Бициклические фосфорорганические соединения: история создания, механизм токсического действия, принципы терапии отравлений

Размещено на http://www.allbest.ru/

Министерство здравоохранения Российской Федерации

Волгоградский государственный медицинский университет

Кафедра медицины катастроф

Реферат

на тему: "Бициклические фосфорорганические соединения: история создания, механизм токсического действия, принципы терапии отравлений"

Выполнила: студентка IV курса, 10 группы

педиатрического факультета

Проскурина А.С.

Проверил: Ларионов С.С.

Волгоград - 2013 г.

План

Введение

1. История создания

2. Токсические свойства, основные проявления интоксикации

3. Механизм токсического действия

4. Принципы терапии отравлений

Заключение

Введение

С середины 70-ых годов интенсивно изучаются токсические свойства бициклических фосфорорганических соединений (БЦФ). К ним относятся бициклофосфаты, бициклофосфиты и бициклофосфоротионаты.

Они являются смертельными высокотоксичными веществами нервнопаралитического действия, взяты на вооружение ряда стран, хотя и не являются табельными отравляющими веществами современных армий.

Актуальность данной темы определяется следующими положениями:

Во-первых, в практике здравоохранения и хозяйственной деятельности эти вещества не используются, в силу высокой токсичности (LD₅₀ = 53 мкг/кг (мыши, в/б) и избирательности действия (ионофорный канал ГАМК-рецептора), и поэтому до настоящего времени нет адекватной антидотной терапии.

Во-вторых, их синтез может быть осуществлен в одну стадию, что определяет легкость производства.

В-третьих, исходные полупродукты синтеза БЦФ выпускаются коммерческим сектором химической промышленности ряда стран, что говорит об относительной доступности этих веществ.

В-четвертых, хорошая растворимость в органических растворителях, говорит о высокой способности быстро и прочно связываться с белками тканей, что определяет в частности их способность проникать через гематоэнцефалический барьер.

В-пятых, устойчивость к щелочному (14 мин) и кислотному гидролизу (около 1 месяца) представляет сложность дезактивации.

В-шестых, БЦФ не метаболизируются микросомальными эстеразами и оксигеназами и выводятся из организма в течение 1-2 суток. При попадании в организм они вызывают удушье, тремор, тонические спазмы, которые быстро сменяются судорогами. Смерть наступает через 2-20 минут.

Поэтому без проведения адекватной антидотной терапии наступает смерть.

1. История создания

В 1973 году Е. Беллет и Дж. Касида сообщили, что синтезированные ими бициклофосфаты обладают высокой токсичностью, сравнимой с токсичностью фосфорсодержащих отравляющих веществ. Для специалистов было очевидно, что в отличие от фторфосфонатов и фосфорилтиохолинов токсическое действие бициклофосфатов связано не с ингибированием фермента ацетилхолинэстеразы, а с воздействием на другие жизненно важные системы организма (ионофорный канал ГАМК-рецептора), в силу чего антидотные препараты, эффективные при терапии отравлений фосфорсодержащими отравляющими веществами, окажутся непригодными при лечении отравлений бициклофосфатами.

Бициклофосфаты, как потенциальные отравляющие вещества, были всесторонне исследованы в США, Англии, ФРГ, СССР, Японии и Израиле.

2. Токсические свойства, основные проявления интоксикации

Токсичность БЦФ очень высока. Так, ЛД 50 третбутилбициклофосфата для грызунов составляет около 0,05 мг/кг массы (близка токсичности зарина).

Все БЦФ твердые вещества, плохо растворимые в воде. Не проникают в организм через неповрежденную кожу. Могут оказывать токсическое действие при подкожном, внутримышечном, внутривенном, а некоторые представители, и при ингаляционном способе введения (в форме аэрозоля). Хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте.

Признаки отравления БЦФ изучались на лабораторных животных. Поскольку проявления интоксикации различными ГАМК-литиками достаточно близки, для характеристики поражения можно использовать также результаты немногочисленных клинических наблюдений людей, отравленных аналогами рассматриваемых веществ, в частности пиротоксином и др.

БЦФ не обладают выраженным местным действием. Эффекты развиваются после резорбции веществ в кровь и поступлении их в ЦНС. Скрытый период редко превышает 30 минут. На центральную нервную систему ГАМК-литики действуют возбуждающим образом. Первыми признаками отравления является повышение рефлекторной деятельности. Усиливается дыхание, возникает тошнота, возможна рвота. Появляется беспокойство, чувство страха, возбуждение иногда с галлюцинациями. Отмечается напряженность различных групп мышц, дрожание конечностей. Температура тела повышается. Такое состояние может продолжаться в течение нескольких часов и более, и сопряжено с полной утратой дееспособности.

Если доза вещества близка смертельной, спустя несколько минут от начала интоксикации формируется состояние повышенной судорожной готовности - внешние раздражители (прикосновение, звук и т.д.) провоцируют резус Пострадавший падает на бок. Развиваются тонические судороги, опистотонус. На фоне судорог дыхание останавливается. Лицо становится цианотичным. Зрачки расширены (реже сужены). Возможно непроизвольное мочеиспускание и дефекация. В таком положении пострадавший находится 1-2 минуты, затем приступ прекращается, мускулатура расслабляется. Восстанавливается дыхание. В межсудорожном периоде выявляется некоторый подъем артериального давления, брадикардия. Через непродолжительное время приступ повторяется. При первых судорожных припадках сознание сохранено, затем, после нескольких судорожных приступов, наблюдается переход в ступорозное состояние и потеря сознания. Через 5-10 припадков наступает смерть от асфиксии, нарушения сердечной деятельности, резкого падения артериального давления. нервнопаралитическое соединение интоксикация медицинская

Среди ГАМК-литиков особенностью токсического действия обладает 2,2-ди(трифторметил)-3,3-дициано-5,6-дихлорнорборнан (норборнан) - один из самых токсичных синтетических конвульсантов.

Норборнан - кристаллическое вещество, практически нерастворимое в воде, оказывает эффект при всех способах введения. Видовая чувствительность к нему выражена слабо. Среднелетальная доза - 0,07-0,2 мг/кг. Вещество синтезировано в начале 80-х годов Мидлтоном (США).

Интоксикация веществом характеризуется растянутой во времени клиникой. Так, при подкожном введении экспериментальным животным смертельной дозы норборнана, скрытый период составляет около 1,5 часов, судорожный - до 4 часов, продолжительность жизни отравленных смертельными дозами животных - более 6 часов (для сравнения, аналогичные токсикодинамические характеристики пикротоксина составляют, соответственно: 0,5 часа; 0,5 часа и 1 час). При несмертельных интоксикациях повышенная судорожная готовность у экспериментальных животных сохраняется несколько суток.

3. Механизм токсического действия

Поскольку ГАМК-реактивные структуры выявлены только в ЦНС, все эффекты, наблюдаемые при отравлении ГАМК-литиками, имеют центральное происхождение. Считается, что БЦФ - неконкурентные антагонисты ГАМК. Они не взаимодействуют с сайтом связывания ГАМК на ГАМКА-рецепторе, а непосредственно действуют на хлорионофорный канал (на эту же структуру действуют некоторые другие ГАМК-литики: пикротоксин, ДСТА, норборнан). В результате такого действия конформация ионофорного протеина изменяется - стабилизируется его "запертое" состояние. В итоге активация ГАМК-рецептора гамма-аминомасляной кислотой в физиологических концентрациях оказывается недостаточной для "открытия" канала и усиления трансмембранного тока ионов хлора. Неспособность ионов хлора проникать через возбудимые мембраны нейронов ЦНС приводит к снижению их потенциала покоя (деполяризации) и, следовательно, существенному понижению порога чувствительность к возбуждающим воздействиям.

Установлено (Головко А.И. и соавт. 1996), что различия в продолжительности судорожного периода в клинике отравления ГАМК-литиками также могут быть объяснены особенностями их взаимодействия с хлорионофорным белком. Так, в отличие от БЦФ, образующих с протеином хотя и прочную, но обратимую связь, норборнан практически необратимо связывается ионофором.

Полагают, что способность ГАМК-литиков изменять конформацию хлорионофорного канала зависит от степени активации других сайтов связывания на ГАМК рецепторе. Так in vitro при добавлении в инкубационную среду гамма-аминомасляной кислоты (активация ГАМК-сайта) переход рецептора в неактивное состояние под влиянием ГАМК-литиков ускоряется, а при добавлении бензодиазепинов (активация бензодиазепинового сайта) - замедляется. Это открывает возможность создания медицинских средств защиты от токсикантов.

4. Принципы терапии отравлений

Поскольку ГАМК-литики не являлись и не являются табельными ОВ современных армий, а масштабы их использования в хозяйственной деятельности крайне ограничены, разработка средств медицинской защиты от высокотоксичных веществ данной группы систематически не проводилась. Имеются отдельные сообщения о возможности разработки таких средств и целесообразности их использования в случае необходимости.

Основные направления разработки средств медицинской защиты от поражающего действия ГАМК-литиков (А.И. Головко и соавт. 1996).

1) Активация незатронутых ГАМК-рецепторов - барбитураты и бензодиазепины.

2) Минимизация процессов возбуждения в ЦНС путём воздействия на иные рецепторные системы - NMDA-антагонисты (МК 801, кетамин).

3) Подавления разрушения и обратного захвата ГАМК - ингибиторы ГАМК-трансаминазы (аминооксиуксусная кислота, вигабатрин).

4) Ускорение метаболизма токсических веществ путём введения индукторов микросомальных ферментов, например, фенобарбитал повышает устойчивость к БЦФ на 3 и более суток.

Активация незатронутых ГАМК-рецепторов. В качестве специфических противоядий ГАМК-литиков, обладающих физиологическим антагонизмом, возможно использование бензодиазепинов. Вещества этой группы, в зависимости от вводимой дозы, обладают седативным, противосудорожным и центральным миорелаксирующим действием и потому широко используются в медицинской практике. В настоящее время синтезированы и испытаны тыс. ячи соединений. К клиническому использованию допущено несколько десятков веществ. В качестве противосудорожных средств предпочтение отдают клоназепаму, нитразепаму, лоразепаму, диазепаму. Бензодиазепины хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, некоторые обладают удовлетворительной биодоступностью при внутримышечном введении (диазепам, феназепам и т.д.). Диазепам (рис. 60), лоразепам выпускают в форме таблеток и раствора для инъекций (5 мг/мл и 2,4 мг/мл соответственно).

Вещества легко проникают через ГЭБ. Взаимодействуя с ГАМКА-рецепторами, они усиливают эффекты ГАМК в ЦНС (включая спинной мозг, гиппокамп, черную субстанцию, кору мозга и мозжечка), повышая эффективность ГАМК-эргического синаптического торможения. Бензодиазепины взаимодействуют с собственным сайтом ГАМК-рецептора и не действуют на сайт связывания ГАМК и хлорионофорный протеин. Их фармакологический эффект обусловлен повышением частоты открытий хлор-ионного канала возбудимых мембран нейронов, а также увеличением сродства (аффинности) ГАМК-рецептора к ГАМК.

Как следует из приведенного ранее материала, основными механизмами антидотного действия бензодиазепинов при отравлении ГАМК-литиками являются: повышение эффективности обусловленного ГАМК торможения нейронов ЦНС, за счет модификации функционального состояния ГАМК-рецепторов, не связанных с ГАМК-литиками; уменьшение сродства ГАМК-рецепторов к ГАМК-литикам; понижение активности ГАМК-литиков в отношении рецепторов, защищенных бензодиазепином. При интоксикации ГАМК-литиками бензодиазепины оказываются эффективными при лечебном, но особенно при профилактическом способе применения. Так, в эксперименте, при введении за 30 минут до ДСТА, феназепам (2 мг/кг) защищал от 2 и более среднесмертельных доз токсиканта. Показана их антидотная активность при отравлениях лабораторных животных бикукуллином, пикротоксином, БЦФ.

К числу недостатков бензодиазепинов, как антидотов, относится их слабая эффективность при отравлениях ГАМК-литиком длительного действия норборнаном, а также выраженное и продолжительное седативное, а в действующих дозах и снотворное действие. Время действия бензодиазепинов зависит от скорости их метаболизма микросомальными энзимами печени и последующей конъюгации метаболитов, и составляет после однократного введения от 10 до 100 и более часов.

Барбитураты - физиологические антагонисты ГАМК-литиков. Они обладают антидотными свойствами при отравлениях бикукуллином, пикротоксином, БЦФ. Мединал, барбамил и фенобарбитал проявляли антидотную активность при профилактическом (за 15 минут) и лечебном (при появлении первых признаков интоксикации) применении в условиях пероральной интоксикации лабораторных животных (крыс, кошек) БЦФ (третбутилбициклофосфатом) (С.И. Локтионов и соавт.). Антидотная активность различных барбитуратов не в полной мере коррелирует с выраженностью их седативного и снотворного действия. Наибольшей активностью отличается фенобарбитал.

Механизм антидотного действия объясняют потенцированием действия ГАМК на ГАМК-эргические рецепторы различных отделов ЦНС, обусловленного способностью барбитуратов увеличивать продолжительность периода открытия хлоридных каналов; способностью непосредственно активировать хлоридные каналы, взаимодействуя, в относительно высоких дозах, с хлорионофорным протеином; препятствовать действию на возбудимые мембраны возбуждающих аминокислот (глутамата и др.); блокировать Ca²⁺-ионные каналы, препятствуя тем самым проникновению кальция из межклеточной среды внутрь нейрона, что необходимо для развития процесса возбуждения (Mg²⁺-подобное действие) и т.д.

К числу недостатков барбитуратов, препятствующих их использованию в качестве средств медицинской защиты, можно отнести: недостаточную терапевтическую широту (противосудорожное действие отчетливо проявляется при введении веществ в дозах, вызывающих сон, угнетение дыхательного центра); необходимость введения веществ в относительно больших объемах (5 и более мл.).

Препараты других фармакологических групп оказались недостаточно эффективными при отравлении ГАМК-литиками. Способностью потенцировать антидотное действие бензодиазепинов и барбитуратов обладают антагонисты возбуждающих аминокислот (кетамин), некоторые блокаторы кальциевых каналов (нифедипин и др.).

Подавления разрушения и обратного захвата ГАМК - ингибиторы ГАМК-трансаминазы. Аминооксиуксусная кислота (АОУК), вигабатрин, г-винил-ГАМК и другие ингибиторы ГАМК-трансаминазы, повышают уровень ГАМК в тканях головного мозга, за счет угнетения процесса ее разрушения. При этом, возможно, блокируется также процесс обратного захвата ГАМК нервными окончаниями ГАМК-эргических нейронов и осуществляется накопление нейромедиатора в клетках глии. Повышение уровня ГАМК в ткани мозга приводит к усилению тормозных процессов в ЦНС и, тем самым, к снижению токсичности ГАМК-литиков. Так, при профилактическом введении, АОУК (50 мг/кг внутрибрюшинно за 2 часа до введения токсиканта) в 1,2-1,5 раз понижает чувствительность экспериментальных животных к смертельным дозам пикротоксина. Этот факт указывает на теоретическую возможность разработки профилактических антидотов на основе ингибиторов ГАМК-Т. Средства, допущенные к клиническому применению, среди ингибиторов ГАМК-Т в настоящее время отсутствуют.

Ускорение метаболизма токсических веществ путём введения индукторов микросомальных ферментов. Установлено, что профилактическое назначение индукторов микросомальных энзимов экспериментальным животным (бензонал, фенобарбитал - 1 раз в сутки, трехкратно в дозе 40 мг/кг, внутрибрюшинно; перфтордекалин - 2 г/кг) в 1,5-1,8 раз снижает чувствительность к БЦФ на трое и более суток. Практическому использованию данного направления защиты препятствует существующая у индукторов, наряду со способностью понижать токсичность БЦФ, способность одновременно, на относительно длительный срок, повышать чувствительность организма к веществам, активируемым в процессе метаболизма. Поражение такими веществами не исключается в современных военных конфликтах.

Заключение

Как химические вещества БЦФ известны уже давно, однако до настоящего времени не разработана полноценная антидотная терапия, которая способствовала бы полному клиническому исцелению. Существующая терапия носит лишь симптоматический характер.

В связи с тем, что синтез БЦФ может быть осуществлен в одну стадию, а исходные полупродукты выпускаются коммерческим сектором химической промышленности ряда стран, что говорит об относительной доступности этих веществ.

Учитывая легкость производства, относительную доступность БЦФ, а также отсутствие полноценной антидотной терапии, следует опасаться того, что некоторые страны, взяв на вооружение данные вещества, применят его против мирных жителей в военных целях.

Поэтому необходимо всячески препятствовать возможному возникновению подобной катастрофы путем наложения моратория на использование БЦФ на национальном, а также международном уровне.

Конечно, необходимо и дальше продолжать разрабатывать адекватную антидотную терапию поражений БЦФ.

Список литературы

1. Вергейчик Т.Х. Токсикологическая химия. - М.: МЕДпресс-информ, 2009 г.

2. Кюрюшин В.А., Моталова Т.В. Токсикология химически опасных веществ и мероприятия в очагах химического поражения - Рязань: РГМУ, 2004 г.

3. Фрумин Г.Т. Экологическая химия и экологическая токсикология. СПб.: СПбГУ, 2000 г.

4. Цапков А.Н., Булычева О.С. Оценка эффективности антидотной терапии при отравлении бициклофосфатами // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. - 2012. - № 1. - с. 59-60.

5. Военная токсикология, радиобиология и медицинская защита. Под ред. проф. С.А. Куценко. Изд-во ФОЛИАНТ, Санкт-Петербург, 2004 г.

6. Общая токсикология / Под ред. Б.А. Курляндского, В.А. Филова. - М.: Медицина, 2002.

Размещено на Allbest.ru