормі - 0, 141?0, 002 мкг/мл, (Р<0, 001).

Динаміка показників гістаміну і серотоніну у хворих досліджуваних груп має деякі відмінності. На третю добу захворювання в обох групах спостерігався підйом рівню гістаміну, надалі, приєднання до запровадженої терапії фамотидіну приводить до позитивного зрушення балансу гістаміну у крові і нормалізації його вмісту; у групі хворих, що не одержували блокаторів гістамінових рецепторів, рівень гістаміну зберігався до кінця підгострого періоду ХРП (табл. 3).

Таблиця 3

Показники біоґенних амінів у сироватці крові у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит у процесі лікування фамотидіном.

Група хворих	К-сть хворих	Гістамін (мкг/л)	Серотонін (мкг/мл)
		3-й день	6-й день	20-й день	3-й день	6-й день	20-й день
Здорові особи	20	0, 083?0, 130	0, 141?0, 002
Група I після лікування фамотидіном + БТ	42	0, 151 ?0, 019 Р1>0, 01 Р2<0, 01	0, 164 ?0, 033 Р1<0, 02 Р2<0, 05	0, 088 ?0, 016 P1<0, 1 Р2<0, 002	0, 076 ?0, 002 Р1<0, 01 Р2<0, 05	0, 102 ?0, 004 Р1<0, 01 Р2<0, 05	0, 136 ?0, 017 Р1<0, 02 Р2<0, 01
Група II, що одержувала базисну терапію	36	0, 177 ?0, 025 Р`1<0, 01 Р`2<0, 01	0, 197 ?0, 035 Р`1<0, 001 Р`2<0, 01	0, 145 ?0, 014 P`1<0, 02 Р`2<0, 05	0, 056 ?0, 003 Р`1<0, 001 Р`2<0, 01	0, 065 ?0, 005 Р`1<0, 002 Р`2<0, 01	0, 093 ?0, 018 Р`1<0, 05 Р`2<0, 02

Примітки: Р`<sub>1</sub> - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування “БТ” (гр. II) ; Р`₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ (гр. II) ; Р₁ - у порівнянні ідентичних показників до і після лікування “БТ” + фамотидін (гр. I) ; Р₂ - у порівнянні ідентичних показників групи здорових і після лікування БТ +Ф (гр. I) ;

Найбільш виражені зміни з'являлися в метаболізмі серотоніну. Слід зазначити, що зростання рівню серотоніну починається з 5-7 доби і продовжується до кінця третього тижня, спрямованість зрушень є однаковою, а виразність відповідає важкості клінічного прояву хвороби і результатам проведеної терапії.

Таким чином, виявлені зрушення вмісту гістаміну та серотоніну в крові дозволяють розглядати фамотидін та його аналоги як сприятливі препарати, які цілеспрямовано впливають на системи, що беруть участь в патоґенезі ХРП.

Виявлена закономірність підтверджується при аналізі окремих положень. Так, було проведене зіставлення біоґенних амінів гістаміну і серотоніну між собою і з показниками ферментів панкреатичного соку. Для виявлення можливих взаємозв'язків був проведений кореляційний аналіз: при цьому виявлені тісні кореляційні зв'язки між ними і визначені характеристики в залежності від клінічного перебігу ХРП. При загостренні ХРП до лікування у хворих виявлена зворотна кореляційна залежність між вмістом гістаміну і серотоніну - R = -0, 62; (P<0, 05) ; у здорових - коефіцієнт кореляції між зазначеними показниками відповідав R = -0, 09; (P>0, 05). Про підвищення вмісту гістаміну і зниженні - серотоніну при загостренні панкреатиту повідомляють Sarles H., 1985; Філін В. І., Костюченко А. Л., 1994. Після лікування із застосуванням фамотидіну відзначається помітний приріст кореляційного зв'язку - R = -0, 17; (P<0, 05). У контрольній групі хворих, що не приймали фамотидін зв'язок між зазначеними показниками був посилений - R = -0, 28; (P<0, 001).

Аналіз кількісних показників гістаміну в крові й активності трипсину в панкреатичному секреті проведений методом парної кореляції у хворих на ХРП у період загострення дозволив установити пряму залежність між гістаміном і трипсином (R=+0, 45, Р<0, 05) і зворотну кореляційну залежність між серотоніном та трипсином (R=-0, 32, Р<0, 05). У здорових відзначається маловиражена пряма кореляційна залежність між концентрацією гістаміну і дебітом трипсину в панкреатичному соку (R=+0, 11, Р<0, 05), вміст серотоніну слабко корелює з дебітом трипсину (коефіцієнт кореляції R=-0, 16, Р<0, 01).

Після лікування виявлена закономірність зберігається у хворих на ХРП, але кореляційний зв'язок між активністю трипсину в панкреатичному секреті й утриманням гістаміну в крові більш істотно слабшає у хворих першої групи, що одержували блокатори Н₂-гістамінових рецепторів і склала - R=+0, 16; (P<0, 002) ; порівняно з хворими другої групи що не приймали зазначені препарати - R=+0, 34; (Р<0, 05) ;. Взаємозв'язок між концентрацією серотоніну в суцільній крові і дебітом трипсину в панкреатичному секреті має зворотну кореляційну залежність, статистично значиму у хворих, що одержували фамотидін (R=-0, 21, Р<0, 05).

Нам уявляється цілком можливою участь гістаміну в здійсненні функціональних зв'язків між системами, що контролюють ферментовиділення: не виключається і пряма роль гістаміну в регуляції ферментовиділення. Таким чином, установлено, що при хронічному рецидивуючому панкреатиті переважають зв'язки, що сприяють посиленню ферментовиділення, загублені “міжсистемні” зв'язки, що регулюють рівень однонаправлених реакцій і забезпечують чіткий контроль за виробленням панкреатичного секрету.

Таким чином, отримані результати досліджень свідчать про те, що включення до комплексного лікування хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит фамотидіну сприяє не тільки більш швидкому клінічному поліпшенню стану, але й позитивно впливають на показники панкреатичної секреції, нормалізацію рівнів біоґенних амінів у крові. Отримані результати досліджень показали, що ефективність фамотидіну більш виражена у хворих на ХРП із вираженим больовим синдромом, високою концентрацією гістаміну і низьким вмістом серотоніну в сироватці крові. Вищевикладене дає підставу рекомендувати включення фамотидіну з метою стабілізувати і, можливо, запобігти подальшому прогресуванню патолоґічного процесу в органі.

ВИСНОВКИ

При хронічному рецидивуючому панкреатиті, вміст гістаміну в сироватці крові вірогідно вище, ніж у здорових людей. Після лікування відзначається зниження його рівня, більш істотне в групі хворих, що одержували в комплексній терапії фамотидін.

При хронічному рецидивуючому панкреатиті, вміст серотоніну в сироватці крові вірогідно нижче, ніж у здорових людей. Після лікування відзначається підвищення його рівня, більш істотне у хворих, що одержували фамотидін. Встановлено тісну кореляційну залежність між клінічним перебігом і концентрацією біоґенних амінів у сироватці крові.

Збільшення порушень вмісту біоґенних амінів - гістаміну і серотоніну у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит зв'язано зі ступенем важкості і тривалістю захворювання. Виявлено позитивний кореляційний взаємозв'язок між ферментативною активністю панкреатичного соку (зокрема, протеолітичною) і підвищенням концентрації гістаміну у крові.

При проведенні комплексного лікування з включенням блокаторів Н₂-рецепторів гістаміну при хронічному рецидивуючому панкреатиті, здійснюється більш швидка і надійна нормалізація клініко-лабораторних показників, ніж у хворих, що одержували традиційну терапію

Блокатори Н₂-гістамінових рецепторів забезпечують активне відновлення кореляційних зв'язків між утриманням гістаміну і серотоніну в сироватці крові, гістаміном і трипсином у панкреатичному секреті, нормалізацію амілолітичної і протеолітичної функцій підшлункової залози.

Диференційоване призначення фамотидіну або його аналогів досить ефективно при загостренні хронічного рецидивуючого панкреатиту, середньої важкості з вираженим больовим синдромом, підвищенням у крові гістаміну і зниженням серотоніну, декомпенсованою функцією антрального відділу шлунку.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

Для оцінки ступеня важкості й активності патолоґічного процесу в підшлунковій залозі при хронічному рецидивуючому панкреатиті, рекомендується одночасне визначення біоґенних амінів (гістаміну, серотоніну) у сироватці крові.

Включення в терапію хронічного рецидивуючого панкреатиту фамотидіну дозволить підвищити ефективність лікування, сприяє запобіганню частих загострень захворювання і більш тривалий термін ремісії, припиняє розвиток екзокринної недостатності підшлункової залози завдяки ефекту препарату.

Тривалість призначення фамотидіну і дозування його визначаються показниками зовнішньосекреторної функції підшлункової залози, нормалізацією або поліпшенням її ліполітичної, протеолітичної та бікарбонатної функцій.

Фамотидін не має побічної дії, протипоказань до призначення. При курсовому лікуванні фамотидін призначається по 20-40 мг у залежності від ступеня важкості і періоду захворювання, при важкому перебігу у фазі загострення призначається по 20 мг 2 рази на добу незалежно від часу прийому їжі протягом 3-4 тижнів а при середній важкості по 20 мг щодня протягом 3-4 тижнів. При необхідності курс лікування можна повторити.

СПИСОК ПРАЦЬ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гхарсали Р. А. Динамика содержания гистамина и серотонина в крови у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом при применении блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов III поколения // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - №14. - С. 106-116.

2. Гхарсали Р. А. Клиническое применение ингибиторов желудочной секреции при хроническом рецидивирующем панкреатите // Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - №12. - С. 14-20.

3. Гхарсали Р. А. Необходимость фамотидина при хроническом рецидивирующем панкреатите// Вестник проблем биологии и медицины. - 1997. - №29. - С. 55-60.

4. Гхарсали Р. А. Терапевтическая эффективность блокаторов гистаминовых рецепторов при хроническом рецидивирующем панкреатите // Тез. Докл. Научной конференции. “Другий украiнский тиждень гастроентерологiв”. - Днiпропетровськ, 1997. - С. 38-39.

5. Шаргород И. И., Гхарсали Р. А. Фамотидин в лечении хронического рецидивирующего панкреатита // Сб. н. тр. ХИУВ: “Современные аспекты диагностики и лечения болезней органов пищеварения”. - Харьков, 1997. - С. 27-30.

АНОТАЦІЯ

Гхарсалі Рідха Аяші. Патоґенетичне обґрунтування використання блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів у комплексному лікуванні хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за фахом 14. 01. 02 - Внутрішні хвороби. - Харківський державний медичний університет, Харків, 1999.

У роботі розпочате поглиблене вивчання механізму дії і лікувальної ефективності блокаторів Н₂-гістамінових рецепторів третього покоління, зокрема, фамотидіну у хворих на хронічний рецидивуючий панкреатит. Встановлено, що прогресування хронічного рецидивуючого панкреатиту супроводжується порушенням утримання в крові біоґенних амінів - гістаміну та серотоніну. Доведено, що блокатори Н₂-гістамінових рецепторів позитивно впливають на клінічний перебіг ХРП, відновлюють вміст біоґенних амінів, нормалізують кислотну продукцію антрального відділу шлунку, активність панкреатичних ферментів у панкреатичному секреті і сироватці крові.

Ці дані дають підставу рекомендувати застосування фамотидіну в комплексній терапії хронічного рецидивуючого панкреатиту. Вони дозволяють запобігти часті загострення захворювання і забезпечують більш тривалий термін ремісії.

Ключові слова: хронічний рецидивуючий панкреатит, патогенез, функціональний стан підшлункової залози, гістамін, серотонін, блокатори Н₂_гістамінових рецепторів та лікування.

АННОТАЦИЯ

Гхарсали Ридха Аяши. Патогенетическое обоснование использования блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов в комплексном лечении больных хроническим рецидивирующим панкреатитом. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14. 01. 02 - Внутренние болезни. - Харьковский государственный медицинский университет, Харьков, 1999.

В работе предпринято углубленное изучение механизма действия и лечебной эффективности блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов третьего поколения, в частности, фамотидина у больных хроническим рецидивирующим панкреатитом. Установлено, что прогрессирование хронического рецидивирующего панкреатита сопровождается нарушением содержания в крови биогенных аминов - гистамина и серотонина.

Обследовано 78 больных ХРП, из них - мужчин 33 чел, женщин 45, в возрасте от 20 до 60 лет. Диагноз заболевания верифицирован результатами клинических, инструментальных (эхографических, рентгенологических, эндоскопических), лабораторных исследований. Активность ферментов поджелудочной железы определялась в сыворотке крови и панкреатическом секрете до, и после лечение фамотидином. Изучена желудочная секреция (показатели пристеночной внутрижелудочной рН-метрии) ; дебит панкреатические ферментов в соке поджелудочной железы, фиброгастродуоденоскопия, а также изучалась в крови больных ХРП в динамике (в период обострения, на 3, 6, 9 и 20 дни заболевания) концентрация биогенных аминов - гистамина, серотонина.

Результаты обследования больных ХРП в фазе обострения позволили констатировать гиперферментацию за счет повышения в крови содержания трипсина до (72, 267, 26) нмоль/с. л, при норме (28, 4916, 7) нмоль/с. л, (Р<0, 01), амилазы до (238, 61, 2) г/ч. л, при норме (21, 792, 8) г/ч. л, (Р<0, 001), липазы до (2, 370, 08) ммоль/с. л, при норме (1, 540, 4) ммоль/с. л, (Р<0, 05) ; при исследования сока ПЖ отмечался гиперферментативный тип панкреатической секреции, что выражалось в следующих показателях: дебит трипсин - (368, 2120, 6) ммоль/кг в. ч, при норме (211, 737, 02) ммоль/кг в. ч, (Р<0, 001) ; дебит амилаза - (2217, 2221, 6) ммоль/кг, при норме (113642, 8) ммоль/кг, (Р<0, 05), дебит липаза - (27, 612, 21) ммоль/кг, при норме (19, 117, 64) ммоль/кг, (Р<0, 001).

При этом выявлено нарушение в содержании биологически активных аминов. Так наблюдалась гипергистаминемия (0, 1770. 033) мкг/л, при норме (0, 0830, 013) мкг/л, (Р<0, 001), и снижение серотонина (0, 0720, 022) мг/мл, при норме (0, 1410, 002) мг/мл, (Р<0, 001).

Под действием фамотидина существенно уменьшился болевой синдром; нормализовались показатели кислотной продукции желудка: базальный антральный рН в среднем составил 5, 50, 4 ед., базальная корпусная рН в среднем составила 1, 80, 4 ед. ; показатели внешнесекреторной функции ПЖ в сыворотке крови: трипсин - 30, 81, 8 нмоль/с. л, ингибитор трипсин - 9, 490, 6 мкмоль/с. л, липаза - 1, 650, 07 мкмоль/с. л, амилаза - 22, 60, 87 г/г. л; и в панкреатическом секрете: дебит трипсин - 214, 315, 3 нмоль/с. л, дебит липаза - 20, 234, 7 мкмоль/с. л, дебит амилаза - 1143, 3432, 8 г/г. л; восстановилось содержание биологически активных аминов: гистамин - 0, 0880, 016 мкг/мл, серотонин - 0, 1360, 017 мкг/мл.

После 2-х трехнедельных курсов фамотидина было доказано, что блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов положительно влияют на клиническое течение ХРП, восстанавливают содержание биогенных аминов, нормализуют кислотную продукцию антрального отдела желудка, активность панкреатических ферментов в панкреатическом секрете и сыворотке крови.

Эти данные дают основание рекомендовать фамотидин в комплексной терапии хронического рецидивирующего панкреатита. Они позволяют предотвратить частые обострения заболевания и обеспечивают более длительный срок ремиссии.

Основные результаты исследований нашли обсуждение в 5 научных работах. Осуществлено внедрение метода использования фамотидина в комплексе базисной терапии ХРП в виде информационных писем на уровне управления охраны здоровья областной государственной администрации и г. Харькова.

Ключевые слова: хронический рецидивирующий панкреатит, патогенез, функциональное состояние поджелудочной железы, гистамин, серотонин, блокаторы Н₂-гистаминовых рецепторов и лечение.

ANNOTATION

Gharsalli Ridha Ayachi. The pathogenetic substantiation of usage of histamine2 - receptor antagonist in complex treatment of the patients on recurrent chronic pancreatitis. - Manuscript.

Thesis for a candidate degree of Medicine in speciality 14. 01. 02 - Internal diseases. - Kharkov state medical university, Kharkov, 1999.

In operation the profound learning of the mechanism of action and medical efficiency histamine2 - receptor antagonist of the third generation, in particular, famotidine at the patients recurrent chronic pancreatitis is undertaken. Is established, that progression recurrent chronic pancreatitis is accompanied by violation of the contents in blood histamine and serotonine. Is proved, that histamine2 - receptor antagonist positively influence clinical current recurrent chronic pancreatitis, restore the contents of histamine and serotonine, normalize acid production of a stomach, activity the debit of pancreatic ferments in the pancreatic secret and whey of blood.

These data's give the basis to recommend application famotidine in complex therapy recurrent chronic pancreatitis. They allow preventing often peaking of disease and ensuring more long term of remission.

The Keywords: recurrent chronic pancreatitis, pathogenesis, function condition of pancreas, histamine, serotonine, histamine2 - receptor antagonist, and treatment.

Размещено на Allbest.ru

...