Размещено на http://www.allbest.ru/

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

ВЛИЯНИЕ АНТИБАКТЕРИАЛЬНЫХ ПРЕПАРАТОВ И СРЕДСТВ, УЛУЧШАЮЩИХ ПЕРИФЕРИЧЕСКОЕ КРОВООБРАЩЕНИЕ, НА ЯЗВЕННО-НЕКРОТИЧЕСКИЕ ПРОЦЕССЫ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ДИАБЕТИЧЕСКОЙ СТОПЫ

ЗИНЧЕНКО ОЛЕГ ВАСИЛЬЕВИЧ

14.00.25 - фармакология, клиническая фармакология

Волгоград - 2006

Работа выполнена на кафедре клинической фармакологии Ставропольской государственной медицинской академии

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

БАТУРИН Владимир Александрович

Научный консультант: кандидат медицинских наук, доцент

МАРОЧКИН Владимир Сергеевич

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

ТЮРЕНКОВ Иван Николаевич

доктор медицинских наук, профессор

МАКЛЯКОВ Юрий Степанович

Ведущая организация: Кубанский государственный

медицинский университет

Защита состоится « 3 » июля 2006 г. в 10 часов на заседании диссертационного совета Д 208.008.02 при Волгоградском государственном медицинском университете по адресу: 400131, г. Волгоград, пл. Павших борцов, 1.

С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке Волгоградского государственного медицинского университета.

Автореферат разослан «15 » мая 2006 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук А.Р. Бабаева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность работы

Синдром диабетической стопы (СДС) объединяет патологические изменения периферической нервной системы, артериального и микроциркуляторного русла, явления остеоартропатии, представляющие непосредственную угрозу развития язвенно-некротических процессов и гангрены стопы (И.И. Дедов, 1995-2003; Н.И. Чур, 2003).

СДС - одно из наиболее грозных осложнений сахарного диабета (СД), развивающееся более чем у 70% больных. Частота ампутаций конечностей у больных СД в 15 - 30 раз превышает данный показатель в общей популяции и составляет 50 - 70% общего количества всех нетравматических ампутаций (Е.М. Бесман, 1999; А.М. Светухин, 1999). После высокой ампутации конечностей, в последующие 5 лет выживает не более 25 % больных. Своевременно начатое адекватное консервативное и хирургическое лечение позволяет в 86,8% случаев перевести влажную гангрену в сухую и избежать ампутации нижних конечностей у 40-60% больных (А.М. Светухин, 1999).

Одной из наиболее сложных задач при лечении больных с хирургической инфекцией на фоне СД является проведение адекватной антимикробной терапии. Это связано с наличием полимикробной флоры гнойного очага, локализующегося на стопе у больных СД, с развитием артериоло-венозных шунтов, которые приводят к сбросу артериальной крови в венозную систему, минуя капиллярную сеть (В.Л. Богданович, 1997), что приводит к обкрадыванию кровотока в микроциркуляторном русле. Это в свою очередь, по-видимому, может изменить проницаемость антибактериальных препаратов в зону язвенно-некротического поражения на стопе.

В связи с этим представлялось целесообразным изучить клинико-фармакологические аспекты фармакотерапии СДС, особенности фармакокинетики (ФК) антибактериальных препаратов у больных с СДС, разработать подходы к проведению адекватной системной антибактериальной терапии.

Цель работы

Повысить эффективность антибактериальной терапии при лечении язвенно-некротических поражений стоп у больных с СДС путем рациональной комбинации антибиотиков и средств, улучшающих периферическое кровообращение.

Основные задачи исследования:

1. Изучить сложившуюся практику проведения системной антибактериальной терапии у больных с СДС в «Центре диабетической стопы» городской клинической больницы № 3 г. Ставрополя, с проведением анализа эффективности проводимой терапии.

2. Провести оценку структуры патогенной микрофлоры раневого отделяемого при язвенно-некротическом поражении стопы у больных с СДС.

3. Определить чувствительность патогенов, выделенных из раневого отделяемого у больных с СДС к основным группам антибактериальных препаратов.

4. Определить концентрации антибактериальных препаратов (цефотаксима, гентамицина и амикацина) в зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС и сопоставить их с величинами МПК для выделенных микроорганизмов.

5. Выяснить влияние средств, улучшающих периферическое кровообращение (никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида), на изменение тканевой проницаемости цефотаксима и амикацина в зону язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС и оценить клинический результат такой комбинации лекарственных средств.

6. Изучить возможность повышения эффективности системной антибактериальной терапии с помощью местного применения мази «Пиолизин».

Научная новизна работы

Впервые в Ставропольском крае изучена структура микрофлоры раневого отделяемого у больных с СДС, оценена чувствительность выделенных патогенов к широкому кругу антибактериальных средств.

Впервые изучены тканевые концентрации антибактериальных препаратов в зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС при проведении системной антибактериальной терапии с использованием различных путей введения препаратов. Установлено, что цефотаксим, амикацин и гентамицин не создают эффективных концентраций в очаге поражения. Уровни антибактериальных препаратов при разных путях их введения оказывались ниже величин МПК для значительной части выделенных у больных микроорганизмов.

Впервые изучено влияние никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида на изменение концентрации антибактериальных препаратов в раневом отделяемом у больных с СДС. Выяснено, что никотиновая кислота и, в большей степени, толперизона гидрохлорид способны улучшать тканевую проницаемость цефотаксима и амикацина в зону язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС и повышать эффективность антибактериальной терапии.

Впервые проведено фармакокинетическое / фармакодинамическое (ФК/ФД) моделирование с определением концентрации антибиотиков в раневом отделяемом у больных СД с СДС.

Изучена возможность повышения эффективности системной антибактериальной терапии при сочетанном местном воздействии на очаг поражения мазью «Пиолизин».

Научно-практическая значимость и внедрение

результатов исследования

Проведена сравнительная клинико-фармакологическая оценка различных схем антибактериальной терапии - сложившаяся практика лечения СДС у больных СД. Выявлены причины недостаточной результативности лечения, в частности, низкие уровни содержания антибиотиков в раневом отделяемом. Показано, что концентрации антибактериальных препаратов оказываются в ряде случаев ниже значений МПК для основных микроорганизмов, участвующих в развитии язвенно-некротического процесса.

Полученные результаты позволили выработать обоснованное представление о региональной структуре микрофлоры раневого отделяемого, тканевой проницаемости антибактериальных препаратов, степени влияния препаратов, улучшающих периферическое кровообращение, на изменение тканевой концентрации антибактериальных средств в зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС. Это позволило разработать алгоритм проведения антибактериальной терапии у больных с СДС. Разработанные подходы с учетом чувствительности микроорганизмов (определение МПК) к антибактериальным препаратам и ФК показателей, позволяют надежнее прогнозировать результаты терапии, чем одна оценка чувствительности микроорганизмов in vitro.

Внедрен комплексный прием антибактериальных препаратов с толперизона гидрохлоридом при лечении СДС, что позволило улучшить тканевую проницаемость антибактериальных препаратов в очаг поражения на стопе у больных с СДС и, тем самым, повысить эффективность системной антибактериальной терапии.

Проведение местной терапии раневых поверхностей с применением мази «Пиолизин» позволило более эффективно оказывать местное воздействие на очаг поражения, что, в сочетании с системной антибактериальной терапией, дает возможность оптимизировать методы консервативной терапии СДС.

Материалы диссертации внедрены в практику работы «Центра диабетической стопы» городской клинической больницы № 3 г. Ставрополя, а также в лекционные курсы кафедры клинической фармакологии и кафедры хирургических болезней № 2 Ставропольской государственной медицинской академии.

Положения, выносимые на защиту:

1. В очаге язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС определяется как монокультура, так и ассоциация микроорганизмов. При этом в структуре выделенных бактерий доминируют Staphylococcus aureus и Enterobacteriaceae spp. Данные микроорганизмы чувствительны к цефотаксиму и амикацину. Гентамицин мало эффективен.

2. Тканевая концентрация антибактериальных препаратов в зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС при различных путях введения чаще всего не превышает значений МПК для большинства выделенных микроорганизмов.

3. Препараты, улучшающие периферическое кровообращение (никотиновая кислота и, особенно, толперизона гидрохлорид), повышают проницаемость цефотаксима и амикацина в зону язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС, что обеспечивает повышение результативности консервативной терапии.

4. Дифференцированный подход к местной терапии раневых поверхностей с применением мази «Пиолизин» в сочетании с системной антибактериальной терапией позволяет оптимизировать методы консервативной терапии СДС.

Апробация работы

Материалы диссертации представлены и доложены на Всероссийской научно-практической конференции хирургов «Инфекция в хирургии» (Пятигорск, 2001), Х Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2003), втором Международном симпозиуме, посвященном 65-летию образования Хабаровского края (Хабаровск,2003), II Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии» (Анапа, 2005), 9-ой ежегодной неделе медицины Ставрополья (Ставрополь, 2005).

Публикации результатов работы

По материалам диссертации опубликовано 7 научных работ, отражающих основное содержание исследований.

Объем и структура работы

Материалы исследований изложены на 140 страницах машинописного текста и включают введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, две главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 186 источников, в том числе 87 отечественных и 99 зарубежных. Работа иллюстрирована 13 таблицами, 21 рисунком.

Содержание работы

Материалы и методы исследования. Исследование является клинико-инструментальным, оно осуществлялось на базе «Центра диабетической стопы» городской клинической больницы № 3 г. Ставрополя и бактериологической лаборатории «Центра клинической фармакологии и фармакотерапии» за период с 2001 по 2003 год.

Клиническая часть работы основана на результатах комплексного обследования и лечения 120 больных с СДС, кроме того проведен ретроспективный анализ 50 историй болезни больных с СДС находившихся на лечении в «Центре диабетической стопы» в 2000 г. В обследованной группе больных мужчин было 54 человека (45%), женщин - 66 человек (55%). Средний возраст составил 64,9±5 лет.

Для объективной оценки состояния больных были применены общие и специальные методы обследования. Общие методы обследования включали анализ жалоб больных, длительности диабетического анамнеза, наличия сопутствующих заболеваний, выполнение общепринятых клинических и биохимических исследований крови и мочи.

Специальные методы обследования включали:

1.Оценку структуры микрофлоры в очаге язвенно-некротичес-кого поражения на стопе, с определением ее чувствительности к широкому кругу антибиотиков (стандарты NCCLS 1999-2000).

2. Определение концентрации антибактериальных препаратов в раневом отделяемом, метод диффузии в агар (С.М. Навашин, М.П. Фомина, 1982).

3. Для оценки состояния магистрального кровотока нижних конечностей использовался метод УЗДГ. Функциональное состояние микроциркуляторного русла оценивали на основании тепловизионной картины и динамике изменения температуры нижних конечностей (И.Г. Игнатьев, 1994; Г.И. Зеновко,1998).

Для обработки полученных данных использовали методы вариационной статистики. Достоверность полученных результатов оценивали по критерию Стьюдента и критерию Фишера.

Результаты исследований

На первом этапе исследования проведено изучение сложившейся практики применения антибактериальных препаратов у больных с СДС.

При проведении анализа было выяснено, что сложившаяся практика (Б.Т. Ованесов, 1987, 1999; Г.А. Александрович с соавт. 2000 г.) проведения антибактериальной терапии у больных с СДС, по ряду позиций не соответствует Федеральным стандартам (Федеральное руководство по использованию лекарственных средств, 2000-2005 г.). Основным антибактериальным препаратом, применяемым у данной категории больных, был гентамицин (80% случаев), преимущественно с внутриартериальным (в/а) способом введения. Кроме того, отсутствовала доказательная база эффективности такой технологии. Все заключения о высокой эффективности применяемых методов лечения носили предположительный характер. В связи с этим в проспективном исследовании представлялось интересным оценить адекватность проводимой антибиотикотерапии с учетом ФК особенностей антибактериальных препаратов.

На первом этапе проспективного исследования было необходимо изучить чувствительность микрофлоры, выделенной из раневого отделяемого у пациентов с СДС, к различным группам антибактериальных препаратов. Далее, было целесообразно оценить способность антибактериальных препаратов проникать в очаг поражения и, с учетом определенных для выделенных микроорганизмов in vitro значений МПК, попытаться спрогнозировать клинический эффект терапии.

При проведении бактериологической диагностики было установлено, что в очаге поражения на стопе выделяется как монокультура, так и ассоциация микроорганизмов. В монокультуре была обнаружена грамположительная флора (51,9%) и грамотрицательные микроорганизмы (48,1%). В структуре грамположительной флоры наиболее часто встречался Staphylococcus aureus- 42,6% случаев. Среди грамотрицательных микроорганизмов преобладала Enterobacteriaceae spp. - 48,1%. В ассоциации, выделенной из раневого отделяемого, было идентифицировано 7 вариантов комбинаций микроорганизмов. Наиболее часто встречались комбинации: Staphylococcus aureus + Enterobacteriaceae spp. и Streptococcus spp. + Enterobacteriaceae spp.

Таким образом, согласно данным микробиологического исследования, в структуре выделенных микроорганизмов преобладают энтеробактерии (Enterobacteriаceae spp.) и стафилококки (Staphylococcus aureus). Заметно реже выделяются стрептококки (Streptococcus spp.), синегнойная палочка (P. aeruginosa) и другие микроорганизмы. Причем P. aeruginosa выделялась исключительно как компонент микробных ассоциаций.

При совокупной оценке чувствительности микрофлоры к антибактериальным средствам было установлено, что микрофлора раневого отделяемого у больных с СДС имела высокую резистентность ко многим антибактериальным препаратам. Выделенные микроорганизмы оказалась чувствительны к ампициллину только в 19,2% случаев, доксициклину - в 19,6%, к гентамицину - в 25,9%, цефазолину - в 30,8%.

Достаточно высокой была эффективность аминогликозидов III поколения (амикацин - 63,8%) и цефалоспоринов III поколения (цефотаксим - 62,9%). Высокой была чувствительность микроорганизмов и к фторхинолонам (ципрофлоксацин - 66,6%).

При оценке чувствительности к антибактериальным препаратам Enterobacteriaceae spp., Staphylococcus aureus было выявлено, что выделенные микроорганизмы имели высокую чувствительность к цефотаксиму и амикацину (таб.1,2).

антибактериальный язвенный диабетический

Таблица № 1

Чувствительность Enterobacteriаceae spp. к антибактериальным препаратам *

Препарат	Enterobacteriаceae spp. n=36
	Высокая чувствительность	Умеренная чувствительность	Резистентность
Амикацин	63,8%	11,1%	25,1%
Гентамицин	13,8%	5,5%	80,7%
Цефотаксим	62,9%	6,5%	30,6%
Левомицетин	8,3%	-	91,7%

* диско-диффузионный метод in vitro

Таблица № 2

Чувствительность Staphylococcus aureus к антибактериальным препаратам*

Препарат	Staphylococcus aureus n=26
	Высокая чувствительность	Умеренная чувствительность	Резистентность
Амикацин	53,8%	23,07%	23,13%
Гентамицин	15,4%	3,8%	80,8%
Цефотаксим	57,7%	11,5%	30,8%
Левомицетин	7,7%	-	92,3%

* диско-диффузионный метод in vitro

Streptococcus spp., которые выделялись из раневого отделяемого гораздо реже, также имели высокую чувствительность к цефотаксиму. Как известно, стрептококки характеризуются природной устойчивостью к аминогликозидам (Л.С. Страчунский, 2002), аналогичная ситуация была выявлена и в наших исследованиях (таб.3).

Таблица №3

Чувствительность Streptococcus spp.. к антибактериальным препаратам *

Препарат	Streptococcus spp. n=17
	Высокая чувствительность	Умеренная чувствительность	Резистентность
Амикацин	23,5%	17,7%	58,8%
Гентамицин	5,8%	-	94,2%
Цефотаксим	82,4%	1,3%	16,3%
Левомицетин	11,7%	-	88,3%

*диско-диффузионный метод in vitro

Следовательно, по данным микробиологического исследования можно было ожидать наилучшего антимикробного эффекта у больных с СДС при использовании цефалоспоринов III и аминогликозидов III поколений, а также фторхинолонов.

Однако конечный результат антибактериальной терапии обусловлен не только чувствительностью микроорганизма к антибиотикам, но и возможностью обеспечить в «органе-мишени» необходимый эффективный уровень препарата (М. Джекобс, 2004; Л.С. Страчунский, 2004). Поэтому для проведения рациональной противомикробной терапии необходимо иметь не только данные микробиологических исследований, полученные in vitro, но и четкие представления об особенностях ФК препаратов у конкретных пациентов (W.A. Craig, 1998; М. Джекобс, 2004; Л.С. Страчунский, 2004).

Учитывая сложившуюся практику проведения антибактериальной терапии в «Центре», чувствительность выделенных микроорганизмов к антибактериальным препаратам, нам представлялось целесообразным провести изучение концентраций цефотаксима, гентамицина и амикацина в раневом отделяемом у больных с СДС и оценить эффективность традиционно - используемых схем антибактериальной терапии.

При изучении концентрации цефотаксима в крови у больных с СДС было выявлено, что основные показатели кинетики цефотаксима - объем распределения, Т50, клиренс - существенно не отличаются по сравнению с людьми, не болеющими СД. Опираясь на величину этих показателей и значения ФК параметров для антибиотиков, было проведено моделирование отношений между концентрацией антибактериального средства в крови и МПК конкретного микроорганизма (ФК/ФД моделирование).

При построении ФК/ФД модели для внутривенного (в/в) введения цефотаксима было выявлено, что содержание антибиотика в крови превышает средние значения МПК для Enterobacteriaceae spp. в течение чуть более 3,5 часов - 50% интервала между инъекциями препарата. Для Staphylococcus aureus и Streptococcus spp превышение МПК в крови обеспечивается в течение всего интервала между введениями цефотаксима. Значения МПК для P.aeruginosa были заметно выше тех концентраций, которые создавал цефотаксим в сыворотке крови при в/в его введении.

Однако концентрация антибиотика в крови лишь косвенно характеризует его содержание в «органе-мишени». Как показывает анализ литературы, у больных СД при развитии СДС существенно нарушается микроциркуляция (И.И. Дедов, 1998, 2003), что может затруднять проникновение противомикробных средств в очаг поражения на стопе. Поэтому, для прогнозирования результативности противомикробного действия, было изучено проникновение антибиотика в ткани с оценкой его концентрации в раневом отделяемом и последующим проведением ФК/ФД моделирования с учетом тканевых концентраций цефотаксима.

Цефалоспорины относятся к препаратам с время-зависимым эффектом и, по мнению ряда авторов, обладают максимальной антимикробной активностью при концентрации, превышающей МПК в пределах не менее 50% времени между введениями антибиотика. Впрочем, у «проблемных» больных рекомендуют обеспечивать превышение МПК в течение всего временного интервала между инъекциями препарата (М. Джекобс, 2004). Поэтому, с учетом сложности выполнения исследования у больных с СДС, концентрацию цефотаксима в раневом отделяемом определяли через 5 часов после очередной инъекции (80% интервала между введениями). При этом оценивали концентрации препарата как при в/в, так и при внутримышечном (в/м) введении антибиотика.

Установлено, что при в/в введении цефотаксима в дозе 1,0 содержание антибиотика в раневом отделяемом было достоверно выше, чем при его в/м использовании (р<0,001). Проведенное ФК/ФД моделирование с учетом тканевых концентраций препарата показало, что у больных с СДС можно прогнозировать относительно невысокую эффективность цефотаксима при в/в, а тем более при в/м введении препарата (таб.4, 5).

Таблица № 4

ФК/ФД моделирование с учетом тканевых концентраций цефотаксима (в/в введение) для микроорганизмов, выделенных у больных с СДС из раневого отделяемого

Выделенные микроорганизмы	Общее число изученных штаммов	Число штаммов с МПК ниже тканевой концентрации	Число штаммов с МПК выше тканевой концентрации более чем в 2 раза
Enterobacteriаceae spp.	43	12 (27,9%)	28 (65,1%)
Staphylococcus aureus	18	9 (50%)	5 (27,8%)
Streptoccoccus spp.	5	0	5 (100%)
P. aeruginosa	15	0	15 (100%)

Таблица № 5

ФК/ФД моделирование с учетом тканевых концентраций цефотаксима (в/м введение) для микроорганизмов, выделенных у больных с СДС из раневого отделяемого

Выделенные микроорганизмы	Общее число изученных штаммов	Число штаммов с МПК ниже тканевой концентрации	Число штаммов с МПК выше тканевой концентрации более чем в 2 раза
Enterobacteriаceae spp.	43	12(27,9%)	31 (72,1%)
Staphylococcus aureus	18	8 (44,4%)	10 (55,6%)
Streptoccoccus spp.	5	0	5 (100%)
P. aeruginosa	15	0	15 (100%)

При изучении ФК/ФД параметров у аминогликозидов (гентамицин, амикацин) исходили из того, что эти препараты относятся к группе препаратов с дозозависимым эффектом. Поэтому для оценки тканевой проницаемости аминогликозидов определяли как пиковые, так и остаточные концентрации препаратов в очаге язвенно-некротического поражения на стопе при в/м и в/а способах введения.

Результаты исследования показали, что пиковые значения гентамицина в раневом отделяемом через 1 час после в/м введения 80 мг препарата в среднем составили 0,18±0,05 мг/л, при этом в 40% случаев концентрация в раневом отделяемом не выявлялась. Остаточная тканевая концентрация отсутствовала у 66,6% больных, среднее значение составило 0,1±0,04 мг/л.

При в/а введении 80 мг гентамицина, в сочетании с регулярным в/м его введением, среднее значение пиковой концентрации составило 0,4±0,08 мг/л, в 13,3% случаев концентрация препарата в раневом отделяемом не выявлялась. Через 7 часов после в/а введения гентамицина в 68 % случаев остаточная концентрация препарата в раневом отделяемом отсутствовала, в остальных случаях концентрация гентамицина составила в среднем 0,11±0,04 мг/л.

При однократном в/а введении 1,0 амикацина, через 1 час после инъекции в очаге язвенно-некротического поражения на стопе средняя концентрация препарата составила 0,64±0,1 мг/л, в 6,7% концентрация амикацина в раневом отделяемом не выявлялась. Через 23 часа после введения амикацина, среднее значение тканевой концентрации препарата составило 0,21±0,06 мг/л, в 33,3% случаев остаточная концентрация препарата в раневом отделяемом отсутствовала.

Построение ФК/ФД модели для в/м и в/а введения гентамицина, в/а введения амикацина выявило, что концентрация антибиотиков в раневом отделяемом не достигает средних значений МПК для выделенных штаммов Enterobacteriаceae spp., Staphylococcus aureus, Streptoccoccus spp. и P.aeruginosa.

Таким образом, как показывает ФК/ФД моделирование для цефотаксима, гентамицина и амикацина при различных путях введения препаратов у больных с СДС, можно прогнозировать очень низкую эффективность препаратов при в/в, в/а, а тем более при в/м введении препаратов. С учетом низкой чувствительности выделенной микрофлоры к гентамицину, низкой эффективностью препарата определенной in vitro и крайне низкими тканевыми концентрациями препарата, гентамицин для дальнейшего применения в клинике не рекомендовался и в дальнейших исследованиях не применялся.

Очевидно, что в этой ситуации необходим поиск путей повышения результативности антибактериальной терапии у больных с СДС. С этой целью, нами была предпринята попытка улучшить проникновение антибиотиков в ткани с помощью препаратов, усиливающих периферический кровоток. В качестве средств, улучшающих периферическое кровообращение, использовались никотиновая кислота, традиционно применяемая у этой категории больных и толперизона гидрохлорид (Мидокалм «Гедеон Рихтер», Венгрия).

Выполненные исследования с оценкой изменения ФК антибиотиков, при их сочетании с препаратами, улучшающими периферическое кровообращение, показали, что никотиновая кислота и толперизона гидрохлорид способны улучшать проникновение антибактериальных средств в зону язвенно-некротического поражения на стопе. При использовании в качестве сосудистого средства никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида, было достигнуто двукратное увеличение в раневом отделяемом концентрации цефотаксима, вводимого в/м. При в/в способе введения цефотаксима, отмечалось еще более выраженное увеличение концентрации антибиотика в раневом отделяемом (рис.1).



Рис.1. Концентрации цефотаксима в раневом отделяемом при в/в введении (* p<0,05, ** p< 0,01).

ФК/ФД моделирование при в/м введении цефотаксима в сочетании с препаратами, улучшающими периферическое кровообращение, показало, что, не смотря на повышение концентрации антибиотика в раневом отделяемом, ситуация существенно не изменилась. Число штаммов выделенных микроорганизмов с МПК ниже тканевой концентрации было таким же, как и без введения сосудистых препаратов.

При в/в способе введения цефотаксима в сочетании с никотиновой кислотой и толперизона гидрохлоридом (в большей мере), согласно данным ФК/ФД моделирования удается достигнуть превышения тканевых концентраций антибиотика над значениями МПК у большого количества штаммов Enterobacteriaceae spp., Staphylococcus aureus, Streptococcus spp., с МПК ниже тканевой концентрации антибактериального препарата (таб.6).

Таблица № 6

ФК/ФД моделирование с учетом тканевых концентраций цефотаксима (в\в введение), при сочетанном использовании с толперизона гидрохлоридом

Выделенные микроорганизмы	Общее число изученных штаммов	Число штаммов с МПК ниже тканевой концентрации	Число штаммов с МПК выше тканевой концентрации более чем в 2 раза
Enterobacteriаceae spp.	43	15(34,9%)	28 (65,1%)
Staphylococcus аureus	18	13 (72,2%)	5 (27,8%)
Streptoccoccus spp.	5	3(60%)	2 (40%)
P. aeruginosa	15	0	15 (100%)

В отношении штаммов P. aeruginosa ситуация не изменилась, выделенные штаммы имели значения МПК многократно превышающие уровни антибиотика в раневом отделяемом.

При в/а введении амикацина в сочетании с никотиновой кислотой было отмечено увеличение концентрации препарата в раневом отделяемом, по сравнению с исходным значением на 0,4±0,01мг/л. При использовании в качестве сосудистого препарата толперизона гидрохлорида отмечено еще более выраженное увеличение концентрации амикацина в раневом отделяемом (рис.2)

Проведенное ФК/ФД моделирование для в/а введения амикацина в сочетании с препаратами, улучшающими периферическое кровообращение показало, что применение никотиновой кислоты в качестве сосудистого препарата не позволяет добиться увеличения тканевых концентраций препарата, превышающих средние значения МПК для выделенных штаммов Enterobacteriaceae spp., Staphylococcus aureus и P. аeruginosa. Применение в качестве сосудистого препарата толперизона гидрохлорида позволяет прогнозировать повышение эффективности амикацина в отношении Enterobacteriaceae spp. до 48,8%. Однако выделенные штаммы Staphylococcus aureus, Streptoccoccus spp. и P.аeruginosa имели значения МПК, превышающие уровни антибиотика в раневом отделяемом.

Рис. 2. Концентрации амикацина в раневом отделяемом при в/а введении (*p<0,05, **p<0,01).

Важным критерием неэффективности лечения у больных СД с СДС является необходимость проведения ампутации пораженной нижней конечности. Поэтому в группах больных, у которых изучалась фармакокинетика антибактериальных средств, был оценен и результат лечения в стационаре по факту проведения ампутации пораженной конечности.

Наибольшее количество случаев ампутаций было зарегистрировано у больных, которым антибиотикотерапия проводилась гентамицином с его в/м введением (доля ампутаций в группе - 46,7%). Высокий риск ампутаций был и у больных, получавших гентамицин в/а-в/м (26,7%). Это вполне согласуется с низким уровнем чувствительности выделенной микрофлоры к гентамицину и с результатами ФК/ФД моделирования.

В/а введение амикацина без его сочетания с сосудистыми средствами также было недостаточно эффективным (доля ампутаций в группе - 20%). Сочетание антибиотика с никотиновой кислотой снизило вероятность ампутации конечности (6,7%). В группе пациентов, получавших амикацин в/а в сочетании с толперизона гидрохлоридом, ампутации конечностей не проводились. Различия с группой больных, которым вводился один амикацин, были статистически значимыми (р<0,05).

Аналогичным образом, применение одного цефотаксима, либо его сочетание с никотиновой кислотой, обеспечивало меньшую эффективность, чем применение в-лактамного антибиотика совместно с толперизона гидрохлоридом. Доля больных, которым пришлось провести ампутацию конечности при изолированном в/м применении цефотаксима или при его сочетании с никотиновой кислотой, составляла 20%. В группе пациентов, которым вводили вместе с антибиотиком толперизона гидрохлорид, ампутации не проводились. Высокой результативностью характеризовалось в/в введение цефотаксима. В этом случае необходимости в ампутации не возникло ни у одного больного.

Термографическая картина нижних конечностей на фоне проведенной терапии сосудорасширяющими средствами (особенно толперизона гидрохлоридом) характеризуется увеличением интенсивности инфракрасного излучения и площади теплового рисунка. При термометрии нижних конечностей также было установлено, что проведение сосудистой терапии привело к повышению кожной температуры к 10-м суткам исследования на 1,40С у больных, получавших никотиновую кислоту и 3,20С - получавших толперизона гидрохлорид.

Таким образом, применение никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида повышает клиническую эффективность антибактериальной терапии у больных СД. Вместе с тем, изучение ФК исследуемых препаратов показало, что далеко не всегда в раневом отделяемом удается достигнуть эффективных концентраций антибиотиков. В связи с этим, для повышения результативности антибактериальной терапии у больных с СДС, возникает необходимость проведения активной местной терапии язвенно-некротического очага. Проводимая местная терапия должна оказывать мощное противомикробное действие на микрофлору раневого отделяемого и усиливать процессы регенерации тканей.

Одним из препаратов, который соответствует всем требованиям для местной терапии СДС, является мазь «Пиолизин», представляющая собой безмикробный фильтрат питательной среды из культур Staphylococcus, Streptoccoccus, Е.coli, Enterococcus и P. aeruginosa, консервированный 0,45% раствором фенола, в сочетании с окисью цинка и салициловой кислотой.

Проводимая местная терапия мазью «Пиолизин», в сравнении с мазью «Левомеколь», характеризовалась более активным заживлением ран. Местное применение мази «Пиолизин» в 42,2% случаев привело к эпителизации раневой поверхности к 25-му дню исследования, в 55,6% случаев лечение закончено эпителизацией более 50% поверхности раневого дефекта на 30-е сутки терапии. При использовании в качестве местной терапии мази «Левомеколь» для эпителизации раневой поверхности потребовалось применение мази «Актовегин» или «Солкосерил». Полное заживление раны наступило в 16% случаев к 25-му дню исследования, в 76% случаев лечение закончено эпителизацией более 50% раневой поверхности на 30-й день исследования.

Таким образом, дифференцированный подход к местной терапии раневых поверхностей с применением мази «Пиолизин» позволил более эффективно оказывать местное воздействие на очаг поражения, что в сочетании с системной антибактериальной терапией дало возможность оптимизировать методы консервативной терапии СДС.

ВЫВОДЫ

1. Анализ сложившейся практики проведения антибактериальной терапии у больных СД с СДС показал, что основными антибиотиками, которые традиционно применяются у данной категории больных, являются аминогликозиды (преимущественно гентамицин - 80% случаев).

2. В зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС доминирующими микроорганизмами являются Staphylococcus aureus - 42,6%; Enterobacteriaceae spp. - 48,1%. Staphylococcus aureus имеет высокую чувствительность к цефотаксиму в 57,7% и к амикацину в 53,8% случаев. Enterobacteriaceae spp. в 62,9% случаев высокочувствительны к цефотаксиму и в 63,8% - к амикацину.

3. При различных способах введения (в/м, в/в, в/а) цефотаксим и амикацин не создают эффективной концентрации препаратов в зоне язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС для большинства микроорганизмов (согласно значениям МПК), выделенных из раны.

4. Применение никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида способствует двукратному повышению концентрации цефотаксима (в/м) в раневом отделяемом. При в/в введении цефотаксима в сочетании с никотиновой кислотой концентрация препарата в раневом отделяемом увеличивается в 1,5 раза, а при сочетании с толперизона гидрохлоридом - в 2 раза. Никотиновая кислота повышает концентрацию амикацина (в/а) в раневом отделяемом в 3 раза, а толперизона

гидрохлорид - в 7 раз.

5. ФК/ФД моделирование для в/в введения цефотаксима в сочетании с никотиновой кислотой и толперизона гидрохлоридом позволяет прогнозировать увеличение эффективности антибиотика в отношении Enterobacteriаceae spp. до 34,9%, Streptococcus spp. - до 60% случаев. В случае присутствия в раневом отделяемом Staphylococcus aureus можно ожидать увеличения эффективности препарата до 72%. ФК/ФД моделирование для в/а введения амикацина в сочетании с толперизона гидрохлоридом позволяет ожидать повышения эффективности амикацина в отношении Enterobacteriaceae spp. до 48,8%.

6. Применение никотиновой кислоты и толперизона гидрохлорида повышает клиническую эффективность антибактериальной терапии у больных с СДС, что проявляется снижением доли больных, у которых возникает необходимость проведения ампутации пораженной нижней конечности.

7. Применение мази «Пиолизин», в сравнении с мазью «Левомеколь», обеспечивает лучшую динамику заживления раневой поверхности у больных СД с СДС.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. В качестве стартовой антибактериальной терапии язвенно-некротических процессов у больных с СДС целесообразно использовать цефалоспорины и аминогликозиды III поколения, либо их комбинации. Использование гентамицина нецелесообразно.

2. У каждого больного с СДС необходимо производить выделение патогенных микроорганизмов, оценивать их чувствительность к антибактериальным средствам и, с учетом значений МПК для выделенных патогенов, прогнозировать эффект антибиотикотерапии.

3. Для улучшения тканевой проницаемости антибактериальных препаратов в зону язвенно-некротического поражения на стопе у больных с СДС целесообразно применение толперизона гидрохлорида (Мидокалм «Гедеон Рихтер», Венгрия) в дозе 100 мг в/в капельно на 100 мл физиологического раствора один раз в сутки.

4. В качестве местной терапии раневых поверхностей целесообразно применение мази «Пиолизин».

Список опубликованных работ по теме диссертации

1. Микробиологические аспекты антибиотикотерапии у больных с синдромом «диабетической стопы». // Клиническая микробиология и антибактериальная химиотерапия № 3, 2001 - С.45 (в соавт. с Батуриным В.А.).

2. Тканевая концентрация гентамицина у больных сахарным диабетом с гнойно-некротическими поражениями стопы. // Тезисы докладов Х Российского национального конгресса «Человек и лекарство». - Москва, 2003.- С. 112 (в соавт. с Батуриным В.А).

3. Изменение тканевой концентрации цефотаксима у больных сахарным диабетом с гнойно-некротическими поражениями стопы при использовании антибиотика в сочетании с никотиновой кислотой и мидокалмом. // Материалы 2-го Международного симпозиума, посвященного 65-летию образования Хабаровского края. - Хабаровск, 2003.- С. 17-18 (в соавт. с Батуриным В.А., Марочкиным В.С.).

4. Применение мази ПИОЛИЗИН для лечения гнойно-некро-тического поражения стоп у больных с синдромом «диабетической стопы». //Пульс медицины № 3, Ставрополь, 2004.- С. 29.

5. Влияние препаратов, улучшающих периферическое кровообращение, на фармакокинетику аминогликозидов и цефалоспоринов у больных с синдромом диабетической стопы. //Здоровье: социальные и медико-биологические аспекты исследования. /Сборник научных трудов.- Ставрополь, 2005.- С. 486-490.

6. Изменение тканевой концентрации амикацина у больных с синдромом «диабетической стопы» при сочетании с препаратами, улучшающими периферическое кровообращение. // Материалы II Всероссийской научно-методической конференции «Стандарты и индивидуальные подходы в анестезиологии, реаниматологии и интенсивной терапии».- Анапа, 2005.- С. 28 (в соавт. с Марочкиным С.В.).

7. Совершенствование антибактериальной терапии у больных с синдромом «диабетической стопы». // 9-я ежегодная неделя медицины Ставрополья. Материалы конференции врачей. - Ставрополь, 2005. - С. 99.

Размещено на Allbest.ru

...