Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ОЧНИХ ХВОРОБ І ТКАННИНОЇ ТЕРАПІЇ

ім. В. П. Філатова

ІВАНОВА Нанулі Вікторівна

УДК 616-092:616.711-002:615.28

ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ ПРЕПАРАТУ МІРАМІСТИНУ ПРИ ЛІКУВАННІ ХРОНІЧНИХ КОН'ЮНКТИВІТІВ

14.01.18 - Очні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Одеса- 1999



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С. І. Георгієвського МОЗ України та Інституті очних хвороб і тканнинної терапії ім. В.П.Філатова .

Науковий керівник: доктор медичних наук, старший науковий співробітник БОБРОВА Надія Федорівна, Інститут очних хвороб і тканниної терапії ім. В. П. Філатова, керівник відділення дитячої офтальмології.

Офіційні опоненти: доктор медичних наук, старший науковий співробітник, САВКО Валентин Владиславович, Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім.В.П.Філатова, зав. відділення увеїтів;

доктор медичних наук, доцент ПЕТРУНЯ Андрій Михайлович, Луганський державний медичний університет, доцент кафедри очних хвороб.

Провідна установа: Дніпропетровська державна медична академія, кафедра очних хвороб, МОЗ України, м.Дніпропетровськ.

Захист відбудеться “ 17 ” червня 1999р. о _12_ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.556.01 в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова за адресою: 270061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова за адресою: 270061, м. Одеса, Французький бульвар, 49/51).

Автореферат розісланий “ 17 ” травня 1999р.

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради,

доктор медичних наук, професор Пономарчук В.С.



Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Кон'юнктивіти за частотою займають одне з перших місць серед всієї патології органу зору (Майчук Ю.Ф., Мікуліна С.Г., 1988). Згідно з даними авторів, серед хворих, які звернулися по допомогу в очні медичні заклади, 39,7% складають хворі на кон'юнктивіти і захворювання допоміжного апарату ока.

Найбільш широко розповсюджені кон'юнктивіти інфекційної і вірусної етіології, але частіше етіологія захворювання залишається 0нез'ясованою, особливо при хронічних формах, і число їх збільшується з кожним роком (Медведєв А.А., 1979; Майчук Ю.Ф., 1983). Недостатньо ефективне лікування гострих кон'юнктивітів (ГК) спричиняє до переходу процесу у хронічну форму, яка характеризується млявим тривалим перебігом, короткими періодами ремісії і частими рецидивами, завдаючи хворому страждань протягом багатьох років, іноді всього життя. Відмічено, що лікування таких кон'юнктивітів завжди складне і малоефективне, оскільки раніше виявлена мікробна флора вже не є причиною хронічного кон'юнктивіту (ХК), і він стає резистентним до лікування, яке раніше проводилося (Кеvіп К., Аlexander J.В., 1995). Тому розробка сучасних ефективних методів лікування запальних захворювань кон'юнктиви має важливе медико-соціальне значення.

Патогенез розвитку ХК на цей час повністю не розкритий. Відомо, що хронічне запалення кон'юнктиви може розвиватися не тільки в результаті мікробного обсіменіння кон'юнктивальної порожнини, але й при тривалому подразненні тканин кон'юнктиви віями, сторонніми тілами, післяопераційними швами, контактними лінзами (Sugar A., Meyer R.F., Fowler S.A., Korbd D.R., 1984; Frіedman T., Frіedman Z., 1984; Jolson A.S., Jolson S.C., 1984). При цьому морфологічні і патохімічні зміни у тканинах кон'юнктиви ідентичні таким при мікробному ХК. На думку Майчук Ю.Ф. (1983), ХК набуває властивості імунопатологічного ураження. Прикладом такого аутоімунного кон'юнктивіту є весняний катар (Кролевська І.Й., 1987; Тринчук В.В. з співавт., 1975, 1979, 1980).

У патогенезі запальних захворювань органа зору до тепер важливе значення набуває вивчення активності скипаючої, фібринолітичної і імунної систем, а також їх взаємодії (Логай І.М., Метелицина І.П., Петрецька О.С., 1992; Дегтяренко Т.В., 1992, 1997; Бенделик Є.К. з співавт., 1999; Єгоров В.В. з співавт., 1999). Дослідження у цих напрямках важливі як з теоретичних позицій -- вивчення сторін патогенезу хронічного запалення, так із практичних -- розробки патогенетично обгрунтованих підходів до лікування (Метелицина І.П., Левицька Г.В., Петрецька О.С., 1997). Аналогічних досліджень при ХК не проводилося.

Неясність етіології і патогенезу ХК пояснює відсутність до цього часу у більшості випадків високоефективних методів лікування. На думку більшості авторів, найeфективнішими при місцевому лікуванні ХК є препарати групи антисептиків, сульфаніламідів, антибіотиків, комбіновані препарати, препарати рослинного походження (Nabіl Yarudі, Bruce Golden, 1975; Aлієва З.А., 1988; Морозов В.І., Яковлев О.А., 1998). Лікування цими препаратами не завжди спричиняє до вилікування хворого, не запобігає появі рецидивів і часто виявляє імунодепресивну дію в осередку запалення.

Зараз продовжується пошук нових лікарських засобів, які мають широку антимікробну дію і одночасно нормалізують фактори специфічного захисту і імунної резистентності організму (Могилевський С.Ю., 1999).

Розроблений д.м.н. проф. Кривошеїним Ю.С. і Рудько А.П. (1984) новий імуномодулюючий антисептик групи катіонних поверхнево-активних речовин (ПАР) -- мірамістин -- належить до найсильніших антисептиків серед відомих ПАР (Мефедовський В.І., 1996). Доведено, що 0,01% водного розчину мірамістину має виражену антимікробну, антивірусну, протигрибкову і антихламідну дію. При цьому, препарат належить до низькотоксичних, оскільки не виявляє шкідливої дії при тривалому застосуванні, не має мутагенних, канцерогенних і алергізуючих властивостей (Возіанов О.Ф., Пасечников С.П., Кривошеїн Ю.С., 1984; Кривошеїн Ю.С., Рудько А.П., 1995). Окрім високої бактерицидної здатності, мірамістин має імуномодулюючі властивості, впливаючи на мембрани імунокомпетентних клітин (Кривошеїн Ю.С., Шатров В.О., 1990; Криворученко Ю.Л., Кривошеїн Ю.С., Маренников С.С., 1994, 1997). Доведено, що імуноад'ювантні властивості мірамістину зводяться до стимуляції клітинної ланки імунітету (Шатров В.О., Коваленко В.Б., Кривошеїн Ю.С., 1990; Кривошеїн Ю.С., 1992). Препарат вже знайшов успішне застосування у хірургії, травматології, камбустіології для зрошення ран і опіків, промивання фістульних ходів при лікуванні запальних захворювань, у гінекології, акушерстві, урології, дерматовенерології і отоларингології (Сигалов В.І., Шпилевий О.І., 1996; Фесенко В.П., Кривошеїн Ю.С., 1996; Кучеренко Ю.О. з співавт., 1990; Торсуєв О.І., Вдовиченко Ю.П., 1990; Мілявський О.І. з співавт., 1996; Кривошеїн Ю.С., Криворученко Ю.Л., 1997; Завалій М.А., 1997).

Застосування імуномоделюючого антисептика мірамістину як поверхнево-активної речовини в офтальмології, з нашої точки зору, виправдане і перспективне. У літературі мають місце повідомлення про застосування мірамістину лише для лікування важких експериментальних опіків очей (Расін О.Г., Якименко С.А., Кривоше-їн Ю.С., 1997).

Згідно з рішенням Фармакологічного комітету МОЗ України від 28.11.96., дозволені клінічні дослідження мірамістинових очних крапель (МОК), що містять 0,01% мірамістину в 0,9% ізотонічному розчині натрію хлориду у Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського і в Інституті очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Ро-бота виконувалась у відповідності з планом науково-дослідних робіт Кримського державного медичного університету ім. С.І. Георгієвського. Вона є фрагментом комплексної теми № держреєстрації 01.91.0009707, -"Вивчення можливості використання ПАР у мікробіоголії, біотехнології та медицині. Вивчення впливу ПАР при запальних захворюваннях органів зору".

Мета роботи. Підвищити ефективність лікування хворих на хронічні кон'юнктивіти на основі вивчення деяких сторін патогенезу захворювання (гемостатичні і імунні порушення) і місцевого застосування препарату мірамістину.

Задачі дослідження. 1. Дослідити фактори системного і місцевого (тканина кон'юнктиви, слізна ріднина) гемостазу при хронічних кон'юнктивітах.

2. Вивчити імуноактивні властивості кон'юнктиви у хворих на ХК.

3. Дослідити взаємозв'язок систем гемостазу і імунітету при ХК.

4. Вивчити вплив мірамістину на процеси фібринолізу у динаміці лікування хворих на ХК.

5. Визначити ефективність місцевого застосування мірамістину у хворих на ХК.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше виявлені порушення у системі загального і місцевого (тканина кон'юнктиви) гемостазу та імунітету у хворих на хронічні кон'юнктивіти з перевагою місцевих (тканина кон'юнктиви) процесів над загальними. При цьому встановлено, що у хворих на хронічні кон'юнктивіти порушена рівновага між гемокоагуляцією і фібринолізом у тканинах кон'юнктиви, причому процеси фібринолізу не “врівноважують” процесів гемокоагуляції.

Вперше виявлені імуноактивні властивості кон'юнктиви у хворих на хронічні кон'юнктивіти, які пригнічують функціональну активність лімфоцитів і моноцитів, і паралельно стимулюють фагоцитарну активність нейтрофілів, що веде до функціонального порушення клітинної ланки імунітету у цих хворих. Вперше вивчений взаємозв'язок системи гемостазу і імунітету при хронічному кон'юнктивіті. Встановлено, що недостатній рівень процесів фібринолізу у тканинах кон'юнктиви обумовлений також зниженням функціональної активності імунокомпетентних клітин.

Виявлена здатність препарату мірамістину активізувати процеси фібринолізу в осередку запалення у хворих на хронічні кон'юнктивіти, що сприяє розсмоктуванню “фібринового бар'єру” і більш швидкому закінченню запалення.

Практичне значення одержаних результатів. Одержані в результаті проведених досліджень дані дозволяють рекомендувати для широкого використання в офтальмологічній практиці новий поверхнево-активний антисептик мірамістин, який поряд з імуномоделюючими властивостями виявляє коригуючу дію на процеси фібринолізу у тканинах кон'юнктиви.

Розроблений новий патогенетично орієнтований спосіб лікування хворих на хронічні кон'юнктивіти (пріоритетна довідка на заяву № 99031218), який полягає в інстиляціях у кон'юнктивальну порожнину двох препаратів -- софрадексу і мірамістину. Його застосування підвищує ефективність і поліпшує якість лікування хворих на хронічні кон'юнктивіти: скорочується тривалість загострення на 30,3%, число щорічних рецидивів зменшується у 1,8 рази, період клінічної ремісії подовжується на 45,2%, у частини хворих (33,9%), за даними окремих спостерігачів (1-2 роки), досягається клінічне одужання.

Розроблений спосіб впроваджений у практику І, ІІ, ІІІ офтальмологічних відділень Республіканської клінічної лікарні ім. М.О.Семашка м. Симферополя, у відділенні дитячої офтальмології Інституту очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П.Філатова АМН України, офтальмологічних кабінетах поліклінік №3 і №6 м.Симферополя.

Одержані результати дисертації можуть бути використані в учбово-методичних посібниках для студентів і лікарів-інтернів офтальмологів.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно виконані клінічні спостереження 220 хворих (408 очей) на гострі і хронічні кон'юнктивіти різної етіології.

Самостійно проведені експериментальні дослідження периферичної крові, тканин кон'юнктиви і слізної рідини на базі Центральної науково-дослідної лабораторії (ЦНДЛ) Кримського мед. університету.

Кореляційний аналіз одержаних результатів лікування хворих на ХК виконаний разом з науковим керівником д.м.н., ст. наук. співроб. Н.Ф. Бобровою.

Новий спосіб лікування хронічних кон'юнктивітів розроблений спільно з д.м.н. Н.Ф.Бобровою і проф. Ю.С.Кривошеїним.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дисертаційної роботи доповідались на засіданнях Кримського офтальмологічного товариства 1997--1998 рр., Республіканської науково-практичної конференції офтальмологів, присвяченої 100-річчю з дня народження проф. Н.С. Азарової 1997 р. м.Симферополь, на науковій конференції, присвяченій 90-річчю акад. Н.О.Пучківської (1998 р.), на XXVІІІ Міжнародному конгресі офтальмологів 1998 р. м.Амстердам (Нідерланди), на ІV Міжнародному конгресі “Реабілітація у медицині і імунореабілітація” 1998 р. м.Сочі (Росія), на ІV Міжнародній конференції офтальмологів 1998 р. м.Київ.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 друкованих робіт, з яких 3 статті у журналах, 2 -- у збірках наукових робіт Кримського мед. університету ім. С.І.Георгієвського, 4 -- у збірках матеріалів конференцій.

Об'єм роботи. Дисертація розміщується на 176 сторінках комп'ютерного тексту, складається з вступу, 4-х розділів, заключення і висновків. У роботі приведено 44 таблиці, які розміщуються на 32 сторінках, 7 малюнків, які міcтяться на 7 сторінках, список використаних літературних джерел містить 231 назву і розміщується на 22 сторінках.

Основний зміст Основний зміст

Під спостереженням перебували 220 хворих (408 очей) з різними клінічними формами кон'юнктивітів. Серед хворих було майже рівне число осіб чоловічої (50,9%) і жіночої (49,1%) статі. Контролем були 30 здорових донорів (периферична кров).

З хронічними кон'юнктивітами (ХК) спостерігалося 188 хворих (376 очей) і гострим кон'юнктивітом (ГК) 32 хворих (32 ока).

Згідно з класифікацією А.Б.Кацнельсона (1968 р.) у обстежених хворих на ХК були такі клінічні форми захворювання: хронічний катаральний кон'юнктивіт 81,9% (хронічний блефаро-кон'юнктивіт 59,6%, хронічний мейбомієвий кон'юнктивіт 17,5%, лакримальний кон'юнктивіт 4,8%), хронічний алергічний кон'юнктивіт 14,4%, весняний катар 3,7%.

Вік хворих коливався у великому діапазоні -- від 5 до 80 років (у середньому 42,4+4,2 роки). Тривалість захворювання на ХК складала у спостережуваних нами хворих від 6 місяців до 30 років (у середньому 8,0+1,1 року). Між віком хворих і тривалістю захворювання виявлено прямий кореляційний зв'язок: із збільшенням віку збільшувалась давність захворювання. Всі хворі на ХК багаторазово лікувалися за місцем проживання амбулаторно традиційними методами лікування.

Більше половини (65,4%) спостережуваних нами хворих мали супутні очні захворювання, частіше за все -- у 54,8% випадків зустрічалася вікова катаракта різного ступеня зрілості, у 5,1% -- післяопераційна афакія, 2,9% -- артифакія, у 2,6% -- хронічний дакріоцистит.

Усім хворим на ГК і ХК запроваджували загальноприйнятні офтальмологічні дослідження. У хворих і здорових осіб провадились дослідження периферичної крові (гемокоагуляція, фібриноліз, активність лімфоцитів, моноцитів, фагоцитарна активність нейтрофілів і експресія лімфоцитами рецепторів до тромбіну і активаторів плазміногену, за Куссельманом А.І. (1987). У хворих досліджувалися екстракти тканин кон'юнктиви за методикою Скіпетрова В.П. і співавт. (1976). Дослідження фібринолітичної активності слізної рідини проводили за методикою Сомова Є.Є. і Бржеського В.В. (1992).

У хворих на гострий кон'юнктивіт на І етапі дослідження (у гострому періоді захворювання) нами було виявлено у системному гемостазі підвищення усіх показників гемостазу: агрегаційної активності тромбоцитів (на 18,3% порівняно з нормою), толерантності плазми до гепарину (на 8,5 %), часу рекальцифікації плазми (7,4% скорочення порівняно з нормою), рівня фібриногену (на 31,3%), продуктів деградації фібрин-фібриногену (ПДФ) (на 51,7%). На ІІ етапі дослідження (етапі клінічного одужання) ці показники поверталися до нормальних меж, за винятком фібринолітичної активності крові, яка збільшилася на 8,7% порівняно з нормальним рівнем.

У хворих на ХК такі показники гемостазу у системному кровоплині, як: толерантність плазми до гепарину, час рекальцифікації плазми, протромбіновий індекс, тромбіновий час, активність фібринази, фібринолітична активність, рівень антитромбіну ІІІ (АТ ІІІ) не виходили за межі норми на обох етапах дослідження. Але, на відміну від хворих на ГК, показник агрегаційної активності тромбоцитів був підвищений на 12,7% на обох етапах дослідження, також був підвищений рівень фібриногену відповідно на 28,1% і на 34,4%, і рівень ПДФ відповідно на 48,8% і 49,4%. Одержані дані свідчать, що у хворих на ХК мають місце порушення ІІІ фази скипання крові, фази утворення фібрину.

При вивченні впливу екстрактів кон'юнктиви на показники гемостазу у хворих на ГК і ХК виявлено перевагу місцевих (тканина кон'юнктиви) над загальними (у системному кровоплині) змінами показників гемостазу. Так, екстракти кон'юнктиви хворих на ХК вже у вихідному розведенні (1:100) мали вищу коагуляційну і тромбопластичну активність, ніж аналогічні у хворих на ГК: при ХК збільшилася на 77,6% толерантність плазми до гепарину, при ГК -- на 81,3%, скорочувався час рекальцифікації плазми на 42,3% при ХК і на 53,4% -- у хворих на ГК, збільшувався протромбіновий індекс на 25,8% при ХК і на 29,2% -- у хворих на ГК, подовжувався тромбіновий час у 1,8 рази при ХК і у 1,2 -- при ГК, підвищувалася активність фібринази на 73,8% при ХК і на 87,7% -- при ГК. Екстракти кон'юнктиви хворих на ХК зберігали підвищені показники гемостазу в усіх розведеннях (до 1:100000), у той час, як у хворих на ГК такі властивості екстрактів кон'юнктиви виявлялися тільки у вихідному розведенні. Одержані дані свідчать про можливість впливу прокоагулянтних факторів тканин кон'юнктиви хворих на ХК на рівень гемокоагуляції у системному кровоплині при вимиванні їх у системний кровоплин.

При вивченні фібринолітичних властивостей кон'юнктиви виявилось, що у хворих на ГК екстракти кон'юнктиви потенціюють фібриноліз на 9,1%, а у хворих на ХК -- на 31,5%, тобто тканини кон'юнктиви хворих на ХК містять менше інгібіторів фібринолізу, ніж у хворих на ОК. Таким чином, у хворих на ГК показники гемокоагуляції у системному кровоплині у гострий період захворювання (І етап) збільшуються, а фібринолізу -- знижуються, а у період одужання (ІІ етап) повертаються до норми показники гемокоагуляції, а фібринолізу -- підвищуються. У хворих на ХК показники гемокоагуляції на обох етапах дослідження збільшені, а показники фібринолізу наближаються до норми. Причому, процес фібринолізу у хворих на ХК не “врівноважує” процесу гемокоагуляції.

При вивченні взаємозв'язку систем гемостазу і імунітету у системному кровоплині виявилось, що експресія лімфоцитами рецепторів до тромбіну (Тр-РОЛ) у хворих на ГК збільшена у 6,2 рази порівняно з нормою у гострий період захворювання і при одужанні повертається до норми; а у хворих на ХК вміст Тр-РОЛ збільшений у 3,3 рази на обох етапах дослідження. При дослідженні експресії лімфоцитами рецепторів до активаторів плазміногену (урокіназного типу) Ур-РОЛ у хворих на ГК на першому етапі зростає на 70,2%, (тканинного типу) ТА-РОЛ зростає на 27,2%, (кров'яного типу) КА-РОЛ у межах норми. На етапі клінічного одужання у хворих на ГК вміст Ур-РОЛ і ТА-РОЛ повертається до нормальних меж, а вміст КА-РОЛ зростає на 44,7%. У хворих на ХК на обох етапах дослідження знижений вміст Ур-РОЛ на 51,8% і на 50,0% відповідно, вміст ТА-РОЛ знижений на 17,3% і на 17,0% відповідно, а КА-РОЛ наближається до норми.

Таким чином, якщо зниження рівня Ур-РОЛ і ТА-РОЛ у гострий період захворювання є важливою умовою утворення фібринових відкладень, які перешкоджають генералізації запального процесу, то на етапі клінічного одужання, коли необхідним стає роз- смоктування “фібринового бар'єру”, цей показник зростає. У хворих на ХК ці показники знижені на обох етапах дослідження і не можуть забезпечити повну елімінацію фібринових відкладень на етапі клінічного одужання.

Порушення імунної регуляції гемостазу у тканинах кон'юнктиви хворих на ХК підтверджувалося тим, що екстракти кон'юнктиви містили фактори, які гальмували утворення Ур-РОЛ від 65,5% у вихідному розведенні і до 18,5% у максимальному розведенні порівняно з нормою. У хворих на ГК подібна дія екстрактів кон'юнктиви була значно менше виражена тільки у вихідному розведенні на 32,1% порівняно з нормою.

При вивченні імуноактивних властивостей кон'юнктиви виявлено, що вміст розеткоутворюючих лімфоцитів (аЕ-РОЛ) у системному кровоплині у хворих на ГК був підвищений на 27,8% на І етапі дослідження і знижений на ІІ етапі дослідження на 12,2%, а у хворих на ХК на обох етапах дослідження знижений відповідно на 10,4% і на 8,7% порівняно з нормою.

Імуноактивний вплив екстрактів кон'юнктиви хворих на ГК проявився тільки у вихідному розведенні -- показник підвищувався на 15,7%, мабуть, за рахунок розблокування аЕ-рецепторів на лімфоцитах, а екстракти кон'юнктиви хворих на ХК знижували аЕ - РОЛ на 27,8% -- 12,2% майже у всіх розведеннях, можливо за рахунок блокади аЕ-рецепторів на лімфоцитах.

Вміст ЕА - РОМ (моноцитів, експресуючих рецептори до Fc-фрагменту імуноглобулінів G і M) у хворих на ГК і ХК на обох етапах дослідження суттєво не відрізнявся від норми, але в період одужання у хворих на ХК цей показник був на 17,5% вищий, ніж у хворих на ГК. Імуноактивний вплив екстрактів кон'юнктиви на показник ЕА - РОМ проявлявся у хворих на ГК і ХК тільки у вихідному розведенні: у хворих на ГК збільшувався на 16,4%, а у хворих на ХК знижувався на 17,7%. Подібний ефект відбувся, можливо, за рахунок розблокування Fc - рецепторів моноцитів у хворих на ГК і за рахунок блокади Fc - рецепторів моноцитів у хворих на ХК.

При вивченні фагоцитарної активності нейтрофілів фагоцитарний індекс (ФІ) у хворих на ГК був підвищений на обох етапах дослідження відповідно на 22,9% і 26,0%. У хворих на ХК на обох етапах дослідження показник знаходився у межах норми. Екстракти кон'юнктиви хворих на ГК збільшували ФІ на 74,0% тільки у вихідному розведенні, в той час як екстракти кон'юнктиви при ХК збільшували цей показник на 45,8%, а у більших розведеннях проявляли інгібуючий функціональну активність нейтрофілів ефект -- знижували ФІ на 17,7%, демонструючи можливість впливу імунодепресивних факторів кон'юнктиви на системний фагоцитарний потенціал.

Таким чином, якщо розглянути концепцію гострого і хронічного запалення із загальнобіологічної позиції (Мовет Г.3., 1975г., Movat Н., 1985г.), зміни у системному гемостазі у хворих на ГК у гострий період захворювання і в період одужання, виявлені нами, можна розцінити як підтвердження прояву захисно-пристосовної реакції організму на гострий запальний процес у кон'юнктиві. Виявлені нами зміни у хворих на ХК мали патогенетичну спрямованість, -- набуваючи характер хронічного імунопатологічного процесу. При цьому порушувалась імунна регуляція гемостазу: відбувалась міграція в осередок запалення тромбінпозитивних лімфоцитів, які підсилювали локальну гемокоагуляцію, що проявлялось у хворих на ХК в період загострення і зберігалось в період клінічної ремісії. Одночасно виявлено зниження процесів фібринолізу, що проявлялось у зниженні експресії лімфоцитами рецепторів до активаторів плазміногену як у гострий період захворювання, так і в період клінічної ремісії.

У результаті проведених досліджень встановлено, що перебіг хронічного кон'юнктивіту супроводжується підвищенням процесів гемокоагуляції і фібринолізу, причому процеси фібринолізу не “врівноважують” процесів у гемокоагуляції. Також одержані дані свідчать про те, що перебіг хронічного запалення у кон'юнктиві (на відміну від гострого) характеризується наявністю в осередку запалення імуноактивних факторів, які блокують функціональну активність лімфоцитів, моноцитів і паралельно потенціюють фагоцитарну активність нейтрофілів. Всі ці зміни зберігаються і у період клінічної ремісії ХК.

При дослідженні впливу мірамістину на порушення у системі гемостазу нами були виявлені нові механізми дії цього препарату. Під впливом мірамістину іn vіtro експресія лімфоцитами рецепторів до активаторів плазміногену вміст показника Ур-РОЛ і ТА-РОЛ достовірно зростав відповідно на 19,8% і 16,4%, достовірної динаміки показника КА-РОЛ не було виявлено. Таким чином, мірамістин активізує процеси фібринолізу у тканинах кон'юнктиви і хворих на ХК, що здійснюється опосереднено через лімфоцитарну систему (збільшується експресія лімфоцитами рецепторів до активаторів плазміногену).

Для підтвердження виявленого механізму дії мірамістину визначали фібринолітичну активність слізної рідини у хворих на ХК, значення якої збільшувалося на 9,1%, порівняно з хворими на ХК, які не отримували мірамістин у комплексному лікуванні.

Нами було розроблено новий спосіб лікування хворих на ХК (пріоритетна довідка на винахід №99031218). В основу винаходу була поставлена задача вдосконалення способу лікування ХК. У кон'юнктивальну порожнину поряд з софрадексом, який містить два антибіотики (софраміцин і граміцидин) і кортикостероїд (дексаметазон) додатково і одночасно закапують препарат міромістин. При цьому софраміцин і граміцидин, будучи антибіотиками широкого спектру, впливають на мікробну флору. Мірамістин виявляє додаткову антисептичну дію на гриби, віруси, найпростіші. Дексаметазон, будучи сполучною ланкою між трьома антибактеріальними препаратами, сприяє підвищенню проникності клітинних мембран збудників усіх типів, забезпечуючи накопичення більш високої концентрації антибіотика і мірамістину, підсилюючи антисептичний ефект. Додаткова протизапальна дія дексаметазону проявляється в осередку запалення зменшенням ексудації, зняттям набряку. Мірамістин, маючи імуномоделюючі та виявлені нами фібринолітичні якості, сприяє розсмоктуванню "фібринового бар'єру" і більш швидкому розрішенню запалення.

Для визначення ефективності лікування всі хворі були розподілені на три групи. За віковими тривалістю захворювання, а також клінічними проявами ХК порівнювані групи були ідентичними:

І групу склав 91 хворий (182 ока), який отримував лікування інстиляціями софрадексу.

ІІ групу склали 32 хворих (64 ока), які отримували лікування шляхом інстиляції 0,01% розчину мірамістину.

ІІІ групу склали 65 хворих (130 очей), які отримували лікування розробленим способом інстиляціями мірамістину і софрадексу.

Про ефективність лікування судили по тривалості загострення, тривалості періоду ремісії, числу щорічних рецидивів і наявності клінічного одужання. Залежність тривалості загострення від проведеного лікування хворих на ХК зображена у табл.1.

Таблиця 1

Залежність тривалості загострення від проведеного лікування хворих на ХК

Хворі на ХК n = 188(376 ока)	Застосовуване Тривалість лікування, лікування (інстиляції)	Тривалість лікування, сер. ст.показник. (дні) (Мm; p, p1)
І група n = 91 (182 ока)	софрадекс	32,63,9 -
ІІ група n = 32 (64 ока)	мірамістин	27,23,1 p<0,01
ІІІ группа n = 65 (130 очей)	мірамістин і софрадекс	22,82,5 p<0,01; p1<0,01

Примітка:

1. р - вірогідність різниці порівняно з І групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці між ІІ і ІІІ групами хворих.

В результаті досліджень виявлено (табл. 1), що найкоротший період (22,8 + 2,5 дня) загострення відзначений у хворих ІІІ групи, які отримували поєднані інстиляції софрадексу і мірамістину, що на 30,3% коротше, ніж у хворих, яких лікували софрадексом, та на 16,6 % коротше, ніж у хворих, яких лікували тільки мірамістином.

Залежність числа щорічних рецидивів від проведеного лікування у хворих на ХК представлена в табл. 2.

Таблиця 2

Залежність числа щорічних рецидивів від проведеного лікування у хворих на ХК

Хворі на ХК (376 ока)	Застосовуване n=188 лікування (інстиляції)	Число щорічних рецидивів, сер. ст. показник (разів)
І группа n = 91 n=91 (182 ока)	софрадекс	3,10,2 -
ІІ группа n = 32 (64 ока)	мірамістин	2,70,2 p<0,05
ІІІ группа n = 65 (130 очей)	мірамістин і софрадекс	2,40,2 р<0,01; р1>0,05

Примітка:

1. р - вірогідність різниці порівняно з І групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці між ІІ і ІІІ групами хворих.

хронічний кон'юнктивіт мірамістин фібріноліз

Проведені дослідження показали (табл.2), що число щорічних рецидивів у хворих ІІІ групи, які отримували лікування шляхом інстиляції софрадексу і мірамістину склало всього 2,4 + 0,2 рецидива на рік, що на 22,6% менше порівняно з хворими І групи і на 11,2% -- порівняно з хворими ІІ групи, вірогідної різниці числа щорічних рецидивів між хворими ІІІ групи, яку лікували мірамістином і софрадексом, не виявлено.

Залежність тривалості періоду ремісії від проведеного лікування у хворих на ХК зображена у табл. 3.



Таблиця 3

Залежність періоду ремісії від проведеного лікування у хворих на ХК

Хворі на ХК n = 188 (376 ока)	Застосовуване лікування (інстиляції)	Тривалість періоду ремісії, сер. ст. показник (місяць)
І группа n = 91 (182 ока)	софрадекс	4,20,3 -
ІІ группа n = 32 (64 ока)	мірамістин	5,20,6 p<0,05
ІІІ группа n = 65 (130 очей)	мірамістин і софрадекс	6,10,7 р<0,01; р1<0,05

Примітка:

1. р-вірогідність різниці порівняно з І групою хворих, які отримували тільки інстиляції софрадексу;

2. р1 - вірогідність різниці між ІІ і ІІІ групами хворих.

Як видно з табл. 3, найбільший період ремісії (6,1 + 0,7 місяця) виявлено у хворих ІІІ групи, що на 42,5% більше, ніж у хворих І групи, і на 17,3% більше, ніж у хворих ІІ групи.

Від 1-го до 3-х років (в середньому 1,9 + 0,3 року) спостерігалося 154 хворих (308 очей), які отримували різні види лікування: з І групи -- 70 хворих (140 очей), з ІІ -- 28 хворих (56 очей), з ІІІ групи -- 56 хворих (112 очей). При цьому тільки у хворих ІІІ групи, які отримували лікування розробленим нами способом, інстиляціями (мірамістин, софрадекс) зареєстрована відсутність рецидивів захворювання протягом 1-го року спостереження у 11 хворих (22 ока), а протягом 2-ох років спостережень -- у 8 хворих (16 очей), що дозволяє зробити заключення про їх клінічне одужання, і складає 33,9% від хворих, які отримали лікування запропонованим способом. У інших групах продовжували відмічати рецидиви ХК і клінічного одужання не виявлено в жодному випадку.



Висновки

1. Проблема лікування хворих на хронічний кон'юнктивіт до тепер не знайшла свого повного розв'язання, у зв'язку з відсутністю наукових даних про особливості порушень у системі гемостазу, імунітету, їх взаємозв'язку в осередку запалення, відсутністю патогенетично орієнтованої корекції цих порушень і низької ефективності існуючих методів лікування.

2. Встановлено, що у хворих на хронічні кон'юнктивіти виявлена різка перевага регіонарних (тканина кон'юнктиви) зрушень гемокоагуляції і фібринолізу над системними, причому процеси гемокоагуляції і фібринолізу у тканинах кон'юнктиви у хворих на ХК підвищені, але фібриноліз не “врівноважує” процеси гемокоагуляції, що має важливе значення у розвитку хронічного запалення у кон'юнктиві.

3. Кон'юнктива хворих на ХК має імуноактивні властивості, які пригнічують функціональну активність лімфоцитів і моноцитів і посилюють фагоцитарну активність нейтрофілів, що веде до функціонального порушення клітинної ланки імунітету у цих хворих.

4. Встановлено, що зниження функціональної активності імунокомпетентних клітин обумовлює недостатній рівень процесів фібринолізу у тканинах кон'юнктиви у хворих на ХК.

5. Виявлена здатність препарату мірамістину активізувати процеси фібринолізу в осередку запалення у хворих на хронічні кон'юнктивіти.

6. Розроблений новий способ лікування хворих на ХК шляхом інстиляцій у кон'юнктивальну порожнину 0,01% розчину мірамістину і софрадексу, який забезпечує більш виражений антисептичний, імуномоделюючий і фібринолітичний ефекти. Доведена його клінічна ефективність: період загострення скоротився на 30,1%, зменшилось число щорічних рецидивів у 1,8 рази, збільшився період клінічної ремісії на 31%, а у 33,9% випадків протягом 1-2-ох років досягнуто клінічне одужання.



СПИСОК праць опублікованих за темою дисертації

1. Иванова Н.В. Активность системных и регионарных (ткань конъюнктивы) факторов гемокоагуляции и фибринолиза у больных острым и хроническим конъюнктивитом // Офтальмол.журн. -- 1998. -- № 3. -- С. 225-229.

2. Иванова Н.В. Иммуноактивные свойства конъюнктивы при остром и хроническом конъюнктивитах. // Офтальмол. журн. -- 1998. -- № 4. -- С. 312--315.

3. Иванова Н.В., Кривошеин Ю.С. Патофизиологическое обоснование применения мирамистина для коррекции фибринолитического потенциала у больных хроническими конъюнктивитами // Вісник наукових досліджень. -- 1998. -- № 5-6. -- С. 24-26.

4. Иванова Н.В. Роль изменений системного и регионарного (ткань конъюнктивы) гемостаза в патогенезе хронических конъюнктивитов // Труды Крымского мед. института им. С.И.Георгиевского, 1997. -- Т. 133, -- Ч.1. -- С. 85-89.

5. Иванова Н.В. Влияние мирамистина на экспрессию лимфоцитами рецепторов к активаторам плазминогена у больных хроническим неспецифическим конъюнктивитом // Тез.докл. Междунар. конф., посвященной 90-летию акад. Н.А.Пучковской. -- Одесса. -- 1988. -- С. 402-403.

6.Іvапоvа N., Воbгоvа N. Funсtіоnаl асtіvіty оf lymphocytіc and mоnосуtіc - рhаgосуtіс sustems оf іmmunіty іn раtіents wіth асute апd сhronіc сопjunctіvіtіs // Ргос. XXVІІІ Іnternatіonal сопgгеss оf ophthalmology. -- Amsterdam (Netherlands). -- 1998. -- Р. 123.

7. Иванова Н.В. Нарушение иммунной регуляции гемокоагуляции у больных хроническим неспецифическим конъюнктивитом // Тез. доп. ІV Междунар. конгрессу “Иммунореабилитация и реабилитация в медицине”: Іnternatіonal journal on іmmunorehabіlіtatіon. -- Сочи. -- 1998. -- №8. -- Р. 145.

8. Иванова Н.В., Боброва Н.Ф. Эффективность местного применения мирамистина для коррекции фибринолитического потенциала у больных хроническими конъюнктивитами // Труды ІV Междунар. конф. офтальмологов. -- Киев. -- 1998. -- С. 124-125.

9. Иванова Н.В., Литвиненко А.Г., Гришко Т.Г. Перспективы использования ПАВ-мирамистина в комплексном лечении, проникающих ранений глаза. // Сб. науч.тр. Крым мед. университета - Т. 132. - 1996 ч.1 С.295-296.



АНОТАЦІЯ

Іванова Н. В. Патогенетичне обґрунтування застосування препарату мірамістину при лікуванні хронічних кон'юнктивітів. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.18 -- очні хвороби. -- Інститут очних хвороб і тканинної терапії ім. В.П. Філатова АМН України, Одеса, 1999.

На захист виноситься рукопис, який містить результати комплексного дослідження системного і місцевого (тканина кон'юнктиви) гемостазу, взаємозв'язку систем гемостазу та імунітету, функціональної активності імунокомпетентних клітин і факторів неспецифічного захисту у хворих на гострі і хронічні кон'юнктивіти. Встановлена перевага процесів гемокоагуляції в тканинах кон'юнктиви над фібринолізом, що має важливе значення в патогенезі хронічних кон'юнктивітів. Досліджено вплив мірамістину на процеси фібринолізу в тканинах кон'юнктиви і приведено патогенетичне обгрунтування ефективності його застосування при лікуванні хворих на хронічні кон'юнктивіти. Розроблений спосіб лікування у вигляді поєднаних інстиляцій мірамістину і софрадексу поліпшує якість лікування хворих на хронічні кон'юнктивіти: скорочує строки лікування, зменшує число щорічних рецидивів, збільшує період клінічної ремісії, дозволяє досягти клінічного одужання у 33,9% хворих, що підтверджує його клінічну ефективність.

Ключові слова: патогенез, хронічний кон'юнктивіт, мірамістин.



АННОТАЦИЯ

Иванова Н. В. Патогенетическое обоснование применения препарата мирамистина при лечении хронических коньюнктивитов. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.18 -- глазные болезни -- Институт глазных болезней и тканевой терапии им. В.П.Филатова АМН Украины, Одесса, 1999.

Защищается рукопись, которая содержит результаты комплексного исследования системного и местного (ткань коньюнктивы) гемостаза, взаимосвязи системы гемостаза и иммунитета, функциональной активности иммуннокомпетентных клеток и факторов неспецифической защиты у больных острыми и хроническими коньюнктивитами.

У больных хроническими коньюнктивитами (ХК) в системном кровотоке при исследовании гемостаза выявлено нарушение Ш фазы свертывания крови -- фазы образования фибрина, о чем свидетельствуют повышение агрегационной активности тромбоцитов и гиперфибриногенемия, сохраняющиеся и в период ремиссии заболевания. Выявлено резкое преобладание регионарных (ткань конъюнктивы) сдвигов гемокоагуляции и фибринолиза над системными.

У больных ХК процессы гемокоагуляции и фибринолиза в тканях конъюнктивы повышены, но фибринолиз не “уравновешивает” процессов гемокоагуляции, что сохраняется и в период клинической ремиссии заболевания и имеет патогенетическую направленность.

Конъюнктива больных ХК обладает иммунноактивными свойствами, блокирующими функциональную активность лимфоцитов, моноцитов и потенциирующими фагоцитарную активность нейтрофилов. Выявленные изменения ведут к функциональному нарушению клеточного звена иммунитета и имеют важное значение в патогенезе ХК.

Важным звеном патогенеза ХК является выявленное нами нарушение взаимодействия иммунной системы и системы гемостаза: содержание тромбинпозитивных лимфоцитов повышено, а содержание лимфоцитов, имеющих рецепторы к активаторам плазминогена (урокиназного, тканевого и кровяного типов) резко снижено, что в целом способствует снижению процессов фибринолиза в тканях конъюнктивы у больных ХК. Последнее свидетельствует о принципиальной возможности опосредованного (через систему клеточного иммунитета) воздействия на местные фибринолитические процессы.

Исследовано влияние нового поверхностно-активного вещества мирамистина на процессы фибринолиза в тканях конъюнктивы. Установлено, что мирамистин, наряду с известными антимикробными и иммуномоделирующими свойствами, обладает способностью активизировать процессы фибринолиза в тканях конъюнктивы у больных ХК, воздействие при этом осуществляется опосредованно через систему клеточного иммунитета.

Проведенные клинические исследования подтвердили эффективность применения мирамистина для лечения больных ХК, но наиболее эффективным оказалось комплексное лечение сочетания мирамистина с софрадексом. В результате разработанного нами способа лечения больных ХК путем инстилляций мирамистина в сочетании с софрадексом (приоритетная справка № 99031218) на 30,1% сократился срок лечения больных, в 1,8 раза уменьшилось число ежегодных рецидивов и на 31% увеличился период клинической ремиссии; в 33,9% случаев в течение 1-2-х лет достигнуто клиническое выздоровление, что не наблюдалось при других способах лечения ХК.

Ключевые слова: патогенез, хронический конъюнктивит, мирамистин.



ANNOTATІON

Іvanova N.V. Pathogenetіc substantіatіon of the preparatіon myramіstіn use іn the treatment of chronіc conjunctіvіtіs. - Manuscrіpt.

The dіssertatіon whіch contaіns the results of complex іnvestіgatіon of systemіc and local (conjunctіva tіssue) hemostasіs, correlatіon of hemostasіs system and іmmunіty, functіonal actіvіty of іmmunocompetent cells and unspecіfіc defence factors іn patіents wіth acute and chronіc conjunctіvіtіs іs defended. Іt was determіned the prevalence of hemocoagulatіon processes іn conjunctіva tіssues aver fіbrіnolysіs, that has great sіgnіfіcance іn pathogenesіs of chronіc conjunctіvіtіs. There was іnіnvestіgated the іnfluence of myramіstіn on the fіbrіnolysіs processes іn conjunctіva tіssues and gіven pathogenіc substantіatіon of the effectіveness of іts use іn the treatment of patіents wіth chronіc conjunctіvіtіs. Developed method of treatment by combіned іnstіllatіons of myramіstіn and sofradex іmproves the qualіty of treatіng the patіents wіth chronіc conjunctіvіtіs: shortens the tіme of treatment, decreases the number of annual reccurences, іncreases the perіod of clіnіcal remіssіon, allows to reach the clіnіcal recovery іn 35,9% of patіents, that confіrms іts clіnіcal effectіveness.

Key words: pathogenesіs, chronіc conjunctіvіtіs, myramіstіn.

Автор дисертаційної роботи висловлює глибоку подяку доктору медичних наук, професору, лауреату Державної премії УРСР завідуючому кафедри мікробіології та імунології Кримського медичного університету Кривошеїну Юрію Семеновичу за велику консультативну та практичну допомогу у підготовці та виконанні дисертації.

Размещено на Allbest.ru

...