Эффективность антигомотоксической терапии в сочетании с малыми дозами бильтрицида при хроническом описторхозе

Размещено на http://www.allbest.ru/

Федеральное агентство по здравоохранению и социальному развитию

Новосибирская государственная медицинская академия

Автореферат

на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

14.00.10. - инфекционные болезни

Эффективность антигомотоксической терапии в сочетании с малыми дозами бильтрицида при хроническом описторхозе

Литвинова Мария Анатольевна

Новосибирск - 2005

Работа выполнена на кафедре инфекционных болезней Новосибирской государственной медицинской академии Росздрава.

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор Толоконская Наталья Петровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Помогаева Альбина Петровна

доктор медицинских наук, профессор Непомнящих Давид Львович

Ведущая организация: Омская государственная медицинская академия Росздрава (Омск)

Ученый секретарь диссертационного совета кандидат медицинских наук, доцент Патурина Н.Г.

1. Общая характеристика работы

болезнь терапия антигомотоксический бильтрицид

Актуальность темы. Природная очаговость, распространенность и известные механизмы передачи описторхозной инвазии определяют для большинства постоянных жителей эндемичных районов высокий риск, практически неизбежность неоднократных заражений с детского возраста (Завойкин В.Д., 1990, Беэр С.А. и др., 1993, Озерецковская Н.Н., 1998, Степанова Т.Ф., 2002). Эволюционно сложившиеся биологические свойства гельминта, прочные межпопуляционные отношения хозяина и паразита определяют стойкий персистирущий характер инвазии, что важно учитывать и принимать как данность при обозначении непосредственной сути медицинской проблемы, поиске эффективных способов профилактики и лечения связанных с этим заболеваний человека (Озерецковская Н.Н., 1990, 1998). Сам факт инвазии служит толчком к серьезным изменениям внутренней среды организма человека, эндобиоценоза, гомеостаза, что имеет отражение в различного рода соматической патологии, существенных изменениях иммунного статуса (Павловский Е.Н., 1960, 1965, Соловцев А.А. и др., 1974, Яблоков Д.Д. 1979, Лепехин А.В. и др., 1988, Маянский А.Н., 1999, Непомнящих Г.И. и др., 2003).

Общепринятая позиция в терапии такого рода гельминтозов, как впрочем и инфекционных заболеваний в целом, до сих пор заключается в стремлении достигнуть санации организма в определенные сроки. В своем развитии в результате малой эффективности такая терапия приобрела чрезвычайно агрессивный характер за счет вынужденного увеличения доз препаратов, продолжительности и кратности курсов этиотропной терапии. Длительный опыт применения в свое время хлоксила, а теперь бильтрицида продемонстрировал крайне неудовлетворительные клинические результаты (Бронштейн А.М. и др., 1985, 1987, 1988, 1989). Более того, в условиях риска повторных заражений у лиц, наиболее активно леченных, регистрируется особо серьезная патология печени и других органов (Озерецковская Н.Н., 1998, Чебышев Н.В. и др., 1998, Пальцев А.И.,1999). Это согласуется и с данными экспериментов, где при неполном освобождении организма животных от паразитов после бильтрицида наблюдалось быстрое прогрессирование морфологических изменений в печени (Баяндина Д.Г., и др. 1987).

Агрессивная повторная терапия такого рода является по сути токсичной, иммуносупрессивной, что со временем приводит к постепенной утрате организмом способности к самоисцелению (Тареев Е.М., 1979, Ланнингер-Боллинг, Дагмар, 2001). Негативная трансформация биологических возможностей организма под действием лекарств меняет его способность к ответу, влияет на характер и исход дальнейших взаимоотношений хозяина и паразита. Действительная мера причастности описторхозной инвазии к прогрессирующей сложной соматической патологии тогда остается неясной.

Перспективной при инфекционных болезнях представляется патогенетическая терапия, рассчитанная на саморегуляцию организма и обеспечивающая опосредованное эффективное действие на возбудителя через мобилизацию определенных механизмов защиты. В таком контексте по-новому рассматривается роль этиотропного средства как второстепенного в терапии, применяемого лишь изредка по особым клиническим основаниям и достаточного при таких теоретических предпосылках в малых дозах (Толоконская Н.П. 2002).

Настоящая работа посвящена разработке и оценке эффективности нового метода терапии описторхоза, при котором антигомотоксическая терапия, хорошо зарекомендовавшая себя при лечении различной патологии человека и описторхоза, в частности (Майко О.Ю., 2002, Шахворостова С.А., 2003, Шигина Н.А. и др., 2004, Чабанов Д.А. и др., 2002, 2003), сочетается с поэтапным применением малых доз бильтрицида.

Цель исследования. Оценить эффективность предлагаемой антигомотоксической терапии в сочетании с поэтапным назначением малых доз бильтрицида при хроническом описторхозе в сопоставлении с другими методами терапии.

Задачи исследования.

Изучить весь спектр патологических проявлений, в том числе и не имеющих известного отношения к описторхозу, с целью выявления определенных клинических взаимосвязей в развитии болезни и оценки эффективности предлагаемой терапии.

Дать теоретическое обоснование и разработать схемы сочетанного использования антигомотоксической терапии и малых доз бильтрицида.

Оценить клиническую и паразитологическую эффективность предлагаемой терапии и сопоставить с результатами стандартного метода терапии и метода антигомотоксической терапии без этиотропного средства.

Провести сравнительное исследование ряда иммунологических показателей в ходе предлагаемой терапии и антигомотоксической терапии без использования этиотропного средства.

Научная новизна.

Предложена система расширенной клинической оценки, предусматривающая учет всего спектра клинических проявлений, в том числе и не имеющих известного отношения к описторхозу, что позволяет выработать индивидуальную систему критериев оценки тяжести заболевания, прогноза и эффективности терапии.

Разработан принципиально новый метод лечения пациентов с хроническим описторхозом, заключающийся в использовании целостной системы патогенетической терапии, обращенной к механизмам саморегуляции организма, с поэтапным применением малых доз бильтрицида (патент РФ № 2238729).

В проведенных исследованиях была продемонстрирована высокая клиническая и паразитологическая предложенного метода лечения при хроническом описторхозе.

Применение малых доз бильтрицида позволило уменьшить курсовую дозу этиотропного средства и снизить общую токсическую нагрузку на организм, что было подтверждено практически отсутствием побочных реакций при лечении.

Впервые при проведении сравнительного исследования характера иммунных реакций в ходе антигомотоксической терапии с малыми дозами бильтрицида и без него показаны общие позитивные изменения, заключающиеся в возрастании доли HLA-DR - моноцитов, в снижении исходно повышенного уровня IgE, сывороточных концентраций IL-4, INF-y. Достоверное возрастание фагоцитарного индекса, спонтанной и стимулированной продукции IL-6, отличало основную группу от группы с использованием антигомотоксической терапии без этиотропного средства.

Практическая значимость. Использование в практике предложенной системы совокупной клинической оценки позволяет обеспечить целостный подход в оценке здоровья пациента при описторхозной инвазии, существенно улучшить качество клинической диагностики и расширить возможности дифференцированного подхода в определении степени тяжести болезни и планировании терапии. Предложенная система клинической диагностики позволяет любому врачу сформировать в каждом случае индивидуальную систему критериев в оценке хода болезни и эффективности терапии в значительном временном масштабе.

Рекомендованная система анализа позволяет оценивать данные гельминтоовоскопических исследований в зависимости от совокупности клинических данных и с учетом временного масштаба наблюдения за пациентом.

Эффективность и безопасность предлагаемой системы патогенетической терапии, дополненной по необходимости малыми дозами бильтрицида, позволяют ее рекомендовать к широкому использованию в амбулаторной практике.

Разработанная и теоретически обоснованная в рамках данного исследования система антигомотоксической терапии с модифицированным применением бильтрицида внедрена в клиническую практику Муниципальной инфекционной клинической больницы №1, Новосибирского научно-практического центра традиционной медицины и гомеопатии г. Новосибирска.

Положения, выносимые на защиту.

Предложенная система патогенетической терапии с поэтапным назначением малых доз бильтрицида при хроническом описторхозе обеспечивает высокий клинический и паразитологический эффект в отличие от общепринятой терапии в результате которой в большинстве случаев наблюдается прогрессирование болезни в виде появления более тяжелой сочетанной соматической патологии.

Результаты антигомотоксической терапии с поэтапным применением малых доз бильтрицида сопоставимы по клинической и паразитологической эффективности лечения с методом антигомотоксической терапии с добавлением конституционального средства, однако уступают ему в возможности восстановления состояния общей реактивности организма, купирования других патологических проявлений, не имеющих известного отношения к описторхозной инвазии.

Наиболее высоким результатом терапии является совпадение стойкой клинической ремиссии и отрицательных результатов гельминтоовоскопических исследований. Отсутствие яиц паразитов в кале и желчи больных описторхозом может явиться как положительным, так и отрицательным признаком, в зависимости от совокупности и динамики клинических данных в ходе болезни и терапии.

Апробация работы. Основные положения диссертации и результаты работы доложены на II научной конференции с международным участием "Проблемы инфекционной патологии в регионах Сибири, Дальнего Востока и Крайнего Севера" (Новосибирск, 2002), на конференции молодых ученых СО РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы современной медицины» (Новосибирск, 2002), на VI Российском съезде врачей - инфекционистов (Санкт-Петербург, 2003), на XII, XIII научно-практических конференция врачей "Актуальные вопросы современной медицины" (Новосибирск, 2003, 2004), на международном симпозиуме "Актуальные вопросы антигомотоксической терапии в гастроэнтерологии" (Москва, 2004), на конкурс - конференции студентов и молодых ученых «АВИЦЕННА» (Новосибирск 2003, 2004, 2005).

Апробация диссертации состоялась 23.03.2005 г. на расширенном заседании кафедр инфекционных болезней, детских инфекционных болезней НГМА, членов диссертационного совета Д.208.062.01 и врачей 1 Муниципальной инфекционной клинической больницы г. Новосибирска.

Публикации: По теме диссертации автором опубликовано 21 работа. Работы опубликованы в материалах Международных, Всероссийских и региональных научно-практических конференциях.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 145 страницах компьютерного текста и содержит введение, обзор литературы, 4 главы собственных исследований, обсуждение, выводы, практические рекомендации, список литературы, содержащий 183источника. Работа иллюстрирована 7 диаграммами и 24 таблицами. Весь материал диссертации собран, обработан и проанализирован лично автором.

Собственные исследования

Характеристика предлагаемого метода терапии хронического описторхоза. Автором настоящей работы и соавторами разработан метод терапии описторхоза с поэтапным применением малых доз бильтрицида (патент № 2238729). Суть данного способа заключается в разработке целостной системы патогенетической терапии описторхоза, которая позволяет достигнуть высокого клинического и паразитологического эффекта при снижении дозы гельминтоцидного средства (бильтрицида), снизить токсическую нагрузку на организм. Предлагаемый способ лечения описторхоза объединяет ряд биологических приемов, обеспечивающих дезинтоксикационный эффект, управление симбиозом, восстановление нарушенных функций органов и систем, иммуномодулирующий эффект, что позволит рассчитывать на опосредованное воздействие на возбудителя через мобилизацию механизмов защиты организма. Продолжительность рекомендуемой терапии в данном исследовании составляла 15 недель.

Способ терапии включает:

- питание: отварные крупы, овощи, фрукты, бобовые; максимально сокращаются легкоусвояемые углеводы. Продукты животного происхождения допускаются не более 1-2 раз в неделю. Питьевой режим, как компонент предложенного питания, включает употребление 1,5-2,5 литров жидкости в сутки (зеленый чай, отвар из сухофруктов, отвар овса и т.п., чистая вода), прием жидкости осуществляется вне приема пищи - не позднее, чем за 10-15минут до еды и не ранее, чем через 60-90 минут после еды;

- энтерособренты: энтеросгель по 1 столовой ложке 3 раза в день за 1,5-2 часа до еды, отруби по 1 чайной ложке 2 раза в день на 3, 4, 7, 8, 11, 12, 15 неделях терапии;

- эубиотики: споробактерин по 15 капель 3 раза в день за 30 минут до еды на 5,6, 9,10 неделях терапии;

- антигомотоксические препараты: Hepar compositum по 2,2 мл внутримышечно 1 раз в неделю на протяжении 15 недель, Hepeel - по 1 таблетке за 30 минут до еды 3 раза в день на 2, 3, 4, 7, 8, 10, 13, 14 неделях, Nux vomica-Homacсord - по 10 капель 3раза в день за 20 минут до еды на 1, 2, 3, 9, 10, 11 неделях. Распределение препаратов по неделям обеспечивает непрерывную патогенетическую терапию как до, так и после приема бильтрицида.

- бильтрицид применяют в разовой дозе 600 мг 4 раза с интервалами 3 недели (в конце 3, 6, 9, 12 недели терапии). Курсовая доза составляет 2,4 г.

Характеристика клинических наблюдений и методы исследования. Исследуемую группу составили 50 больных хроническим описторхозом, находившихся под наблюдением в 1-й Муниципальной инфекционной клинической больнице (1МИКБ) г. Новосибирска в период 2001-2004 годов. Критериями для включения пациентов в исследование были:

Выявление у них яиц Opisthorchis felineus в кале или желчи.

Проживание на территории Новосибирской области с первых лет жизни и факты многократного употребления зараженных сортов рыбы с раннего детского возраста, что свидетельствует в пользу большой давности инвазии.

У всех пациентов группы наблюдения (n=50), изучался весь спектр патологических проявлений в масштабе жизни, в том числе и не имеющих отношения к описторхозу, для выявления определенных клинических взаимосвязей, позволяющих оценить тяжесть болезни, прогноз и эффективность терапии. Из 50 пациентов случайным образом были отобраны 26 человек (основная группа), которые получали антигомотоксическую терапию с поэтапным применением малых доз бильтрицида. Для сравнения эффективности лечения использовали три группы контроля. Группу 1 составили 39 пациентов с подтвержденным гельминтоовоскопически диагнозом описторхоза, получавших стандартную терапию, включающую бильтрицид (60 мг/кг в три приема), и наблюдавшихся в Муниципальной поликлинике № 7 и Муниципальной инфекционной клинической больнице № 1 г. Новосибирск. В качестве двух последующих групп сравнения (2 и 3 по 20 человек каждая), получавших антигомотоксическую терапию (2 группа) и антигомтоксичекую терапию с добавлением индивидуального конституционального гомеопатического средства (3 группа), использовались группы наблюдения из диссертационной работы Чабанова Д.А. (2004). В обоих исследованиях, представляющих фрагменты общей темы, была использована единая система совокупной клинической оценки, сходная система и продолжительность патогенетической терапии, одинаковые критерии оценки результатов лечения.

По основным показателям группы сравнения были сопоставимы между собой (см. табл. 1).

Таблица 1. Общая характеристика пациентов сравниваемых групп

Комплекс исследований включал проведение дуоденального зондирования и гельминтоовоскопий, общеклинические, биохимические анализы, УЗИ органов брюшной полости. В основной группе и группах контроля 2,3 все исследования проводились ежемесячно в ходе терапии, а затем раз в три месяца в течение всего срока наблюдения, а также оценивался ряд иммунологических показателей до терапии, через месяц от начала терапии и по ее завершении.

Для проведения сравнения эффективности терапии в основной группе и группе контроля 1 состояние пациентов оценивалось через 1 месяц после терапии, а также в отдаленные сроки - через 6 и 12 месяцев. Клиническая динамика определялась как «улучшение», «ремиссия» (полное исчезновение симптомов болезни), «без перемен», либо «ухудшение» состояния. Главным итоговым результатом мы считали «стойкую ремиссию», то есть отсутствие исходных жалоб и проявлений болезни не менее 6 месяцев к моменту окончания исследования. Паразитологическая эффективность оценивалась по отсутствию яиц паразитов в кале и желчи пациентов через 12 месяцев после терапии. Срок наблюдения - не менее 12 месяцев после завершения терапии.

Система совокупной (расширенной) клинической оценки, использованная нами в рамках данной работы, предусматривала изучение у пациентов любых симптомов и заболеваний, в том числе не имевших известного отношения к описторхозу, на протяжении всей жизни. Целью такого анализа было выявление возможных клинических взаимосвязей и закономерностей как в ходе развития болезни у лиц с хроническим описторхозом, так и в ходе лечения пациентов. Теоретической базой для такой клинической оценки послужила концепция гомотоксикологии (Reckeweg H-H., 1976).

Общеклинические методы исследования. Биохимические исследования проводили на анализаторе «Cobas EMIRA» и включали определение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ), щелочной фосфатазы (ЩФ), гаммаглутамилтрансферазы (ГГТ), билирубина и его фракций, тимоловой пробы, общего белка и белковых фракций, холестерина. Также проводили исследование общего анализа крови, исследование общего анализа мочи. Минутированное многофазное дуоденальное зондирование использовали для оценки характера функциональных нарушений желчевыводящей системы.

Методы специфической диагностики хронического описторхоза включали в себя исследование кала на яйца глистов по методу Като (трехкратно), микроскопию желчи, полученной при минутированном многофазном дуоденальном зондировании. Исследования проводились в основной группе и группах контроля 2, 3 ежемесячно в ходе терапии, затем 1 раз в 3 месяца, а в группе контроля 1 по окончании терапии и через 6,12 месяцев.

Исследования иммунного статуса проводили в лаборатории молекулярной иммунологии (зав. д.м.н. Сенников С.В.) ГУ НИИ клинической иммунологии СО РАМН (директор академик РАМН Козлов В.А.).

Подсчет лейкоцитов и лимфоцитов осуществлялся стандартным методом в камере Горяева. Сывороточные концентрации иммуноглобулинов IgG,IgM,IgA определяли по стандартной методике с помощью наборов диагностических моноспецифических сывороток согласно протоколу производителя (ИмБио. Нижний Новгород), сывороточные концентрации IgE определяли по стандартной методикке с помощью набора IgE-ИФА-Бест-стрип согласно протоколу производителя (Вектор Бест. Новосибирск). Определение активных форм кислорода нейтрофилов периферической крови в спонтанном и стимулированном (продигиозан 3 мкг/мл) состоянии на основании теста с нитросиним-тетразолем проводилось по стандартной методике (Назаренко Г.Г. и др., 2000). Циркулирующие иммунные комплексы определяли по стандартной методике, с использованием спектрофотометра. Метод иммуноцитохимического окрашивания использовали для определения субпопуляционной структуры иммунокомпетентных клеток периферической крови (CD3+ Т-лимфоциты (%),CD4+ Т-лимфоциты (%), CD8+ Т-лимфоциты (%), иммунорегуляторный индекс CD4/ CD8, CD16+ NК клетки(%), CD20+ В-лимфоциты (%)) и для определения уровня экспрессии HLA-DR на моноцитах. В работе использовались тест - системы DaKo (LSAB2 KTT) и антитела к CD маркерам производства МедБиоСпектр, Москва. («Стандартизация методов иммунофенотипирования клеток крови и костного мозга человека», Мед. иммунология 1999,Т1,№5,с.21-34.,СПб.,РО РААКИ).

Электрохемилюминесцентным методом согласно протоколу производителя определяли количественное содержание цитокинов. В НИИ клинической иммунологии СО РАМН метод адаптирован и оптимизирован для определения ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-10, INF-г, TGF-в в сыворотке крови человека и в кондиционной среде, полученной от митогенстимулированных мононуклеарных клеток крови. Оценка клеточных эффекторных функций гиперчувсвительности замедленного типа проводилась с использованием соматического антигена Opisthorchis felineus производства Вектор-Бест, серия №16. Согласно методу, описанному в методическом пособии НИИ ИКИ СО РАМН (Кожевников В.С. и др.,1990) оценку клеточных эффекторных функций проводили по следующим параметрам: индексу миграции лейкоцитов(ИМ), индексу ингибиции миграции лейкоцитов (ИММ). Функциональная активность мононуклеарных клеток периферической крови оценивалась по спонтанной и митогенстимуолированной (Кон А, 10мкг/мл) пролиферативной активности путем подсчета в жидкостном сцитиляционном счетчике SL-30 (Intertechnic,Франция).

Статистический анализ полученных результатов проводился с использованием пакета программ «Statistica 5.5», использовались t-критерий Стьюдента и непараметрические критерии Манна-Уитни и хи-квадрат.

Результаты исследования и их обсуждение

Сроки обнаружения описторхозной инвазии были различными, однако было очевидно, что все пациенты проживали в эндемичном регионе и подтверждали многочисленные факты употребления в пищу рыбы семейства карповых с раннего детского возраста, что позволяло предполагать большую давность инвазии и высокий риск суперинвазий. У 36% пациентов были клинические основания заподозрить описторхозную инвазию уже в дошкольном (10%) и школьном возрастах (26%), практически половина пациентов (44%) обращалась к врачам различных специальностей в возрастном периоде 17-30 лет и 20% пациентов в возрастных периодах старше 31 года. При этом на дошкольный и школьный возраст пришелся минимальный процент случаев (6%) установления диагноза описторхоза, а максимальный процент - на возрастные периоды старше 31 года - 52%. У большинства пациентов в возрастном периоде 17-30 лет, обратившихся к врачам, был установлен диагноз описторхоза (42%). Практически в половине исследуемых случаев (48%) потребовались неоднократные, повторные исследования кала и дуоденального содержимого на протяжении нескольких лет (максимально до 10 лет) для выявления описторхозной инвазии.

Терапию бильтрицидом по поводу хронического описторхоза в анамнезе получали 22 (44%) пациента. При назначении бильтрицида у 31,81% из них наступило клиническое улучшение, которое во всех случаях развивалось сразу после лечения и в большинстве случаев ограничивалось 6 месяцами. У 59,09% этих пациентов после общепринятой терапии описторхоза отмечалось явное и быстрое ухудшение в состоянии здоровья в виде усиления имеющихся жалоб и появления новых симптомов болезни (снижение массы тела, выпадение волос, развитие острого панкреатита и др.). Только 9,09% пациентов не отмечали никаких существенных изменений в состоянии здоровья после назначения антигельминтного средства в рекомендуемый срок диспансеризации. Анализ клинических данных, проведенный позже формально установленного срока диспансеризации (от 6 месяцев до 15 лет), показал, что практически у всех пациентов происходит прогрессирование болезни в виде возникновения качественно иных форм патологии (отека Квинке, рецидивирующей крапивницы, эрозивного гастрита, выраженной астенизации больных и снижения веса, развития гипогликемических кризов и др.), отрицательной динамики биохимических показателей крови, что заставляло пациентов неоднократно обращаться к врачам.

Клинические проявления болезни были сгруппированы в ряд основных клинических синдромов, по общему признанию типичных для описторхоза.

Синдром патологии пищеварительной системы (СППС), который включал гастродуоденальную патологию, патологию печени и желчевыводящей системы, поджелудочной железы, тонкого и толстого кишечника.

Синдром вегетативной дисфункции (СВД) с разнообразными нарушениями в системе симпатической и парасимпатической регуляции организма.

Синдром аллергоза (СА), включающий в себя разнообразные формы аллергических кожных высыпаний, аллергический ринит, обструктивный бронхит с астматическим компонентом, инфекционно-аллергичесий полиартрит.

Синдром патологии пищеварительной системы к моменту начала наблюдения отмечался в той или иной степени у 44 больных (88%) и доминировал в клинической картине болезни у 20 пациентов (40%). Клинические проявления СППС складывались из разнообразных жалоб, их сочетаний, которые во всех случаях явились результатом патогенетически взаимосвязанных поражений различных отделов пищеварительной системы.

При анализе динамики клинических проявлений в рамках СППС в различных возрастных периодах отмечалось (см. диаграмму 1):

Нарастание частоты проявления синдрома от 20% в дошкольном возрасте до 100% у пациентов старше 40 лет.

Преобладание дисфункциональных нарушений в дошкольном и школьном возрастах по типу дискинезии желчевыводящих путей и эпизодических задержек стула или поносов.

В возрасте 17-30 лет отмечался качественный переход от преобладающих лабильных дискинетических нарушений в сторону более глубокой морфологической патологии, включая воспалительные, альтеративные и дистрофические процессы с устойчивой функциональной недостаточностью органов пищеварения, как-то: хронический холецистит, панкреатит, гепатит, язвенная болезнь.

У пациентов старше 30 и особенно 40 лет эта тенденция усугублялась. Так, проявления хронического холангиохолецистита наблюдались у 56,66% и 85,71% пациентов соответственно, прояления хронического панкреатита - у каждого второго пациента. Появлялись прогностически неблагоприятные пролиферативные процессы - полипоз желудка и желчного пузыря, желчно-каменная болезнь (14,28%). Синдром раздраженного кишечника встречался у большинства пациентов этих возрастных групп (76,6% и 80,9% соответственно), характерным было нарушение функции кишечника по типу запоров (длительностью по 2-3 дня в течение нескольких лет) практически у половины пациентов каждой из этих возрастных групп.

Диаграмма 1

Часто СППС протекал клинически скрыто. Так, у 20% пациентов были признаки хронического панкреатита по данным УЗИ; повышение эхогенности паренхимы печени или ее диффузные изменения отмечены у каждого третьего пациента, в то время, как только у 4 из них присутствуют изменения в биохимических показателях крови.

По результатам дуоденального зондирования установлено, что для большинства больных было характерно нарушение в системе желчеотделения, как важного механизма дезинтоксикационной функции организма. Так, гипертонус сфинктера Одди отмечен у 80,43% пациентов и сочетался с гиперкинезом желчного пузыря (52,17%), гипокинезом желчного пузыря (2,17%), нормокинезом желчного пузыря (10,86%), с отсутствием рефлекса желчного пузыря (15,21%). У остальных 19,57% пациентов нормотонус сфинктера Одди сочетался с гиперкинезом желчного пузыря (8,69%), гипокинезом желчного пузыря (2,17%), и только в 8,69% регистрировался нормальный ритм работы системы желчеотделения. У каждого второго пациента наблюдался застой желчи во внутрипеченочных желчных протоках. При сопоставлении результатов дуоденального зондирования с клинической картиной болезни (болевой абдоминальный синдром, гепатомегалия, запоры и др.) продемонстрировано отсутствие четкой связи между болевым синдромом и типом дискинезии желчевыводящей системы.

Синдром вегетативной дисфункции к моменту начала наблюдения отмечался в той или иной степени у 38 больных (76%) и доминировал в клинической картине болезни у 7 пациентов (14%). В дошкольном возрасте проявления СВД не были зарегистрированы (см. диаграмму 2). Проявления синдрома вегетативной дисфункции в клинической картине болезни в школьные годы отмечены у 12% пациентов и в основном описывались пациентами как головная боль, состояние слабости. Увеличение клинических признаков СВД произошло в возрастном периоде 17-30 лет, где они присутствовали уже у каждого второго пациента. Была выражена склонность к гипотонии (12%) на фоне которой больные отмечали слабость, ощущение дурноты, предобморочные состояния. Уже в этом возрасте пациенты отмечали нарушение сна (6%), лабильность настроения (6%) и др. В целом проявления ВСД в данном возрастном периоде были мягкими и редко доминировали в клинической картине болезни. Существенно возросла частота, интенсивность и продолжительность вегетативных проявлений в возрастных периодах 30-40 лет (63,33%) и в возрастном периоде старше 41 года (71,42%). Основными жалобами у пациентов данных возрастных периодов были беспричинная слабость и ощущение «дурноты» (47,61% и 38,09%), тяжесть в голове, тошнота, головокружение, часто сопровождавшиеся невозможностью сосредоточиться. У трети пациентов отмечались тревожные и панические состояния с развитием у части пациентов вегетативных кризов, нарушение сна. Вся эта симптоматика в целом и определяла нарушение работоспособности пациентов.

Диаграмма 2

Синдром аллергии к моменту начала наблюдения был у 42% пациентов. В рамках данного синдрома отмечалось нарастание общего числа аллергических проявлений с возрастом. Аллергические реакции у детей до 6 лет (12%) были наиболее выражены в первые два года жизни (детская экзема, аллергический дерматит и др.). В школьные годы, помимо выше указанных аллергический проявлений, происходило вовлечение в патологический процесс серозных оболочек с развитием инфекционно-аллергического полиартрита (8%). В возрасте 17-30 лет практически каждый третий пациент отмечал клинические проявления синдрома аллергии (аллергический дерматит - 24%, отек Квинке - 8%, поллиноз - 6%, инфекционно-аллергический полиартрит - 8%, бронхиальная астма - 4% и др.). Возрастание частоты аллергических реакций (38%), а так же появление и увеличение количества тяжелых форм аллергии, таких как бронхиальная астма (10%), анафилактический шок (4,76%), инфекционно-аллергический полиартрит (28,57%), наблюдалось в старших возрастных периодах (31-40 лет и старше). Именно в связи с этими проявлениями синдром аллергии становился ведущим клиническим синдромом у 28,57% пациентов старше 41 года. Такие тяжелые формы аллергических реакций у больных возникали несколько раз в год, всегда требовали медикаментозного вмешательства с применением кортикостероидов, антигистаминных средств, обезболивающих, и существенно нарушали трудоспособность этих пациентов. Кроме того, у части пациентов этой возрастной группы с изолированной эозинофилией (14-16%) без клинических проявлений аллергии ведущей была патология пищеварительной системы с вовлечением в патологический процесс всех ее отделов (до развития язвенной болезни двенадцатиперстной кишки).

Таким образом, с использованием системы совокупной клинической оценки выявлено, что в дошкольные и школьные годы преобладали функциональные нарушения со стороны системы пищеварения, присутствовали минимальные нарушения в соматической регуляции органов и систем организма, аллергические реакции в большинстве случаев проходили самостоятельно. Проявления болезни в этих возрастных периодах протекали на фоне нормальной реактивности организма, что мы подтверждали наличием острых воспалительных реакции у 68% пациентов, которые сопровождались лихорадкой (68%). А в возрастом периоде 17-30 лет отмечалось нарастание хронических воспалительных состояний желудочно-кишечного тракта; увеличение интенсивности и длительности аллергических реакций с вовлечением серозных оболочек; происходили более серьезные нарушения баланса в системе вегетативной иннервации. Появляются заболевания с преобладанием дегенеративных и дистрофических процессов. Данная сочетанная патология развивалась на фоне резкого снижения частоты острых воспалительных заболеваний (30%), уменьшения способности продуцировать фебрильную температуру (20%) (см. диаграмму 3).

Такое резкое уменьшение частоты острых воспалительных заболеваний и нарастание заболеваний с дистрофическим и дегенеративным характером в возрасте 17-30 лет нельзя расценивать как обыденный инволютивный процесс. В данном случае речь идет о патологии в системе общей реактивности у больных описторхозом. В старших возрастных периодах практически у каждого пациента в клинической картине болезни присутствовали проявления сразу нескольких клинических синдромов, в возрастом периоде 31-40 лет у практически у каждого второго пациента были хронические дегенеративные заболевания, а после 41 года они встречались у 71,42% пациентов. У пациентов этих возрастных групп практически отсутствовала способность продуцировать фебрильную температуру (16,6% и 4,7% соответственно).

Диаграмма 3. Частота острых воспалительных и хронических дегенративных заболеваний в различных возрастных периодах

Анализ результатов антигомотоксической терапии хронического описторхоза в сочетании поэтапным применением малых доз бильтрицида.

Отчетливое улучшение состояния с уменьшением выраженности всех основных жалоб отмечалось уже к окончанию первого месяца терапии у всех пациентов (100%). По ее окончании (конец 4 месяца наблюдения) состояние клинической ремиссии достигнуто у 17 (65,38%) пациентов. У 8 (30,76%) пациентов сохранялись скудные клинические проявления болезни. И лишь у одного пациента возобновились проявления одного из синдромов -холангиохолецистита, которые были минимальными и не влияли на общее самочувствие пациента. Через 6 месяцев после окончания терапии уже у 19 (73,03%) пациентов отмечено состояние клинической ремиссии. Остальные 7 (26,92%) пациентов при общем хорошем самочувствии и состоянии отмечали какие-либо минимальные жалобы, которые носили волнообразный характер и исчезали самостоятельно без применения лекарственных средств. По окончании 12-месячного срока наблюдения после терапии клиническая ремиссия сохранилась у 17 (65,38%) пациентов. Наличие редких минимальных жалоб у остальных 9 (34,61%) пациентов не позволило отнести их в группу пациентов с развитием клинической ремиссии. На 13 месяце наблюдения у двух из этих девяти пациентов на фоне клинической ремиссии произошел частичный возврат симптомов болезни (см. таблицу 2).

Итоговой эффективностью проводимой терапии мы считали стойкую клиническую ремиссию (отсутствие клинических проявлений болезни в течение не менее 6 месяцев подряд к концу 16 месячного срока наблюдения), которая к окончанию срока наблюдения отмечена у 17 (65,38%) пациентов. В частности, у 5 человек данное состояние можно было зарегистрировать уже со второго месяца терапии. С третьего месяца терапии к ним присоединились еще 4 пациента, по завершении терапии - еще 2 пациента. В итоге к окончанию терапии у 11(42,30%) пациентов отмечалась стойкая клиническая ремиссия, которая сохранилась весь последующий период наблюдения. Через 6 месяцев после терапии состояние стойкой клинической ремиссии достигнуто у 17 (65,38%) пациентов, что и сохранилось до конца срока наблюдения (см. диаграмму 4).

Диаграмма 4. Сроки развития стойкой клинической ремиссии (n=26)

Размещено на http://www.allbest.ru/

Таким образом, в ходе терапии и последующего наблюдения не было случаев ухудшения в состоянии пациентов или даже сохранения симптомов болезни на прежнем уровне.

При проведении гельминтоовоскопических исследований к окончанию курса терапии яйца opisthorchis felineus отсутствовали в кале и дуоденальном содержимом у 23 (88,46%) пациентов. В сроки наблюдения: через 6 месяцев после терапии - у 21 (80,76%) пациента и через 12 месяцев после терапии - у 22 (84,61%) пациентов были отрицательные результаты исследований. Кроме того нами отмечено, что у 18 (69,2%) пациентов стабильно отсутствовали яйца паразитов на протяжении последних шести месяцев наблюдения (при многократных последовательных исследованиях кала и дуоденального содержимого). У остальных 8 (30,76%) пациентов яйца описторхисов обнаруживались в последние шесть месяцев наблюдения, причем у 4-х пациентов яйца описторхисов найдены при последнем исследовании по окончании срока наблюдения (см. диаграмму 5). При применении малых доз бильтрицида на фоне патогенетической терапии отмечено полное отсутствие побочных реакций, за исключением одного случая, когда однократно возникло легкое головокружение через 1,5 часа после приема первой таблетки бильтрицида (первый месяц терапии) длительностью не более трех часов.

Диаграмма 5

Размещено на http://www.allbest.ru/

По окончании срока наблюдения у 14 (53,84%) из 17 пациентов со стойкой клинической ремиссией отмечено совпадение такого клинического результата со стабильным отсутствием яиц описторхисов, у остальных 3 (11,53%) пациентов со стойкой клинической ремиссией в последние шесть месяцев наблюдения периодически обнаруживались яйца описторхисов. У 4 (15,38%) из 9 пациентов клиническое улучшение совпало со стабильным отсутствием яиц описторхисов, а у остальных 5 (19,23%) пациентов при клиническом улучшении яйца паразитов изредка обнаруживались последние шесть месяцев наблюдения. (см. табл. 2).

Таблица 2. Динамика клинических проявлений и данных гельминтоовоскопии в ходе лечения и последующего наблюдения у отдельных больных с различным результатом терапии в основной группе

Примечание:

< - ухудшение (усиление первоначальных жалоб и симптомов)

<< - резко выраженное ухудшение

> - улучшение (уменьшение первоначальных жалоб и симптомов)

>> - резко выраженное улучшение, практически полное исчезновение первоначальных жалоб и симптомов, (ремиссия)

в - частичный возврат первоначальных жалоб и симптомов,

+ - наличие я/опист. в анализах кала или (и) дуоденального содержимого

- - отсутствие я/опист. в анализах кала или (и) дуоденального содержимого

Клиническая динамика в течение 1-го месяца наблюдения оценивалась преимущественно в последние 1-2 недели (к концу I курса терапии).

Результаты сравнения эффективности терапии, включающей поэтапное применение малых доз бильтрицида, и стандартной общепринятой терапии описторхоза (группа 1)

В течение первого месяца после общепринятой терапии (группа 1) лишь 10 человек (25,64%) отметили улучшение самочувствия, которое выражалось в уменьшении количества первоначальных жалоб (см. диаграмму 6). Больше половины пациентов (53,84%, 21 человек) не отмечали каких-либо изменений в состоянии здоровья. У остальных 8 человек (20,5%) произошло резкое ухудшение в состоянии здоровья в виде усиления имевшихся симптомов болезни и появления новых, таких как выпадение волос, усиление угревой сыпи, артралгии, боли в области печени, астения, нарушение памяти, развитие отека Квинке и др. На шестом месяце наблюдения признаки улучшения сохранялось только у 6 пациентов (15,58%). Количество больных, которые не отмечали каких-либо изменений в состоянии здоровья уменьшилось до 16 человек (41,02%). Одновременно увеличилось число пациентов со значительным ухудшением здоровья и появлением новых жалоб до 17 человек (43,58%). К окончанию срока наблюдения (12 месяцев) отмечено значительное ухудшение состояния пациентов у 26 человек (66,66%), отмечались новые, ранее не наблюдавшиеся клинические признаки болезни, такие как раздражительность, плаксивость, нервозность, астения, колебания артериального давления, снижение веса, артралгии, синдром раздраженного кишечника, обострение гастродуоденита, панкреатита, эрозии и язвенная болезнь двенадцатиперстной кишки, поллиноз и др. Улучшение самочувствия отмечено только у 4 человек (10,25 %), отсутствие изменений в клинической картине болезни - у 9 человек (23,07%). Состояния клинической ремиссии, а тем более стойкой клинической ремиссии не было ни в одном случае наблюдения (см. диаграмму 6). Таким образом, в рамках одного года наблюдения после общепринятой терапии у большей части пациентов произошло резкое ухудшение состояния здоровья с развитием сочетанной соматической патологии.

Диаграмма 6. Сравнительная оценка клинических эффектов терапии
в основной группе (n=26) и группе контроля 1(n=39).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Сравнение результатов лечения двумя методами через 12 месяцев после окончания терапии подтвердили достоверно высокий клинический (65,38% в основной группе, 0% в группе 1, р=0,0001, х²=34,53) и паразитологический (84,61% в основной группе, 56,41% в группе 1, р=0,01, х²=5,67) эффект антигомотоксической терапии с поэтапным назначением малых доз бильтрицида. Также в основной группе получен высокий процент совпадений стойкой клинической ремиссии и стабильного отсутствия яиц паразитов (53,84%), а в группе пациентов, получавших общепринятую стандартную терапию, такого результата не было отмечено. За сопоставимыми результатами паразитологических исследований (80,76% в основной группе и 84,61% в группе 1) через 6 месяцев по окончании терапии обнаруживается совершенно разная клиническая эффективность, а именно, в основной группе отрицательные результаты гельминтоовоскопических исследований совпадают с клинической ремиссией или улучшением состояния у всех пациентов (80,76%), а в группе контроля 1 только у 6 пациентов (15,38%) отрицательные результаты паразитологических исследований совпали с клиническим улучшением, у остальных 27 пациентов (69,23%) при отсутствии яиц паразитов произошло либо ухудшение состояния здоровья, либо клиническая картина оставалась без динамики. Такое сочетание не позволяет признать полученный результат удовлетворительным, а терапию эффективной.

Получено практически полное отсутствие побочных эффектов при поэтапном применении малых доз бильтрицида (3,84%) и их значительное число (30,76%) при общепринятом методе терапии (р=0,007, х²=7,07).

Результаты сравнения эффективности терапии, включающей поэтапное применение малых доз бильтрицида и антигомотоксической терапии без использования этиотропного средства (группы 2,3)

Во всех трех группах (основная группа, группы 2, 3) сходным было явное улучшение состояния здоровья пациентов уже после первого месяца терапии, которое заключалось в практически полном исчезновении исходных жалоб и клинических проявлений болезни. По окончании терапии состояние клинической ремиссии отмечено у большинства пациентов во всех трех группах: в основной группе - 65,38%, в группе 2 - 85%, в группе 3 - 75%, (р>0,05). По окончании 6 и 12 месячного срока наблюдения после завершения терапии во всех трех группах в большинстве случаев зарегистрирована клиническая ремиссия при значительном улучшении состояния здоровья всех остальных пациентов. Состояние стойкой клинической ремиссии по окончании срока наблюдения чаще зарегистрировано у пациентов 3 группы - 85%, чем у пациентов основной группы - 65,38% и 2 группы - 60%, но данные результаты статистически не отличались (р>0,05) (см. диаграмму 7).

Диаграмма 7. Сравнительная оценка клинической и паразитологической эффективности терапии в основной группе и группах 2 и 3 через 12 месяцев после лечения

Стойкая клиническая ремиссия Паразитологическая эффективность

При общей стабильной тенденции купирования болезни, улучшения состояния здоровья отмечен волнообразно меняющийся характер и интенсивность симптомов во всех трех группах.

Сравнение паразитологической эффективности терапии в трех группах через 12 месяцев после окончания лечения показало более высокую эффективность антигомотоксической терапии с поэтапным назначением малых доз бильтрицида - 84,61%, чем в группах 2 и 3 - 75%, однако достоверных различий не было (р>0,05).

Совпадение стойкой клинической ремиссии и стабильной паразитологической эффективности практически с одинаковой частотой (р>0,05) получено у пациентов основной группы - (53,84%) и у пациентов 3 и 2 групп ( 60% и 50% соответственно).

Использование единой патогенетической терапии в трех группах позволяет оценить некоторые клинические критерии состояния общей реактивности защитных систем организма. В ходе наблюдения было показано достоверное (р=0,001, х²=34,73,х²=25,86) возрастание частоты острых воспалительных заболеваний в 3 группе (95%), чем в основной группе (7,69%) и 2 группе (15%), которые являются частным примером восстановления общей реактивности организма. В ходе применяемой патогенетической антигомотоксической терапии во всех трех группах с одинаковой частотой получены реакции усиления экскреции, желчеотделения, отражающие дезинтоксикационную направленность терапии и необходимые для элиминации гомотоксинов.

Результаты иммунологических исследований. Процессы, происходящие в организме на фоне предложенной терапии, рассчитанной на саморегуляцию, отразились в существенных изменениях иммунологических показателей, касающихся как гуморального, так и клеточного звеньев иммунитета. Чрезвычайная вариабельность в показателях и в направленности их динамических изменений, которая может быть отнесена не к описторхозной инвазии, а к статусу конкретного пациента, подтверждает правило о строго индивидуальном образе защиты и пути выздоровления даже при значительном сходстве патологии. Статистическая обработка позволила выявить общую направленность некоторых реакций. Так, свидетельством активации моноцитарно-макрофагального звена было достоверное стабильное возрастание в ходе антигомотоксической терапии доли HLA-DR -моноцитов (от 49,3±3,25 до 61,25±3,36%#). Для антигомотоксической терапии с поэтапным применением малых доз бильтрицида достоверное увеличение доли HLA-DR -моноцитов до 62,9±4,49%# было отмечено после первого месяца терапии, а по окончании терапии доля HLA-DR - моноцитов составила 55,4±4,59%, но была выше значения до терапии. Позитивные изменения в гуморальном звене иммунной системы в группе пациентов, получавших только антигомотоксическую терапию, заключались в значительном достоверном возрастании уровня Ig A (с 2,0±0,12 до 2,57±0,2 мг/мл). В группе пациентов, где терапия была дополнена малыми дозами бильтрицида, отмечено достоверное уменьшение уровня Ig A (с 2,0±0,12 до 1,56±0,11 мг/мл #). При этом в обеих группах значительно снижался (хотя и не достигал нормы) исходно повышенный уровень Ig E (от 199,9±29,5 до 163 МЕ/мл) (см. диаграмму 8).

Диаграмма 8. Содержание Ig в сыворотке крови у больных описторхозом в ходе терапии

В ходе антигомотоксической терапии с поэтапным применением малых доз бильтрицида достоверно возрастал фагоцитарный индекс (с 18,6±1,89 до 28,5±4,37), отражающий высокую функциональную активность мононуклеарных клеток периферической крови. В оценке миграционной способности лейкоцитов при воздействии различных концентраций описторхозного антигена, важной для суждения о ГЗТ, установлено снижение индекса ингибиции миграции лейкоцитов в ходе лечения в обеих группах, что предполагает функциональную активацию клеток. При изучении сывороточных концентраций цитокинов исходно установлено достоверное повышение уровней IFN - y, IL-4 у пациентов каждой группы. Уровень IFN-y снижался при использовании обоих методов терапии, но более значительное снижение данного цитокина произошло в группе пациентов, получавших только патогенетической терапию с 1114,25 до 275 пг/мл, в отличие от основной группы пациентов (1114,25 до 625,25 пг/мл). По окончании терапии уровень IL-4 снизился в каждой группе пациентов, но достоверное снижение по сравнению с показателем до терапии произошло при применении антигомотоксических средств (с 283,6 до 192,5 пг/мл). Уровень TGF-beta, действие которого, в частности, связывается с переключением синтеза иммуноглобулинов на Ig A и активацией нейтрофилов, значительно повысился к окончанию терапии у пациентов, получавших только антигомотоксическую терапию, в отличие от пациентов, в терапии которых помимо антигомотоксических средств были применены малые дозы бильтрицида. IL-6 был единственным цитокином, значения, которого были минимальны в обеих группах и достоверно не отличались от уровня в группе контроля. Наибольшую ценность представляют результаты спонтанной и митогенстимулированной продукции цитокинов мононуклеарными клетками. В группе пациентов, получавших антигомотоксическую терапию, очевидно возрастание большинства показателей и диапазона значений к концу первого этапа терапии и возвращение к исходному или даже более низкому уровню по ее завершении. В то же время в группе пациентов, получавших антигомотоксическую терапию и поэтапно малые дозы бильтрицида, произошло достоверное возрастание стимулированной продукции TGF-beta (2663,7 до 5195,4 пг/мл), спонтанной и стимулированной продукции IL-6 к окончанию терапии (1516,6 до 6555,1 пг/мл), в отличие от пациентов, получавших антигомотоксическую терапию.

Диаграмма 9. Показатели спонтанной и стимулированной продукции цитокинов у больных описторхозом в ходе терапии