Ефективність застосування гіпербаричної оксигенації та гемосорбції в комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ефективність застосування гіпербаричної оксигенації та гемосорбції в комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Загальна характеристика роботи

Актуальність проблеми. Розсіяний склероз займає одне з провідних місць серед демієлінізуючих захворювань центральної нервової системи людини (J. Hallpike et. al., 1983). На території України зареєстровано більше 10 тисяч хворих на розсіяний склероз, 33% з них є інвалідами I групи, які потребують стороннього нагляду (С.К. Євтушенко та співавт., 1993; Б.В. Западнюк, 1993). Ураження осіб молодого віку, розповсюдженість цього важкого захворювання і його «омолодження» роблять проблему вивчення РС важливою і актуальною.

У зв'язку з відсутністю етіотропних засобів і надзвичайною складністю патогенезу лікування розсіяного склерозу до теперішнього часу є досить складною проблемою клінічної неврології (О.А. Хондкаріан та співавт., 1987; Ю.М. Савченко та співавт., 1990; В.О. Карлов, 1992; О.О. Ярош, 1992; О.М. Дзюба, 1993, 1995; С.К. Євтушенко та співавт., 1993; Є.І. Гусєв та співавт., 1997; С.М. Віничук та співавт., 1995, 1997, 1998; Соколова Л.І., 1997, 1998; W. Sibley et al., 1989; A.F. Helfi, 1994; C.M. Poser, 1997; S. Podobnik et al., 1998).

Враховуючи основні ланки патогенезу, залишається актуальним подальше вивчення порушень імунної системи, білкового обміну і системи гемостазу в різні періоди перебігу РС і при різному ступені його тяжкості (Т.Л. Дьоміна та співавт., 1997; Д.Р. Штульман та співавт., 1997; I.M. Minderhould, 1994; P.K. Coyle, 1996; P. Stinissen, 1997; M. Blinkerberg et al., 1998). Це дасть можливість розробки нових підходів до диференційованого лікування хворих.

Використання кортикостероїдів та імуномодулюючих препаратів не виправдало надій клініцистів (В.Я. Неретін та співавт., 1991; P.F. Kirk, 1994; G. Edan, 1997).

Для підсилення терапевтичної ефективності медикаментозної терапії, а також уникнення побічних дій лікарських засобів у клінічній практиці все частіше стали застосовуватися немедикаментозні методи лікування: гіпербарична оксигенація і гемосорбція. Підгрунтям для використання гіпербаричної оксигенації (ГБО) в комплексному лікуванні РС є дані стосовно недостатності при даному захворюванні клітинних механізмів імунітету, порушень метаболізму біологічно активних речовин і розвиток латентного ДВЗ-синдрому.

У літературі є повідомлення про успішне застосування ГБО при лікуванні РС у клініках Росії, Білорусії та в країнах дальнього зарубіжжя (В.І. Головкін та співавт., 1985; Ф.М. Єрмоленко та співавт., 1987; М.А. Луцький, 1992; В.І. Курман та співавт., 1995; C. Confavreux et al., 1986; G. Meneghetti et al., 1990; F. Ruscha, 1990; Q.L. Liu, 1994; X. Xu, 1997). Лише окремі публікації на Україні присвячені застосуванню цього методу лікування при РС (С.К. Євтушенко та співавт., 1993;). Необхідно зазначити, що до теперішнього часу не вироблені чіткі об'єктивні критерії контролю за результатами лікування методом ГБО. Не використовувалась також можливість підсилення лікувальної дії кисню в поєднанні з підшкірним введенням гепарину в малих дозах. Тому досить актуальним є вивчення ефективності та розробка конкретних клініко-лабораторних показань щодо застосування ГБО в поєднанні з гепаринізацією в малих дозах.

Активізація аутоімунних реакцій з появою клонів аутореактивних лімфоцитів та ЦІК, накопичення в крові продуктів метаболізму при РС дає підставу для широкого використання гемосорбції (ГС) при лікуванні цього захворювання (А.І. Трещинський та співавт., 1988; В.І. Головкін та співавт., 1986; О.О. Скоромець та співавт., 1991; В.І. Курман та співавт., 1995; N. Metalnikova et al., 1988).

Можливість досягнення імуностимулюючого ефекту шляхом поєднання ГС з УФО крові при лікуванні хворих на РС до теперішнього часу в літературі не обговорювалась. Це диктує необхідність вивчення ефективності ГС в поєднанні з УФО крові при лікуванні хворих на РС.

Досить перспективним напрямком при лікуванні РС є впровадження в практику нового класу фармакологічних препаратів, які спрямовані на різні ланки патогенезу. До таких препаратів належить вітчизняний препарат лаферон - аналог Intron et Roferon, реаферона та інших генноінженерних рекомбінантних a-2b-інтерферонів, отриманих шляхом клонування гену інтерферону людини в бактеріях. Доведена імуномодулююча та противірусна дія препарату при різних захворюваннях (А.О. Руденко та співавт., 1995; А.Д. Вовк та співавт., 1995; А.Л. Воронцова, 1995). Разом з тим, в публікаціях останніх років висвітлюється використання реаферону та бетаферону при лікуванні хворих на РС (О.М. Дзюба, 1993; І.О. Завалішин та співавт., 1996; W. Cendrowski, 1996; W.J. Clark, 1996; D.C. Mohr, 1996; F.E. Munschauer, 1997). Тому подальше вивчення клінічної ефективності вітчизняного препарату лаферону в порівняльному аспекті з базисною терапією та немедикаментозними методами при лікуванні хворих на РС продовжує залишатися актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно основного плану науково-дослідної роботи кафедри нервових хвороб Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця «Вивчення ефективності різних методів лікування хворих на розсіяний склероз і розробка на цій основі нових підходів до диференційованого лікування захворювання» шифр 111.26.00.027.24 № держреєстрації 0194V017984.

Мета дослідження: визначити ефективність застосування гіпербаричної оксигенації та гемосорбції в комплексному лікуванні хворих на РС у порівнянні з медикаментозною терапією в залежності від клінічного перебігу, ступеня тяжкості, особливостей імунного статусу та біохімічних порушень.

Задачi дослідження:

1. Вивчити особливості клінічного перебігу РС в залежності від форми, ступеня тяжкості та тривалості захворювання з урахуванням бальної оцінки неврологічних порушень за NRS шкалою.

2. Оцінити особливості імунного профілю, деяких біохімічних параметрів, систему гемостазу у хворих на РС у взаємозв'язку з типом перебігу, ступенем тяжкості та тривалістю захворювання.

3. Визначити ефективність застосування ГБО в поєднанні з малими дозами гепарину в комплексному лікуванні хворих на РС.

4. Вивчити ефективність застосування ГС в поєднанні з УФО крові при комплексному лікуванні хворих на РС.

5. Дослідити ефективність застосування препарату лаферон в комплексному лікуванні хворих на РС.

6. Провести аналіз терапевтичної ефективності немедикаментозних методів лікування в порівнянні з лафероном і базисною терапією.

Наукова новизна одержаних результатів.

Вперше у хворих на розсіяний склероз (РС) детально вивчені особливості системи гемостазу та рівня середніх молекул у взаємозв'язку з типом перебігу, ступенем тяжкості та тривалістю захворювання.

Дістало подальшого розвитку вивчення особливостей імунного профілю з виявленням дисбалансу імунокомпетентних клітин у залежності від клінічного перебігу, ступеня тяжкості та тривалості захворювання.

Вперше дана оцінка терапевтичної ефективності гіпербаричної оксигенації в поєднанні з малими дозами гепарину, гемосорбції в поєднанні з УФО крові в порівнянні з медикаментозною терапією при різних типах перебігу та ступенях тяжкості РС.

Вперше обґрунтований диференційований підхід до призначення гіпербаричної оксигенації та гемосорбції хворим на РС.

Вперше визначені основні клініко-імунологічні критерії призначення препарату лаферон при РС з впровадженням в клінічну практику даного способу терапії.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі клініко-імунологічних, клініко-біохімічних параметрів розроблені диференційовані підходи до призначення гіпербаричної оксигенації в поєднанні з малими дозами гепарину, гемосорбції в поєданнні з УФО крові в комплексному лікуванні хворих на РС. Доведена необхідність включення препарату лаферон до програми комплексної терапії хворих з початковими стадіями РС ремітуючим перебігом і пригніченням Т-клітинної ланки імунітету. Розроблені клініко-лабораторні критерії ефективності застосування даних методик.

Результати обстежень і методи лікування впроваджені в практику роботи неврологічних відділень ЦРКЛ №4, ЦРКЛ №18, ЦМКЛ м. Києва, Волинської ОКЛ, відділення реанімації ЦРКЛ №4. Матеріали роботи впроваджені в учбовий процес кафедри нервових хвороб, реаніматології та медицини катастроф НМУ. Впровадження підтверджені відповідними актами.

Особистий внесок здобувача. Автором особисто проаналізовано близько 400 примірників сучасної наукової літератури по темі дисертації, проведений патентно-інформаційний пошук, комплексне клінічне, імунологічне та біохімічне обстеження хворих. Збір даних, обробку первинної документації, клінічний підбір хворих та підготовку матеріалу для біохімічних, імунологічних досліджень, а також визначення рівня СМ проводилися автором самостійно. За безпосередньою участю проведені імунологічні та інші біохімічні обстеження хворих на базі Українського центру клінічної імунології МОЗ України та біохімічної лабораторії ЦРКЛ №4, розроблені методи лікування. Статистична обробка результатів проведена безпосередньо автором. Аналіз отриманих результатів, порівняння з даними літератури, написання розділів дисертації та висновків виконані самим автором.

Апробація результатів дисертації. Дисертація апробована і рекомендована до захисту на засіданні апробаційної ради «Нервові хвороби і психіатрія» за участю членів ради, співробітників кафедри нервових хвороб, психіатрії, анестезіології, реаніматології і медицини катастроф Національного медичного університету ім. акад. О.О. Богомольця. Матеріали дисертації доповідались на VIII Республіканському з'їзді невропатологів і психіатрів (м. Харків, 10.10.90), міській науково-практичній конференції невропатологів і психіатрів «Актуальні питання патогенезу і лікування судинних і демієлінізуючих захворювань нервової системи» (м. Київ, 06.06.95), на 29 Міжнародному Дунайському симпозіумі (м. Дубровник, 07.11. - 08.11.1997), I Національному конгресі невропатологів і психіатрів (м. Харків, 20.05. - 23.05.1997), II Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 06.05. - 08.05.1998).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 наукових праць, у тому числі 8 особисто. Серед них - 4 статті в наукових журналах, 3 з яких - без співавторів, 2 - у збірниках наукових праць, 3 тезів доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертація викладена на 150 сторінках друкованого тексту, складається з вступу, огляду літератури, загальної характеристики хворих, методів їх обстеження і лікування, двох глав власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій, списку літератури (145 вітчизняних, 83 зарубіжних примірники). Робота ілюстрована 30 таблицями, 23 рисунками.

Зміст роботи

розсіяний склероз не медикаментозний терапевтичний

Матеріал, методи дослідження і лікування. Для досягнення поставленої у роботі мети і завдань був обстежений 101 хворий на РС. Вік обстежених коливався від 16 до 55 років, у тому числі до 20 років було 15 хворих (14,8%), від 20 до 29 років - 40 (39,6%), від 30 до 39 років - 27 (26,7%), від 40 до 49 років - 11 (10,8%), старші 50 років - 8 хворих (7,9%). Таким чином, найбільша кількість хворих була у віці 20-29 років (39,6%) та 30-39 років (26,7%). Чоловіків було 57, а жінок - 44. За тривалістю захворювання хворі були розподілені таким чином: до 1 року - 14 хворих, від 1 до 3 - 23, від 3 до 5 - 22, від 5 до 10 - 26, більше 10 років - 16 хворих. Отже, лише у 14 хворих при госпіталізації до неврологічного стаціонару тривалість захворювання була в межах одного року, у 45 хворих - від 1 до 5 років.

Обстеження хворих на РС проводили за єдиною схемою з використанням формалізованих карт. Всі хворі мали безсумнівний діагноз за критеріями О.А. Хондкаріана (1987).

Проводилось детальне неврологічне обстеження із залученням методів спеціального параклінічного дослідження гостроти зору, очного дна та полів зору, в окремих випадках - ядерно-магнітно-резрнансної томографії головного мозку. Вираженість неврологічних симптомів оцінювали за шкалою NRS, запропонованою J. Sipe et al. (1984), у балах. Максимальна кількість балів - 100 свідчила про відсутність змін у неврологічному статусі; від 70 до 98 - про неврологічні порушення легкого ступеня тяжкості; від 40 до 69 - про неврологічні порушення середнього ступеня тяжкості; від 10 до 39 - про тяжкі неврологічні порушення.

Досліджувався рівень білка уніфікованим методом за біуретановою реакцією та його фракцій за А.Є. Гурвічем (1972). Рівень середніх молекул (СМ) визначали за методом Н.І. Габрієлян (1985), в основі якого лежить гельфільтраційне розподілення плазми, і оцінювали шляхом детекції на спектрофотометрі СФ-26 «Ломо» в умовних одиницях (ОД).

Визначали також кількість фібриногену в плазмі крові, толерантність плазми до гепарину методом Гармсена, активізований час стабілізованої плазми, проводячи реакцію рекальціфікації і продукти фібринолізу, враховуючи наявність фібриногену В та за допомогою етанолового тесту.

Кількість Т- і В-лімфоцитів визначали за їх здатністю утворювати розетки з еритроцитами барана за методиками S. Stell (1974) і A. Basten (1972). Субпопуляції Т-клітин Т-хелпери і Т-супресори визначали за методом Shre A. et al. (1978) на підставі відношення до теофіліну, Т-супресори - теофілінчутливі, Т-хелпери - теофілінрезистентні. Вміст основних класів імуноглобулінів визначали методом радіальної імунодифузії (G. Mancini, 1965). Для визначення циркулюючих імунних комплексів використовували метод, оснований на їх селективній преципітації.

У залежності від застосованих методів лікування всі обстежені хворі були розподілені на чотири групи. Контрольна група включала 30 хворих на РС з використанням традиційної (базисної) терапії за схемою, розробленою на кафедрі нервових хвороб НМУ.

До першої групи належав 41 хворий на РС. Для лікування їм застосовували гіпербаричну оксигенацію (ГБО), яку проводили в одномісній барокамері типу «Ока» з режимом ізопресії 1,6 - 1,7 Ата, експозицією 50-60 хвилин. На курс лікування призначали 10 сеансів. Крім курсу лікування ГБО з метою покращення реологічних властивостей крові вводили гепарин дозою 5000 ОД підшкірно в навколопупкову ділянку тричі на добу або дозою 2500 ОД чотири рази на добу під контролем часу згортання крові.

Другу клінічну групу складали 10 хворих на РС, яким в комплексному лікуванні застосовували гемосорбцію в поєднанні з УФО крові. Гемосорбцію проводили на апараті УЕГ-1 за вено-венозним контуром. Ми використовували сорбенти СКН-1К, КАУ та карбокол. Всього на курс хворі отримували 3 сеанси гемосорбції через день. Між сеансами ГС хворим проводили фракційно ультрафіолетове опромінення крові на апараті «Фотон» при довжині хвилі 254 нм протягом 2 годин. За один сеанс брали 100-120 мл крові.

Третя клінічна група включала 20 хворих, яким в комплексному лікуванні призначали лаферон. Препарат вводили внутрішньом'язово дозою 1 млн. ОД двічі на добу протягом 20 днів.

Контрольну групу при лабораторних дослідженнях складали 20 обстежених (12 чоловіків і 8 жінок), віком від 18 до 35 років без клінічних ознак органічного ураження центральної нервової системи.

Клінічні групи були порівняні за демографічними показниками, ступенем тяжкості захворювання, а також вираженістю неврологічного дефіциту за шкалою NRS.

Оцінку ефективності терапії здійснювали за системою:

- значне покращення, коли регрес неврологічної симптоматики відбувався на 20 балів і більше за стобальною шкалою NRS (Sipe J. еt al., 1984), з позитивною динамікою лабораторних показників (I підгрупа);

- помірне покращення - у випадках регресу неврологічної симптоматики < 20 балів і поліпшення деяких лабораторних показників (II підгрупа);

- лікування без ефекту, коли відновлення неврологічних функцій не спостерігалось, не реєструвались також позитивні зміни лабораторних параметрів (III підгрупа).

Результати досліджень були статистично оброблені методами варіаційної статистики з використанням критерію Стьюдента на мікро-ЕОМ «Електроніка МК-61».

Результати власних досліджень

За результатами проведених досліджень були виділені три основні клінічні форми РС: церебро-спінальна (63,4%), спінальна (19,8%) і церебральна (16,8%), в рамках церебральної форми - очний і мозочковий варіанти. Виділення тієї чи іншої форми захворювання на період обстеження хворого грунтувалось на переважанні неврологічних порушень, в окремих випадках - локалізації демієлінізуючих осередків за даними магнітно-резонансної томографії, хоча в деяких обстежених (5) вони виявились субклінічними. Тому логічно, що хворі з церебро-спінальною формою РС мали більш виразний неврологічний дефіцит у порівнянні з церебральною та спінальною формами захворювання.

Тип перебігу РС має важливе значення для вибору диференційованої терапії. Серед групи хворих ремітуючим типом перебігу (58,4%) ми виділили ремітуючо-прогресуючий (27,7%) і доброякісний (2,97%) варіанти. При прогресуючому типі перебігу (41,5%) звертали увагу на його первинність (19,8%) чи вторинність (21,9%).

Аналізуючи варіанти перебігу РС у кожного окремого хворого, ми переконались, що тип перебігу може змінюватись і його визначення відповідає клінічній ситуації на момент обстеження пацієнта. Саме тим можна пояснити різні дані літератури щодо частоти різних варіантів перебігу. Ми визначили також, що тій чи іншій клінічній формі захворювання відповідає найбільш характерний тип перебігу: церебро-спінальній - ремітуючий, частіше це ремітуючо-прогресуючий варіант, спінальній - прогресуючий, для церебральної форми частота виявлення різних варіантів перебігу суттєво не відрізнялась.

Більш детально ступінь вираженості неврологічного дефіциту при різних типах перебігу, його варіантах і ступені тяжкості захворювання допомагала оцінити стобальна шкала NRS. Так, при ступенях тяжкості захворювання від I по V, вираженість неврологічного дефіциту була в межах 34,1±1,7 і 81,2±2,3 балів. У хворих ремітуючим перебігом неврологічний статус оцінювався у 46,2±3,2 бали, а прогресуючим - 50,2±3,1 бали. Суттєві відмінності спостерігались тільки при оцінці варіантів перебігу (при ремітуючо-прогресуючому варіанті неврологічний дефіцит складав 38,2±2,5 бали, при доброякісному - 72,3±1,5 бали).

Ці дані допомагають при оцінці динаміки патологічного процесу, його прогнозуванні, що, на нашу думку, матиме важливе значення для вибору програми лікування хворих.

У зв'язку з різнонаправленістю імунопатологічних змін при РС дослідження імунного статусу має першочергове значення для розробки ефективних методів лікування хворих на РС. Тому ми вважали доцільним вивчити імунний статус хворих на РС у залежності від типу перебігу, його фази, ступеня тяжкості та тривалості захворювання.

Виявили, що кількість Т-лімфоцитів у хворих на РС у стадії ремісії при ремітуючому перебігу суттєво не змінювалась (46±3%; 610±25; p>0,05). Кількість Т_л знижувалась достовірно лише в стадії загострення (32±2%; 546±20; p<0,05). Найбільш виражена Т-лімфопенія спостерігалась при прогресуючому перебігу РС (30±2%; p<0,001; 445±21; p<0,01). При зростанні тяжкості та тривалості захворювання кількість Т_л також прогресивно зменшувалась.

Оцінку стану клітинного імунітету не можна провести без вивчення кількості субпопуляцій Т-лімфоцитів - Т_х і Т_с, їх дисбалансу. За даними наших досліджень, найбільш виразно в стадії загострення при ремітуючому перебігу знижувалась кількість Т_х (21±2%; 300±23; p<0,05), а Т_с - при прогресуючому перебігу (8±0,4%; 120±6; p<0,05). І хоча зниження рівня Т_х у обстежених хворих виявлялось вже на ранніх стадіях захворювання і при легших його ступенях, їх зменшення ми вважаємо прогностично менш несприятливим у порівнянні з падінням Т_с. Такі зміни, на нашими даними, виникали у хворих у більш пізні строки, з тривалістю захворювання більше трьох років, при зростанні його ступеня тяжкості.

Це можна пояснити тим, що прогресування захворювання та його хронізація пов'язані з пригніченням саме Т-супресорної субпопуляції і глибшим розвитком аутоімунних порушень. А його загострення може відбуватись при циклічних змінах аутоімунного і імунодефіцитного станів і більшому зниженні рівня Т_х.

Для оцінки ступеня прогредієнтності захворювання та його гостроти має значення також такий показник як фагоцитарний індекс, котрий служить для оцінки функціонального стану нейтрофілів і природної антиінфекційної резистентності. ФІ зменшувався в стадії загострення при ремітуючому перебігу (до 39±2%, p<0,05) і при зростанні ступеня тяжкості захворювання (p<0,05). Зниження фагоцитарного індексу в стадії загострення можна пояснити зростанням аутоімунних проявів і блокуванням рецепторів нейтрофілів циркулюючими в крові імунними комплексами і зниженням природної антиінфекційної резистентності внаслідок контакту з ймовірним вірусним збудником.

Показники гуморального імунітету враховувались при оцінці активності патологічного процесу та повноти досягнутої ремісії. Найбільше зростання В-лімфоцитів (35±2,8%, 420±25, p<0,05), ЦІК (0,14±0,021, p<0,05) ми виявили у хворих при загостренні захворювання. Ми отримали також найбільше підвищення Ig G в стадії загострення (до 14,3±0,63, p<0,05), що пояснюється з точки зору імуногенезу їх швидшим синтезом при присутності антигену в крові (вторинній імунній відповіді) та більшим періодом полурозпаду у порівнянні з Ig M.

Таким чином, сукупність імунологічних досліджень необхідно враховувати при оцінці гостроти, характеру, ступеня прогредієнтності та компенсації демієлінізуючого процесу. Вони мають служити одними з основних лабораторних критеріїв ефективності методів лікування.

Виявлені зміни білкового обміну вказували на зростання метаболічних порушень у мієліновій оболонці і в організмі в цілому. За нашими даними, загальний рівень білка залишався у межах норми. Аналізуючи рівень білкових фракцій, ми виявили ознаки дисглобулінемії: зниження a₂-фракції не було суттєвим (до 8,0±1,0%; p>0,05), але достовірно підвищувався рівень g-глобулінової фракції (до 20,3±1,5%; p<0,05). Ці порушення найбільш вираженими були в стадії загострення. Саме у хворих цієї категорії спостерігалось значне підвищення рівня Ig G. Цим підтверджується положення про те, що саме фракція g-глобулінів складається переважно з імуноглобулінів.

Заслуговує на увагу вивчення показників, які відображають наявність катаболічних процесів у мієліновій оболонці і в організмі в цілому - пептидів середньої молекулярної маси. До середніх молекул як показників «метаболічної інтоксикації» в організмі за останні роки привернута увага багатьох дослідників. Їх рівень вивчався при різних захворюваннях, гострих інтоксикаціях і не досліджувався при розсіяному склерозі. Ми виявили зміни рівня СМ у 38 хворих на РС. У стадії загострення рівень СМ збільшувався в 2,5 рази порівняно з контролем (0,620±0,16 ОД, p<0,05). Менше цей показник зростав при прогресуючому перебігу. Рівень СМ збільшувався також при прогресуванні РС, а також зростанні ступеня тяжкості захворювання (p<0,05).

Тобто, підсилення катаболічних процесів у вогнищах демієлінізації не впливає на рівень загального білка. Тому СМ, які відображають ці порушення, можуть служити додатковим і важливим лабораторним критерієм для вибору методів терапії і оцінки ефективності лікування.

Враховуючи взаємозв'язок систем імунітету і гемостазу, ми вважали доцільним вивчити гемореологічні показники у хворих на РС з урахуванням типу перебігу, його фази і ступеня тяжкості захворювання. Наші дані показують, що в стадії загострення захворювання виявляються ознаки ДВЗ-синдрому, про що свідчило достовірне підвищення рівня фібриногену (до 8,3±0,8 г/л, p<0,05), підвищення толерантності до гепарину (до 3,6±0,3 хв., p<0,05) і поява продуктів деградації фібриногену (фібриноген В, позитивний етаноловий тест).

Таким чином, активність демієлінізуючого процесу і ступінь його компенсації можна оцінювати з урахуванням параметрів коагулограми, а виявлені ознаки латентного ДВЗ-синдрому з підвищенням фібриногену і продуктів його деградації можуть служити критерієм для вибору методів лікування.

Такі особливості та загальні закономірності імуно-гемореологічних і метаболічних порушень при різних типах перебігу, стадіях і ступенях тяжкості захворювання нами були виявлені. Враховуючи дані проведених досліджень, ми провели аналіз ефективності застосування гіпербаричної оксигенації в поєднанні з малими дозами гепарину (I група), гемосорбції в поєднанні з УФО крові (II група) та лаферону (III група) в порівняльному аспекті з базисною терапією (група контролю). Таким чином, всі обстежені були розподілені на 4 групи.

У залежності від результатів лікування в межах кожної групи були виділені 3 підгрупи: I ^ша - значне покращення, II ^га - помірне покращення, III ^я - лікування без ефекту.

Ми вивчили ефективність застосування ГБО в поєднанні з малими дозами гепарину при лікуванні 41 хворого на РС. Аналіз результатів лікування показав, що майже у половини хворих цієї групи (48,8% обстежених) спостерігалось значне покращення з частковим, а в деяких випадках - повним регресом практично всіх неврологічних функцій за стобальною шкалою. За даними NRS шкали неврологічний статус поліпшувався з 54,6±3,3 до 79,2±4,5 балів (p<0,05) при значному покращенні, а у всієї групи - з 51,7±2,9 до 69,4±3,0 балів (p<0,05). Також результати лікування істотно не залежали від типу перебігу і вихідного ступеня тяжкості захворювання.

При оцінці імунного статусу хворих ми виявили позитивний вплив ГБО в поєднанні з гепарином на показники Т-клітинного імунітету. Хоча, загальний рівень Т-лімфоцитів у них коливався в межах норми, спостерігалась нормалізація дисбалансу субпопуляцій, а саме - підвищувався відносний рівень Т_х (з 21±2 до 30±4%, p<0,05), в тому числі їх абсолютна кількість (з 390±28 до 599±32, p<0,05). У хворих цієї підгрупи спостерігалась також нормалізація відносного рівня Т_с (до 12±1,2%, p<0,05) і їх абсолютного числа (до 254±15, p<0,001). У хворих, що виписались зі значним покращенням ГБО в поєднанні з гепарином стабілізувала деякі показники гуморального імунітету (В_л), особливо у пацієнтів з невираженою активацією до лікування. У них поліпшувались також реологічні властивості крові, зменшувався рівень фібриногену (з 10,76±0,82 г./л до 6,4±0,7 г/л, p<0,001) та продуктів його деградації, збільшувалась тривалість часу рекальціфікації (з 1,1±0,08 хв. до 1,5±0,1 хв., p<0,05). Біохімічне обстеження хворих, що лікувались ГБО в поєднанні з гепарином, виявило деякий позитивний вплив терапії на білковий обмін і детоксикаційні якості методу, зокрема, спостерігалась тенденція до збільшення рівня загального білка (з 74,5±4 до 78,5±3 г/л, p>0,05), зменшився рівень СМ (з 0,590±0,1 до 0,300±0,1 ОД, p<0,05). Разом з тим, виявлений і небажаний ефект терапії - зростання дисглобулінемії.

Таким чином, для оцінки ефективності застосування ГБО в поєднанні з гепарином, крім клінічних даних, важливо враховувати кількості Т_х і Т_с, В_л, рівень загального білка і його фракцій, СМ, концентрацію сироваточного фібриногену та наявність продуктів його деградації.

Проведені клініко-лабораторні дослідження довели, що ГБО може бути застосована хворим на РС незалежно від ступеня тяжкості і перебігу захворювання, включаючи і стадію загострення. Очевидно, ефективність методу підвищувалась за рахунок поєднання з підшкірним введенням гепарину в малих дозах. Лабораторним показанням до застосування ГБО в поєднанні з гепаринізацією крові є дисбаланс субпопуляцій клітинного імунітету з переважним зменшенням рівня Т_с, нерізко виражений В-лімфоцитоз, зростання рівня фібриногену та інших ознак латентного ДВЗ-синдрому.

Ефективність застосування ГС в поєднанні з УФО крові ми вивчили в 10 хворих на РС. Невелика кількість пацієнтів пов'язана зі складністю та громіздкістю методики проведення ГС.

Результати клінічного обстеження показали, що застосування ГС в поєднанні з УФО крові в комплексному лікуванні тільки у одного хворого привело до значного покращення стану з відновленням рухових порушень, нормалізації тонусу м'язів, зменшенням вираженості атаксії, покращенням неврологічного статусу за шкалою NRS з 56,0 до 76,0 балів. У 5 хворих спостерігалось помірне покращення, а ще в 4 - лікування пройшло без ефекту. Неврологічний статус за шкалою NRS суттєво не змінювався у всієї групи і збільшувався з 48,1±3,0 до 52,7±1,8 балів (p>0,05). Позитивний клінічний ефект спостерігався тільки у хворих ремітуючим перебігом у стадії загострення.

Аналіз лабораторних показників показав, що ГС в поєднанні з УФО крові достовірно знижувала параметри аутоімунного процесу - активованої гуморальної ланки: кількість В-лімфоцитів з 33±2,6% до 18±1,2% (p<0,001), ЦІК - з 0,13±0,01 до 0,10±0,01 (p<0,01). При використанні цього методу терапії також знижувався рівень Т-лімфоцитів (з 48±2,3 до 38±2,4%, p<0,02) і їх абсолютна кількість (з 820±51 до 670±39, p<0,05), тому при вираженій вихідній Т-лімфопенії ефективність лікування ГС в поєднанні з УФО крові зменшувалась. При біохімічному обстеженні хворих ми виявили також достовірне зниження рівня СМ з 0,590±0,090 ОД до 0,340±0,05 ОД (p<0,05) і g-глобулінів з 19,7±0,78 ОД до 16,5±0,52 ОД (p<0,01). Крім впливу терапії на показники клітинного імунітету, після лікування мали місце ще й такі небажані ефекти як зниження рівня загального білка і a₂-глобулінів (p<0,05). Лікування суттєво не впливало на показники коагулограми.

Таким чином, аналізуючи динаміку клініко-лабораторних даних у процесі лікування ГС в поєднанні з УФО крові, ми прийшли до висновку, що показання до цього методу досить обмежені: цей метод терапії доцільно застосовувати хворим на РС у стадії загострення захворювання при недостатній ефективності медикаментозної терапії, а також у випадках, коли спостерігається активація гуморальної ланки імунітету (збільшення кількості В-лімфоцитів і ЦІК), Т-клітинний імунітет нерізко пригнічений і збільшений рівень СМ.

Сучасними медикаментозними методами лікування РС є застосування препаратів групи інтерферонів. В доступній літературі ще не висвітлений імуностимулюючий ефект застосування вітчизняного a-2b-інтерферону-лаферону при лікуванні хворих на РС у порівняльному аспекті з базисною терапією та немедикаментозними методами лікування.

Результати клінічного обстеження показали, що застосування лаферону в комплексному лікуванні 20 хворих на РС у 45% випадків призводить до значного покращення клініко-неврологічного статусу та лабораторних показників, ще у 30% спостережень мало місце помірне покращення, і лише у 25% випадків ефекту не спостерігалось. Додаткове включення в програму лікування лаферону визивало позитивний терапевтичний ефект з відновленням неврологічних функцій, особливо у хворих з початковими ступенями тяжкості РС і ремітуючим перебігом захворювання. Неврологічний статус за шкалою NRS покращився з 52,2±3,4 до 64,9±2,9 балів (p<0,05), у I підгрупі - до 80,9с3,5 балів (p<0,05).

Терапія з включенням лаферону при ефективному лікуванні сприяла збільшенню відносного вмісту Т-лімфоцитів (з 32±2 до 53±2%, p<0,001) і підвищувала їх абсолютне число (з 550±32 до 670±37, p<0,05), зменшувала дисбаланс субпопуляцій. Причому зрушення показників абсолютної кількості субпопуляцій було більшим для Тх (p<0,05). Рівень ФІ збільшувався з 33±2 до 48±2 (p<0,001).

Таким чином, препарат лаферон може застосовуватись при лікуванні хворих ремітуючим перебігом РС, на початкових стадіях захворювання, імунологічні порушення яких проявляються Т-лімфопенією з незначним пригніченням Т-супресорної ланки і зниженням фагоцитарного індексу.

Порівняльний аналіз результатів лікування у всіх групах виявив, що найбільш ефективним є застосування в комплексній терапії ГБО в поєднанні з малими дозами гепарину та лаферону. Значна ефективність застосування цих методів пояснюється позитивним впливом на відновлення неврологічних функцій та імуностимулюючими властивостями. Імуностимулюючі ефекти ГБО, головним чином, стосувались нормалізації дисбалансу субпопуляцій Т-клітинного імунітету з переважним впливом на Т-супресорну субпопуляцію, а лаферону - на Т-хелперну субпопуляцію та рівень фагоцитарного індексу. ГБО в поєднанні з малими дозами гепарину сприяла нормалізації гемореологічних порушень з ліквідацією ознак ДВЗ-синдрому. При лікуванні методами ГБО в поєднанні з гепарином і лафероном значне покращення спостерігалось відповідно у 48,8% і 45% випадків, а кількість пацієнтів, виписаних без ефекту, відповідно скорочувалась до 19,5% і 25%. Застосування тільки базисної терапії сприяло значному покращенню у 30% спостережень, а ГС в поєднанні з УФО крові - лише в одного хворого (10%). Нормалізація гуморальних порушень при застосуванні ГС не збільшувала її терапевтичної ефективності, мабуть, внаслідок негативного впливу цього методу на Т-клітинний імунітет, який не компенсувався навіть проведенням УФО крові.

Лікування розсіяного склерозу продовжує залишатись однією з найскладніших проблем клінічної неврології, а дослідження, які проводяться в цьому напрямку, є подальшим, хоч і незначним кроком для вирішення цієї проблеми.

Висновки

Розсіяний склероз характеризується гетерогенністю неврологічних порушень, які формують такі клінічні форми захворювання: церебро-спінальну (63,4%), спінальну (19,8%) та церебральну (19,8%), в межах яких виділені такі варіанти перебігу: ремітуючо-прогресуючий, первинно - та вторинно-прогресуючий і доброякісний. З часом прогресування РС форма і тип перебігу можуть змінюватись.

Ступінь тяжкості РС при різних клінічних формах і різних варіантах перебігу захворювання можна об'єктивно оцінити методом математично-статистичної обробки вираженості неврологічного дефіциту з використанням NRS шкали; бальна оцінка неврологічних порушень дає можливість визначити біосоціальний потенціал хворого, прогнозувати функціональний вихід після лікування.

Дослідження імунного профілю, білкового обміну та рівня середніх молекул (СМ) у взаємозв'язку з типом клінічного перебігу РС і ступенем його тяжкості допомагає визначити гостроту та прогредієнтність демієлінізуючого процесу; висока інформативність імуно-біохімічних досліджень дозволяє рекомендувати їх як критерії вибору методів терапії та оцінки її ефективності.

Активність демієлінізуючого процесу та ступінь його компенсації тісно взаємозв'язані з порушенням показників гемостазу, зокрема, з розвитком ознак латентного ДВЗ-синдрому; за наявності цих змін доцільно до комплексної терапії включати гепарин у малих дозах.

Застосування гіпербаричної оксигенації (ГБО) в поєднанні з малими дозами гепарину підвищує ефективність базисної терапії; причому позитивна динаміка лікування не залежить від типу перебігу та ступеня тяжкості РС. Цей метод терапії не тільки збільшує загальну суму балів неврологічного статусу за шкалою NRS, але й сприяє нормалізації дисбалансу субпопуляцій клітинного імунітету, деяких порушень білкового обміну та поліпшує реологічні властивості крові.

Проведення гемосорбції (ГС) в поєднанні з УФО крові при комплексному лікуванні хворих на РС має бути диференційованим: таку терапію доцільно призначати хворим з ремітуючим перебігом захворювання в стадії загострення, особливо при активації гуморальної ланки імунітету з метою зниження концентрації ЦІК і рівня СМ; у випадках пригнічення Т-клітинної ланки імунітету і наявності ознак латентного ДВЗ-синдрому призначення цього методу лікування суттєво не впливає на відновлення неврологічних функцій.

Включення лаферону до програми комплексної терапії хворих на РС виявилось найбільш ефективним при лікуванні пацієнтів з початковими ступенями тяжкості та ремітуючим перебігом захворювання; препарат рекомендується призначати при виявленні Т-лімфопенії та зниженні фагоцитарного індексу.

Проведені клініко-імунологічні та клініко-біохімічні співставлення ефективності різних методів лікування РС засвідчили досить високу терапевтичну ефективність ГБО в поєднанні з малими дозами гепарину; призначення лаферону виявилось найбільш ефективним при лікуванні хворих з початковими стадіями захворювання; ГС в поєднанні з УФО крові виправдано застосовувати при лікуванні пацієнтів із загостренням демієлінізуючого процесу з активацією гуморальної ланки імунітету та підвищенням рівня СМ.

Практичні рекомендації

З метою підвищення ефективності лікування хворих на розсіяний склероз важливо проводити повне комплексне клініко-імунологічне і біохімічне обстеження хворих. Для цього в практику роботи неврологічних відділень необхідно впроваджувати комплекс клініко-лабораторних досліджень, який включає бальну оцінку вираженості неврологічного дефіциту за NRS шкалою, урахування типу перебігу та його фази, ступеня тяжкості, показників імунного статусу, коагулограми та білкового обміну, у тому числі рівень середньомолекулярних пептидів.

Розроблену методику ГБО в поєднанні з гепаринізацією крові необхідно широко застосовувати в практику лікування хворих на РС, незалежно від типу перебігу та ступеня тяжкості захворювання. Слід враховувати імуностимулюючий ефект методу, позитивний вплив його на реологічні властивості крові та досить значний ступінь відновлення неврологічного дефіциту за шкалою NRS.

Для підвищення ефективності лікування хворих на РС на початкових стадіях захворювання при ремітуючому перебігу доцільно застосовувати в комплексній терапії препарат лаферон, який володіє імуностимулюючими якостями з переважним впливом на Т-хелперну ланку імунітету і підвищує природну антиінфекційну резистентність.

Повинно проводитись диференційоване застосування гемосорбції в поєднанні з УФО крові. Результати проведених досліджень дають підставу рекомендувати метод лише в стадії загострення захворювання, особливо при активізації гуморальної ланки імунітету та підвищенні рівня СМ і без наявності ознак вираженої Т-лімфопенії.

Список праць, опублікованих за темою дисертації

1. Кобись Т.О. Лікування гемосорбцією хворих розсіяним склерозом // Укр. вісник психоневрол.-Харків, 1997.-Т. 5, вип. 2 (13).-с. 34-35.

2. Кобись Т.О., Уніч П.П. Ефективність застосування гіпербаричної оксигенації у комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз // Укр. вісник психоневрол.-Харків, 1997.-Т. 5, вип. 2 (13).-с. 32-34.

3. Кобись Т.О. Застосування гіпербаричної оксигенації в комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз // Український науково-медичний молодіжний журнал. - 1998. - №1.-с. 27-29.

4. Кобись Т.О. Ефективність застосування лаферону у лікуванні хворих на розсіяний склероз // Фармакол. вісник. - 1998. - №4.-с. 54-55.

5. Кобись Т.О. Ефективність застосування гіпербаричної оксигенації в комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз // Актуальні питання патогенезу та лікування судинних і демієлінізуючих захворювань нервової системи: Матеріали науково-практ. конф. невропат., Київ, 7 червня 1995 р.-Київ, 1995.-с. 159-160.

6. Кобись Т.О. До питання про рівень середніх молекул у хворих на розсіяний склероз // Актуальні питання патогенезу та лікування судинних і демієлінізуючих захворювань нервової системи: Матеріали науково-практ. конф. невропат., Київ, 7 червня 1995 р.-Київ, 1995.-с. 142-143.

7. Кобись Т.О. Рівень середніх молекул у хворих розсіяних склерозом // VIII з'їзд невропатологів, психіатрів та наркологів Української РСР, Харків, 10-12 жовтня 1990 р.: Тези доповідей.-Харків, 1990.-с. 231-232.

8. Кобись Т.О. Ефективність застосування гіпербаричної оксигенації у комплексному лікуванні хворих на розсіяний склероз // II Міжнародний конгрес студентів і молодих вчених, Тернопіль, 6-8 травня 1998 р.: Тези доповідей.-Тернопіль, 1998.-с.

9. Kobys T.O. Efficiency of use of Lapheron in treatment of patients with Multiple Sclerosis // 29^th Danube Symposium of Neurological Sciences and Continuing Education Dubrovnik, 8-11 October 1997, Crotia: Poster Astracts.-Dubrovnik, 1997.-p. 131.

Размещено на Allbest.ru