Муковисцидоз встречается более часто по сравнению с другими наследственными заболеваниями подобного типа. Термин происходит от латинских слов "mucus" - слизь, "viscidus” - липкий. Муковисцидоз - это самое частое моногенное заболевание, обусловленное мутацией гена CFTR (трансмембранного регуляторного белка), в основе которого лежит системное поражение экзокринных желез жизненно важных органов и систем, имеющих тяжелое течение и прогноз (Российский консенсус по муковисцидозу, М., 1995).

Муковисцидоз - наследственное заболевание, передается по аутосомно-рецессивному типу. По данным ВОЗ средняя частота муковисцидоза в популяции 1: 1500 - 1: 2000. Каждый 25-й человек в Европе является гетерозиготным носителем мутантного гена. Манифестация заболевания происходит в 59% на первом году жизни, в 29% - от 1 года до 3 лет, в 12% - от 4 до 6 лет.

В 1989 г. был обнаружен ген муковисцидоза в хромосоме 7, в области 7q 31. Ген муковисцидоза получил название CF (от cystic fibrosis - другого названия данной патологии за рубежом). Ген CF кодирует белок, который участвует в регуляции транспорта ионов хлора через апикальную мембрану эпителиальных клеток. На этом основании белковый продукт гена CF обозначен как CFTR (CF transmembrane regulator) - "транспортный регуляторный белок”. Наследственный дефект его является непосредственной причиной заболевания муковисцидозом.

Ген CF экспрессируется в основном в клетках эпителия. Изучение клеточной локализации самого белкового продукта стало возможным благодаря получению моноспецифических гипериммунных антисывороток и моноклональных антител к CFTR, которые при применении иммунологических методов исследования (иммунофлюоресценция) позволяют выявлять этот белок. Специальные исследования последних лет показали, что этот белок является собственно хлорным каналом.

Патогенез. Вследствие мутации гена изменяется способность белка (локализованного в апикальной части мембраны эпителиальных клеток выводных протоков поджелудочной железы, кишечника, бронхолегочной системы, урогенитального тракта) выполнять роль хлорного канала. Ионы хлора накапливаются внутри апикальной части мембраны клетки. При затруднении прохождения ионов хлора через апикальную часть клеток эпителия увеличивается реабсорбция натрия железистыми клетками, нарушается электрический потенциал просвета выводных протоков, что вызывает изменения электролитного состава секрета желез. Изменяется проницаемость мембраны для воды, следствием чего является дегидратация формируемого слизистого секрета экзокринных желез. Сгущение секрета указанных желез внешней секреции приводит к вторичным изменениям в железистых структурах и поражению легких, поджелудочной железы, печени, половых желез.

Нарушение функции экзокринных желез проявляется продуцированием измененного секрета повышенной вязкости с высоким содержанием белка, электролитов Na⁺ и С1⁺ и сниженными ферментативными свойствами. Высокая вязкость секрета экзокринных слизистых желез ведет к закупорке их выводных протоков, образованию кистозных расширений, способствует инфицированию, развитию воспаления, вторичному склерозу органов.

В развитии гипотрофии при муковисцидозе основное значение имеет нарушение выделения ферментов поджелудочной железой. В результате происходит недорасщепление и нарушение всасывания жиров, белков и в меньшей степени углеводов. Нарушение состава химуса в кишечнике способствует усилению гнилостных процессов. Стул становится обильным, "сальным" и зловонным. Расстройство пищеварения ведет к гипотрофии, несмотря на повышенный аппетит у большинства больных. Нарастает дефицит массы тела, а затем и отставание в росте.

В развитии гипотрофии помимо ферментативных нарушений играет роль потеря хлоридов с потом. При этом развивается выраженная гипохлоремия и тяжелый алкалоз, клинически проявляющийся анорексией и рвотой.

В процесс вовлекается и печень, в которой развивается жировая инфильтрация, а в ряде случаев холестаз вследствие повышенной вязкости желчи с формированием холестатического гепатита и цирроза - билиарный цирроз.

Поражение печени и желчных путей клинически может проявляться у новорожденных затяжной холестатической желтухой, увеличением печени и селезенки.

Клиника муковисцидоза. Изменения в слизистых железах кишок могут возникать во внутриутробном периоде. В таком случае клиника проявится в 1-2-й дни после рождения симптомами меконеального илеуса. Это одна из форм муковисцидоза - меконеальный илеус новорожденных. У новорожденных появляется рвота, неотхождение мекония, живот вздут, видны через брюшную стенку петли кишок, они определяются и при пальпации. На рентгеновском снимке брюшной полости, наряду с нормальными петлями кишечника, видны раздутые, большие и широкие петли; если в толстой кишке кал не обнаруживают, то показано оперативное вмешательство. Иногда удается добиться восстановления проходимости кишечника с помощью клизм, путем дачи ребенку ферментов поджелудочной железы.

Две другие клинические формы: муковисцидоз с дистрофией и желудочно-кишечными расстройствами и муковисцидоз с дистрофией и поражением бронхолегочной системы - чаще развиваются на 1-м году жизни ребенка. Одними з ранних симптомов заболевания является плохая прибавка массы тела, даже несмотря на соблюдение режима и принципов рационального полноценного вскармливания. Стул сначала нормальный, потом становится обильным, светлым с неприятным гнилостным запахом, сальный на вид, а в копрограмме находят большое количество нейтрального жира. Живот вздут, увеличена печень.

Легочные проявления при муковисцидозе наблюдаются у 85-90% больных. У значительного числа больных первые симптомы бронхо-легочного заболевания появляются в первом полугодии жизни. Проявления со стороны органов дыхания при муковисцидозе возникают чаще во время ОРВИ. Обращает внимание необычная тяжесть острого респираторного заболевания. При этом появляется вязкая мокрота, навязчивый приступообразный кашель, иногда до рвоты. В легких выслушиваются стойкие сухие и рассеянные различного калибра влажные хрипы. У детей грудного возраста в процесс быстро вовлекается паренхима легкого, развивается острая пневмония, приобретающая тяжелое, затяжное течение с приступообразным кашлем с наличием вязкой, трудноотделяемой мокроты, с наличием постоянно выслушиваемых влажных мелко - и среднепузырчатых хрипов. Пневмония, как правило, полисегментарная, нередко с поражением верхней доли, что обычно при пневмонии встречается редко. Наблюдается склонность к абсцедированию. Кашель сопровождается одышкой, цианозом.

У детей раннего возрастного периода чаще, чем у грудных, наблюдаются затяжные бронхиты с выраженным бронхоспазмом. Однако и у них в анамнезе имеются и тяжелые пневмонии, и часто выявляются пневмосклеротические изменения. Типично для муковисцидоза развитие участков пневмосклероза с выраженными деформациями бронхов вне зоны пневмосклероза. Почти в 100% случаев развивается эмфизема легких как результат бронхиальной обструкции. Эмфизема легких проявляется как клинически, так и рентгенологически.

Типично для муковисцидоза при легочной форме наличие постоянно выслушиваемых влажных, преимущественно мелко - и среднепузырчатых хрипов. Наблюдается нарушение нормального механизма очищения легких. В наибольшей степени страдают бронхиолы и мелкие бронхи с развитием нарушения их проходимости.

Исследование мокроты на флору в большинстве случаев выявляет синегнойную палочку, реже - патогенного золотистого стафилококка или ассоциации патогенного стафилококка с гемолитическим стрептококком или с гемолитическим стрептококком и синегнойной палочкой.

Рентгенологически легочные поражения при муковисцидозе характеризуются большой пестротой, обусловленной сочетанием перибронхиальных, инфильтративных и часто склеротических явленийна фоневыраженнойэмфиземы. Сочетание эмфиземы и резко усиленного и деформированного рисунка, особенно в прикорневых зонах, создает довольно типичную рентгенологическую картину. Во время обострения бронхо-легочного процесса дополнительно выявляют инфильтративные, очаговые и полостные тенеобразования, мелкие очаговые тени дольковых ателектазов, могут быть сегментарные или долевые ателектазы.

Бронхографическое исследование выявляет деформации и расширения бронхов в зоне ограниченного пневмосклероза, каплевидные бронхоэктазы (полости перибронхиальных абсцессов), изменение хода бронхов и уменьшение числа мелких разветвлений ("вид коряги”) и четкообразную неравномерность просветов бронхов 3-6 порядков. Следует учитывать, что бронхография может привести к обострению процесса, ее можно проводить при наличии особых показаний.

Бронхоскопия в спокойном периоде выявляет характерный признак - наличие на слизистой оболочке крупных бронхов "гнойных пробок”, похожих на пробки в миндалинах при хроническом тонзиллите и представляющих собой расширенные и заполненные детритом устья слизистых желез.

При исследовании функции внешнего дыхания в более старшем возрасте выявляют выраженные изменения, свидетельствующие о наличии значительных обструктивных изменений.

По мере увеличения "стажа" течения легочной формы муковисцидоза характерно формирование обширных зон пневмосклероза с выраженными бронхоэктазами и развитием в них гнойного процесса, что приводит к усугублению степени дистрофии и замедления роста.

Гипотрофия носит упорный характер, так как к расстройствам пищеварения и функции поджелудочной железы присоединяются инфекционный фактор и полигиповитаминозы, особенно жирорастворимых витаминов A, D, Е. В результате потери хлоридов с потом может возникнуть метаболический алкалоз, проявляющийся анорексией и рвотой.

Диагноз основывается на данных семейного анамнеза (наличие в семье лиц с муковисцидозом, с хроническими заболеваниями органов дыхания и пищеварения), характерных клинических данных и результатах лабораторных исследований: повышение содержания натрия (более 70-80 мэкв/л) и хлора в поте (более 50 мэкв/л), натрия в ногтевых пластинках (более 80 мэкв/кг), снижение содержания панкреатических ферментов в дуоденальном соке. При диагностике также используют определение трипсиногена с использованием моноклональных антител, определение содержания альбумина в меконии; определение моноклональных антител к CFTR методом иммунофлюоресценции, картирование гена муковисцидоза и выделение геномных ДНК-последовательностей, тесно сцепленных с этим геном, - ДНК-зонды, пренатальная ДНК-диагностика: биоптат хориона (8-10 нед. беременности), клетки амниотической жидкости (18-20 нед).

Наиболее эффективным методом скрининга новорожденных на муковисцидоз представляется определение трипсиногена в пятнах высохшей крови (ВОЗ).

Диагностику фокального желчного фиброза печени проводят при помощи эхографии и на основании повышения активности трансаминаз - и глутамилтранспептидазы в крови.

В последние годы предложен неинвазивный и информативный тест для диагностики муковисцидоза - метод измерения величин разности назальных потенциалов, отражающих нарушение биоэлектрических потенциалов в респираторном эпителии. Средние величины разности назальных потенциалов при муковисцидозе 44,6 мВ ± 2,0 мВ против 17,8 мВ ± 1,3 мВ у больных хроническими неспецифическими заболеваниями легких [ГембицкаяТ.Е., 1999].

Необходима ранняя диагностика (в первые месяцы жизни) до развития необратимых изменений в бронхо-легочной системе. В связи с этим целесообразно выделять группы поиска, к которым относятся:

дети, у которых масса тела не восстанавливается с рождения к 14 дням или не удваивается к 7 мес жизни;

пациенты с нарушениями питания и пищеварения неясной этиологии;

затяжная, рецидивирующая пневмония у ребенка раннего возраста, особенно обструктивного характера, и двусторонних легочных процессах;

дети, у которых имеется сочетание кишечного и легочного синдромов, трудно поддающихся лечению, особенно в раннем возрасте;

все дети из семей, уже имевших больных муковисцидозом.

Дети с подозрением на муковисцидоз должны быть обследованы в региональных специализированных центрах для таких детей и в генетических центрах.

энзимопатия муковисцидоз целиакия хромосомный

Лечение муковисцидоза. В режиме больного следует предусмотреть максимально доступ свежего воздуха, гигиеническое содержание ребенка, воздействие на психоэмоциональный тонус его. Важны процедуры, способствующие улучшению психомоторного развития. Питание организуют с учетом возраста. Общие принципы лечебного питания сводятся к приему пищи 5-6 раз в сутки малыми порциями. Необходимо повышение калорийности пищи до 150-170 ккал/кг массы тела за счет белков (увеличивают на 10-15%) и углеводов. Содержание жира должно обеспечивать до 40% от общего калоража. Детям раннего возраста с нарушениями процессов пищеварения можно использовать обезжиренный энпит как для самостоятельного питания, так и в составе каши, овощного пюре. Энпит обезжиренный отличается незначительным содержанием жира (0,3-1%), высоким содержанием полноценных белков и углеводов, обогащен железом и водорастворимыми витаминами. В диете используют энпит белковый, творог. К обычному рациону детям раннего возраста добавляют 1 г поваренной соли в сутки, а в летнее время увеличивают до 2-3 г.

В настоящее время в питании больных муковисцидозом используют смеси, которые могут обеспечить высокую калорийность в небольшом объеме и служить источником легкоусвояемых пищевых веществ (белков, жиров, полисахаридов, витаминов, минеральных веществ), не вызывая при этом мальабсорбции. К таким смесям относится "Portagen” (США) - частично адаптированная смесь для вскармливания детей, начиная с периода новорожденности. Содержит 16,5% казеината натрия, 22% среднецепочечных триглицеридов и кукурузного масла, 55% кукурузной патоки и сахара. Существенно и то, что эта смесь лишена лактозы, обогащена незаменимой аминокислотой таурином.

Смесь "Pregestemil" (США) - с высокой степенью гидролиза белка; на 100 мл готовой смеси содержится белка - 1,9 г, жиров - 2,7 г, углеводов - 3,9 г и 67 ккал. Смесь "Dietta Extra" (Финляндия) - жидкий высокобелковый продукт, в состав которого входят белки молочной сыворотки и сои (в сумме 6,1%), растительные масла (пальмовое и подсолнечное - 3,4%), гидролизованный кукурузный крахмал - 14,5%, фруктоза - 1,0%, вода - 74,0%. Обогащена витаминами и минеральными солями. К указанной группе смесей относится "Humana Heilnahrung mit MCT" (Германия) - низкожировой молочный продукт, содержащий обезжиренное молоко и белки молочной сыворотки - 17,9%, среднецепочечные триглицериды и растительные масла - 10,3%, гидролизованный кукурузный крахмал, сироп глюкозы и банановое пюре - 65,8%. Предназначена для детей первого года жизни.

"Dietta Plus” (Финляндия) - сухой молочный продукт. В состав входит молочный белок - 20%, обезжиренное сухое молоко, растительные масла (пальмовое, соевое) - 10,3%, сливочное масло - 6,7%, гидролизованный кукурузный крахмал - 35%. Используют как добавку к питанию для обогащения готовых блюд (каш, пюре, супов, напитков) - 15-25 г порошка на порцию.

Улучшение абсорбции липидов в указанных выше смесях достигают путем использования среднецепочечных триглицеридов жирового компонента. Они легко всасываются непосредственно в кровяное русло системы V. portae, минуя лимфатические сосуды, а также не нуждаются в эмульгировании и расщеплении панкреатической липазой. Смеси являются низко - и безлактозными, что существенно, так как у больных муковисцидозом наблюдается вторичная лактазная недостаточность. Указанные выше смеси дают от 50 до 200 мл. Суточный белок, таким образом, увеличивается на 10-15%.

Химический состав продуктов и смесей, применяемых в диете больных муковисцидозом, представлен в табл.3.

Медикаментозная терапия. Успехи в лечении получены при применении современных панкреатических ферментов (микрокапсулированные ферменты с рН чувствительной оболочкой) - панцитрат, креон, панкреаза, зимаза, ультраза и др. Панцитрат (активное вещество панкреатин) содержит в 1 капсуле по 10 000 и 25 000 ЕД. Доза в сутки для грудных детей до 18 мес. - до 50 000 ЕД липазы. Дозу распределяют в течение дня по числу приемов пищи. Продолжительность лечения не ограничена.

При выраженной гипотрофии назначают средства метаболической терапии: карнитина хлорид, калия оротат, липоевая кислота, липамид, кобамид, кокарбоксилаза, АТФ. Для нормализации кишечной флоры используют биологические препараты: бифидумбактерин, лактобактерин по 2-3 дозы на один прием (в сутки 6-10 доз). Курс в течение 1,5-2 мес. Применяют антиоксиданты - витамины Е, С, А, и - каротин. Регулярный прием витаминов группы В - В₁, В₂, В₃, В₅, В₆, В₁₂, В₁₅, PP. В лечении по показаниям используют гепатотропные препараты: легалон, зиксорин, карсил, катерген, эссенциале и др. При фокальном желчном фиброзе печени прием урсодезоксихолевой кислоты, "Урсольфак" (Германия).

Для понижения вязкости слизистого секрета, разжижения слизи и очищения дыхательных путей показана ингаляционная терапия 5-10% раствором ацетилцистеина и прием внутрь 20% ацетилцистеина, разведенного пополам кипяченой водой или физиологическим раствором, 3 раза в день детям до 1,5 лет - по 1 мл разведенного раствора на прием, от 1,5 до 3 лет - 2 мл на прием. Используют муколитик "Пульмозим" (-дорназа), расщепляющий внеклеточную ДНК (в обилии находящуюся в слизи), составляющую значительную часть вязкой мокроты больных муковисцидозом. Курс 7 дней в виде ингаляций посредством небулайзера.

Таблица 3. Химический состав продуктов и смесей, применяемых в диете больных муковисцидозом

Можно применять флегамин - препарат с муколитическим и отхаркивающим действием. Нашли применение фосфолипидные липосомы - препарат "Липин" в виде ультразвуковых ингаляций однократно в суточной дозе 10 мг/кг массы тела. Ингаляции проводят через день, на курс 7 введений. Он оказывает антигипоксическое действие, улучшает опорожнение бронхиального дерева от вязкого секрета; уменьшаются вентиляционные и обструктивные нарушения. Фосфолипидные липосомы влияют на диффузионную способность легких и корригируют метаболические нарушения.

С конца 1980-х годов используют диуретики - амилорид, лазикс ингаляционно, с целью повлиять на функцию хлорных каналов. Блокатор натриевого канала амилорид, уменьшая реабсорбцию натрия клетками, увеличивает содержание водного компонента в бронхиальном секрете.

В лабораторных условиях достигнуты успехи по исправлению генетического дефекта в эпителиальных клетках больных муковисцидозом с помощью ретровируса, несущего в себе исправленный ген, который восстанавливает первичную структуру белка и обеспечивает нормальную функцию хлоридного канала в этих клетках. Ген муковисцидоза уже был введен трем больным в дыхательные пути с помощью аденовирусного вектора. Таким образом, намечаются подходы к лечению муковисцидоза методами генной инженерии.

При поражении бронхолегочного аппарата назначают антибиотики широкого спектра действия, муколитики в ингаляциях до 4-5 раз в день и другие препараты, улучшающие дренажную функцию бронхов, постуральный и вибрационный массаж, стимулирующую терапию.

Медико-социальная реабилитация. Наблюдение за ребенком проводится в детской поликлинике участковым врачом и патронажной медицинской сестрой. Больного наблюдают и обследуют в медико-генетическом центре и в специализированных центрах по муковисцидозу, в соответствии с рекомендациями которых педиатр и медицинская сестра проводят лечебно-оздоровительные мероприятия. Они включают режим, диету, лечение не только основного, но и фоновых заболеваний (рахит, анемия, аллергозы и др.), решение вопроса о профилактических прививках, лечение интеркуррентных заболеваний, лабораторные исследования (общий анализ крови, мочи, копрологическое исследование кала). В условиях поликлиники осуществляется регулярное наблюдение стоматолога (1 раз в 3 мес), ларинголога (1 раз в 6 мес), невропатолога (не менее 1-2 раз в год), при необходимости специалисты проводят лечение, особенно хронических очагов инфекции (кариес зубов, стоматиты, синуситы).

Родители должны быть полностью информированы о сути заболевания, особенностях течения и лечения их ребенка. Родителей необходимо обучать ряду лечебных и методов (вибрационному массажу и постуральному дренажу, проведению ингаляций, ЛФК и др.). Важно психологическое воздействие медицинского персонала на больного ребенка и родителей - это очень ответственная функция.

Медсестрам среднего и высшего звена необходимо четко представлять новейшие достижения в лечении и наблюдении больных муковисцидозом, с тем чтобы активно участвовать в терапевтическом процессе, так как большую часть лечения больные дети получают амбулаторно. Это позволяет избегать внутрибольничных инфекций и способствует значительному продлению жизни больных.

Профилактика муковисцидоза. Медико-генетическое консультирование семей в центрах, в которых наблюдался больной муковисцидозом, является пока единственным путем профилактики данного заболевания. Используется ранняя идентификация муковисцидоза у плода, пренатальная диагностика гена муковисцидоза. Окончательное решение о деторождении принимает сама семья.

Возможно ДНК-обследование для родителей, планирующих в будущем иметь ребенка.

Прогноз. Несмотря на определенные успехи в лечении больных муковисцидозом, прогноз до настоящего времени остается серьезным.

Целиакия