Применение глюкокортикостероидов в клинической практике

Размещено на http://www.allbest.ru/

94

ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕТНСТВО

ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ

КИРОВСКАЯ ГОСУДАРСТВЕННАЯ МЕДИЦИНСКАЯ АКАДЕМИЯ

КАФЕДРА ГОСПИТАЛЬНОЙ ТЕРАПИИ

Применение глюкокортикостероидов в клинической практике

Киров 2007

Оглавление

Введение

Список условных сокращений

Глава 1. Общая характеристика глюкокортикостероидов

Глава 2. Характеристика отдельных глюкокортикостероидов

Глава 3. Фармакодинамика глюкокортикостероидов

Глава 4. Фармакокинетика глюкокортикостероидов

Глава 5. Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов

Глава 6. Применение глюкокортикостероидов при заболеваниях органов дыхания

Глава 7. Применение глюкокортикостероидов в гастроэнтерологии

Заключение

Список литературы

глюкокортикостероид заболевание дыхание гастроэнтерология

Введение

История применения глюкокортикостероидов (ГК) в клинической медицине прошла очень длительный путь развития на пути к сегодняшним знаниям и неразрывно связана с развитием ревматологии, а именно с клинических наблюдений врача - ревматолога Ф. Хенча (клиника Мейо, США), который отметил, что у женщин, страдающих ревматоидным артритом (РА), во время беременности отмечается уменьшение выраженности суставного синдрома. В 1948 г. 29-летней женщине, страдающей РА, было сделано несколько инъекций гидрокортизона, что привело к разительному клиническому эффекту. А в 1950 г. за открытие глюкокортикоидных гормонов и создание на этой основе глюкокортикоидных препаратов группа исследователей во главе с Ф. Хенчем была удостоена Нобелевской премии по медицине и физиологии. В России в середине 50-х годов ГК (преднизолон) впервые с успехом были использованы для лечения системной красной волчанки (СКВ) Е.М. Тареевым. В настоящее время ревматические заболевания (наряду с бронхиальной астмой) относятся к числу основных показаний для назначения ГК. В ревматологии их системное применение является основным подходом к лечению большой группы тяжелых инвалидизирующих и потенциально смертельных заболеваний, таких как СКВ, системные некротизирующие васкулиты, полимиозит, дерматомиозит. Сфера применения ГК при заболеваниях человека не ограничивается ревматическими заболеваниями и включает трансплантологию, аллергические и гематологические заболевания, болезни почек, печени, кишечника, болезни глаз, кожи и др. Однако, в процессе клинического применения лечение ГК, несмотря на его высокую эффективность, ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных действий, что существенно ограничивает их применение в клинической практике. В последние годы были проведены дополнительные клинические исследования, позволившие разработать схемы лечения ГК и более строгие показания к их применению в ревматологии. Учитывая важность решения вопросов применения ГК в различных отделах медицины и, прежде всего в ревматологии, оправдан интерес к углубленному изучению клинической фармакологии ГК на этапе последипломного обучения.

Список условных сокращений

АКТГ- Адренокортикотропный гормон

БА - Бронхиальная астма

БШ - Болезнь шегрена

ГГНС - Гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система

ГК - Глюкокортикостероиды

ДМ / ПМ - Дерматомиозит / полимиозит

ИЛ - Интерлейкины

ИФ - Интерферон

ЛС - Лекарственные средства

МП - Метилпреднизолон

НПВП - Нестероидные противовоспалительные препараты

НР - Нежелательные реакции

ПФ - Плазмаферез

РА - Ревматоидный артрит

РЗ - Ревматические заболевания

СЗСТ - Смешанное заболевание соединительной ткани

СИТ - Синхронная программная интенсивная терапия

ССД - Системная склеродермия

СКВ - Системная красная волчанка

СШ - Синдром шегрена

ФНО - Фактор некроза опухоли

ХОБЛ - Хроническая обструктивная болезнь легких

ЦОГ - Циклооксигеназа

ЦФ - Циклофосфан

Глава 1. Общая характеристика глюкокортикостероидов

Глюкокортикостероиды являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Термин “ глюкокортикоид “ подчеркивает способность этих надпочечниковых гормонов стимулировать отложение гликогена в печени и глюконеогенез. В коре надпочечников синтезируются два ГК: кортизон и гидрокортизон (кортизол). Кортизон - биологически неактивное соединение, которое в печени превращается в гидрокортизон. Данный термин относится также к полусинтетическим препаратам, таким как преднизолон, дексаметазон и другие, которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного ГК. Контроль за продукцией ГК осуществляет гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система. Основным органом в регуляции синтеза ГК является гипоталамус, который реагирует на два стимула: уровень гидрокортизона в плазме крови и стресс (рис. 1).

Размещено на http://www.allbest.ru/

94

Рисунок 1. Регуляция функции гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы

При низком уровне ГК крови или стрессовом воздействии (травма, инфекция, физическое напряжение и др.) гипоталамус вырабатывает кортикотропин-рилизинг-фактор (кортиколиберин), который стимулирует выброс адренокортикотропного гормона (АКТГ) из гипофиза. Под действием АКТГ в надпочечниках синтезируются ГК и минералкортикоиды. При избытке ГК в крови гипоталамус прекращает продуцировать кортикотропин-рилизинг-фактор. Таким образом, гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система функционирует по механизму отрицательной обратной связи. Важными факторами стимулирующими освобождение АКТГ и ГК, являются провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ИЛ-6), в свою очередь ГК подавляют синтез этих цитокинов. У взрослого человека в обычных условиях в сутки вырабатывается 10-30 мг гидрокортизона, но при стрессе продукция его может возрастать до 250 мг. У детей суточная выработка гидрокортизона составляет около 12 мг/м2 поверхности тела. Выход ГК из надпочечников в кровь в течение суток происходит неравномерно, а в виде 8-12 импульсов, которые подчиняются циркадному ритму. Особенностью циркадного ритма ГК является то, что максимальная секреция гидрокортизона происходит в ранние утренние часы (6-8 часов) с резким ее снижением в вечерние и ночные часы.

Таблица 1 Общая характеристика ГК

Препарат	Сравнительная противовоспалительная активность	Задержка натрия	Эквивалентная доза (мг)	Биологический период полужизни (час)
С короткой активностью
Гидрокортизон	1	2+	20	8-12
Кортизон	0,8	2+	25	8-12
Преднизон	4	1+	5	12-36
Преднизолон	4	1+	5	12-36
Метилпредни-золон	5	0	4	12-36
Триамцинолон	5	0	4	12-36
С длительной активностью
Бетаметазон	20-30	0	0,6	36-54
Дексаметазон	20-30	0	0,75	36-54

В зависимости от биологического периода полувыведения ГК можно подразделить на 3 группы: короткого действия (8-12 часов), средней продолжительности действия (18-36 часов), длительного действия (36-54 часа) (табл. 1). Однако продолжительность данного эффекта не коррелирует с длительностью противовоспалительного эффекта ГК. Поэтому прием ГК при лечении ревматических заболеваний, протекающих с ярко выраженными признаками воспаления составляет не менее 3 раз в день.

Они также отличаются по выраженности глюкокортикоидных и минералкортикоидных свойств и по способности угнетать ось «гипоталамус - гипофиз - надпочечник» (табл.2).

Таблица 2 Сравнительная характеристика ГК в эквивалентных дозах

ГК и дозы	Глюкокортикоидная активность	Минералкортикоидная активность	Способность угнетать ось ГГН
Гидрокортизон (20 мг)	0,8	1	1
Преднизолон (5 мг)	4	0,8	4
Триамцинолон (4 мг)	5	0,5	5
Метилпреднизолон (4 мг)	5	0,5	5
Дексаметазон (0,75 мг)	30	0	40-50
Бетаметазон (0,6 мг)	25	0	Нет данных

Так, к примеру, для лечения ревматических заболеваний используются почти исключительно преднизолон и метипред. Длительный прием триамцинолона (полькартолона) нежелателен из-за более частого развития мышечной атрофии, похудания, слабости, поражения желудочно-кишечного тракта, хотя он меньше задерживает воду, а дексаметазона - из-за выраженного подавления функции коры надпочечников и задержки жидкости.

Глава 2. Характеристика отдельных глюкокортикостероидов

Кортизон

Препарат природного ГК, биологически неактивен. Активируется в печени, превращаясь в гидрокортизон. Обладает кратковременным действием. По сравнению с другими ГК имеет более выраженную минералокортикоидную активность, то есть оказывает существенное влияние на водно-электролитный обмен. В основном используется для заместительной терапии надпочечниковой недостаточности у больных с нормальной функцией печени.

Формы выпуска: таблетки по 25 и 50 мг (кортизона ацетат).

Гидрокортизон

Природный ГК, по глюкокортикоидной активности в 5 раз слабее преднизолона, по минералокортикоидной несколько превосходит его. Как и при применении кортизона, высока вероятность развития отеков, задержки натрия и потери калия. Гидрокортизон так же, как и кортизон, не рекомендуется применять для фармакодинамической терапии, особенно у больных с отеками, гипертензией, сердечной недостаточностью. Применяется, главным образом, для заместительной терапии при первичной и вторичной надпочечниковой недостаточности. При острой надпочечниковой недостаточности и других неотложных состояниях препаратом выбора является гидрокортизона гемисукцинат.

Формы выпуска:

гидрокортизона гемисукцинат, сухое вещество или раствор в ампулах и флаконах по 100 и 500 мг (гидрокортизон-meвa, panuкорт, солу-кортеф);

гидрокортизона ацетат, суспензия в ампулах и флаконах по 25 мг/мл.

Преднизолон

Синтетический ГК, наиболее часто используется в клинической практике для фармакодинамической терапии и рассматривается как стандартный препарат. По глюкокортикоидной активности в 5 раз сильнее гидрокортизона, а по минералокортикоидной активности уступает ему. Относится к ГК со средней продолжительностью действия.

Формы выпуска:

таблетки по 5, 10, 20 и 50 мг (ano-преднизон, декортин Н, теднисол);

преднизолона фосфат, ампулы по 1 мл, 30 мг/мл;

преднизолона гемисукцинат, порошок в ампулах по 10, 25, 50 и 250 мг (солю-декортин);

преднизолона ацетат, суспензия в ампулах по 10, 20, 25 и 50 мг (преднигексол).

Преднизон

По активности и другим параметрам близок к преднизолону. Исходно преднизон является метаболически неактивным препаратом (пролекарством). Активируется в печени путем гидроксилирования и превращения в преднизолон. Поэтому при тяжелых заболеваниях печени использовать его не рекомендуется. Основным преимуществом преднизона является его более низкая стоимость.

Формы выпуска: таблетки по 5 мг (преднизон).

Метилпреднизолон

По сравнению с преднизолоном обладает несколько большей (на 20%) глюкокортикоидной активностью, минимальным минералокортикоидным действием, реже вызывает нежелательные реакции (особенно изменения психики, аппетита, ульцерогенное действие). Имеет более высокую стоимость, чем преднизолон. Так же, как и преднизолон, используется в основном для фармакодинамической терапии. Предпочтителен у больных с психическими нарушениями, ожирением, язвенной болезнью, а также при проведении пульс-терапии.

Формы выпуска:

таблетки по 4 и 16 мг (медрол, метипред, урбазон, преднол);

метилпреднизолона сукцинат, сухое вещество в ампулах и флаконах по 8, 20, 40, 125, 250, 500 мг, 1,0 и 2,0 г (метипред, преднол-Л, солу-медрол);

метилпреднизолона ацетат, суспензия во флаконах по 40 мг (депо-медрол, метипред).

Триамцинолон

Является фторированным ГК. Обладает более сильным (на 20%) и длительным глюкокортикоидным действием, чем преднизолон. Не имеет минералокортикоидной активности. Чаще вызывает нежелательные реакции, особенно со стороны мышечной ткани ("триамцинолоновая" миопатия) и кожи (стрии, кровоизлияния, гирсутизм).

Формы выпуска:

таблетки по 2, 4 и 8 мг (берликорт, делфикорт, кенакорт. полькортолон);

триамцинолона ацетонид, суспензия в ампулах по 40 мг/мл (кеналог, трикорт);

триамцинолона гексацетонид, суспензия в ампулах по 20 мг/мл (ледерспан).

Дексаметазон

Так же, как и триамцинолон, является фторированным препаратом. Один из наиболее мощных ГК: в 7 раз сильнее преднизолона по глюкокортикоидной активности. Не обладает минералокортикоидным действием. Вызывает сильное угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, выраженные нарушения углеводного, жирового, кальциевого обмена, психостимулирующее действие, поэтому не рекомендуется назначать его на длительный срок. Препарат имеет некоторые особые показания к применению: бактериальный менингит; отек мозга; в офтальмологии (кератит, увеит и другие); профилактика и лечение тошноты и рвоты при химиотерапии; лечение тяжелого абстинентного синдрома при алкоголизме; профилактика синдрома дыхательных расстройств у недоношенных (дексаметазон стимулирует синтез сурфактанта в альвеолах легких); лейкоз (замена преднизолона на дексаметазон при остром лимфобластном лейкозе значительно снижает частоту поражения центральной нервной системы).

Формы выпуска:

таблетки по 0,5 и 1,5 мг (даксин, дексазон, кортидекс);

дексаметазона фосфат, ампулы по 1 и 2 мл, 4 мг/мл (даксин, дексабене, дексазон, сондекс).

Бетаметазон

Фторированный ГК, по силе и длительности действия близкий к дексаметазону. Глюкокортикоидная активность в 6 раз выше, чем у преднизолона. Не имеет минералокортикоидных свойств. Несколько слабее, чем дексаметазон, влияет на углеводный обмен. Наиболее известен препарат бетаметазона фосфат/дипропионат, предназначенный для внутримышечного, внутрисуставного и периартикулярного введения. Он состоит из двух эфиров, один из которых - фосфат - быстро всасывается из места введения и дает быстрый (в течение 30 минут) эффект, а другой - дипропионат - всасывается медленно, но обеспечивает пролонгированное действие - до 4 недель и более. Представляет собой мелкокристаллическую суспензию, которую нельзя вводить внутривенно. Водорастворимый бетаметазона фосфат вводится внутривенно и субконъюнктивально.

Формы выпуска:

таблетки по 0,5 мг (целестон);

бетаметазона фосфат, ампулы по 1 мл, 3 мг/мл (целестон);

бетаметазона ацетат, ампулы по 1 мл и флаконы по 5 мл, 3 мг/мл (целестон хронодозе);

ампулы по 1 мл суспензии, содержащей 7 мг бетаметазона: 2 мг в виде фосфата и 5 мг в виде дипропионата (дипроспан, флостерон).

Глава 3. Фармакодинамика глюкокортикостероидов

Молекулярный механизм действия ГК реализуется путем регуляции экспрессии ряда генов на транскрипционном и посттранскрипционном уровнях, а также в негеномных эффектах, которые проявляются при использовании высоких доз препаратов. ГК связываются с цито-плазматическими ГК-рецепторами, расположенными внутри клеток-мишеней, регулирующих транскрипцию широкого спектра генов за счет двух основных механизмов: прямого и опосредованного.

Во-первых, внутри клетки ГК-рецепторы образуют димер, который связывается с участками ДНК, получившими название глюкокортикоидотвечающих элементов (glucocorticoid response elements -- GRE), расположенными в промоторном участке стероидотвечающего гена. Во-вторых, ГК-рецепторы взаимодействуют с различными факторами транскрипции или ядерными факторами (nuclear factor -- NF). Ядерные факторы, такие как активаторный белок фактора транскрипции (АР-1) и NF-kB, являются естественными регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, их рецепторов, молекул адгезии, протеиназ и др. Причем, фармакологическая активность ГК зависит не столько от их концентрации и длительности сохранения в крови, сколько от состояния рецепторов в тканях и последующего влияния на синтез эффекторных белков. Одним из важнейших является липокортин, который ингибирует ферментфосфолипазу-А2 и, тем самым, подавляет синтез простагландинов и лейкотриенов, играющих ключевую роль в развитии воспалительной реакции.

Важный молекулярный механизм действия ГК связан с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB -- IkBa. Полагают также, что в зависимости от дозы эффекты ГК могут реализовываться на разных уровнях. Например, в низких концентрациях (> 1012 моль/Л) ГК реализуют свое действие только за счет так называемых геномных эффектов, для развития которых требуется 30 и более минут, в средних концентрациях (>109), как геномных, так и рецептор-опосредованных (1--2 мин), и, наконец, в высоких (>104). Наряду с перечисленными выше эффектами определенную роль начинает играть способность ГК влиять на физико-химические свойства биомембран клеток-мишеней (несколько секунд).

Эти данные в определенной степени позволяют объяснить развитие противовоспалительной и иммуномодулирующей активности ГК при назначении их больным в низких (<10 мг/сут), средних/высоких (1 мг/кг/сут) дозах или пульс-терапии (1 г/сут).

Одной из особенностей ГК является развитие резистентности. Полная устойчивость к действию стероидов наблюдается редко (1:1000 больных). Чаще встречается относительная резистентность, при которой у больных отмечается снижение чувствительности к данным лекарственным средствам, что требует их назначения в высоких дозах. Механизм развития устойчивости к действию стероидов изучен пока недостаточно. Первичная резистентность встречается относительно редко. Она характеризуется снижением числа ГК рецепторов в различных клетках. У больных, как правило, отсутствуют побочные эффекты действия ГК. Причины ее неясны, не исключена роль генетических факторов. Значительно чаще встречается вторичная (приобретенная) резистентность к ГК. Она имеет локальный характер, т.е. наблюдается в зоне воспаления. Предполагается, что резистентность этого типа возникает в результате избыточной продукции провоспалительных цитокинов. Вероятными молекулярными механизмами ее развития являются нарушение транслокации комплексов «гормон-рецептор» из цитоплазмы в ядро и взаимодействие с ДНК. Другими вероятными механизмами приобретенной резистентности являются связывание комплекса «гормон-рецептор» с факторами транскрипции, фосфорилирование стероидных рецепторов, снижение активности деацетилазы гистонов.

Основные эффекты глюкокортикостероидов

Противовоспалительное и иммуномодулирующее действие Глюкокортикостероиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами и потенциально обладают способностью подавлять большинство механизмов, лежащих в основе воспаления:

* Угнетение экспрессии антигенов класса II главного комплекса гистосовместимости, клеточных молекул адгезии (ICAM-1, ELAM-1, Е-селектин), "провоспалительных" цитокинов (ФНО-а, ИЛ-6, ИЛ-1), ЦОГ-2, рецепторов эндотелина.

* Стабилизация сосудистой проницаемости.

* Усиление экспрессии липокортина-1

* Ингибиция функции нейтрофилов (образование супероксидных радикалов О2 -- хемотаксис, адгезия, апоптоз, фагоцитоз, метаболизм арахидоновой кислоты).

* Снижение миграции в зону воспаления.

* Индукция липокортина, липомодулина, макрокортина.

* Супрессия NF-кВ и ЦОГ-2.

* Подавление синтеза цитокинов (ИЛ-1, ФНО, ИЛ-6 и др.).

* Подавление экспрессии Fc-рецепторов на мембране моноцитов.

* Увеличение экспрессии Fc-рецепторов на мембране фагоцитов.

* Снижение синтеза ИЛ-2 и ИФН-.

* Регуляция тиомопоэза, посредством апоптоза.

* Подавление функции Т-лимфоцитов и естественных килерных клеток.

* Подавление синтеза иммуноглобулинов (в высоких дозах).

Влияние на водно-электролитный обмен

Замедление выделения из организма натрия и воды за счет увеличения реабсорбции в дистальном отделе почечных канальцев. Усиление выведения калия. Эти минералкортикоидные эффекты в большей степени присущи природным ГК (кортизону и гидрокортизону), в меньшей - полусиснтетическим (преднизолону, метилпреднизолону). У фторированных препаратов - триамцинолона, дексаметазона и бетаметазона - минералкортикоидная активность отсустствует. Влияние на углеводный обмен

Стимуляция глюконеогенеза в печени, уменьшение проницаемости мембран для глюкозы, гипергликемия, глюкозурия вплоть до развития стероидного диабета.

Влияние на белковый обмен

Угнетение синтеза белка, усиление процессов катаболизма, особенно в коже, в мышечной и костной тканях. Это проявляется похуданием, мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, стриями, кровоизлияниями, замедлением заживления ран.

Влияние на жировой обмен

Перераспределение подкожной жировой клетчатки по кушингоидному типу вследствие того, что в тканях конечностей преобладает липолиз, а в тканях груди, шеи, лица, плечевого пояса - липогенез.

Влияние на обмен кальция

Глюкокортикостероиды угнетают всасывание кальция в кишечнике, способствуют выходу кальция из костной ткани и усиливают его почечную экскрецию. В результате могут развиваться гипокальциемия, гиперкальциурия и остеопороз.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Глюкокортикостероиды повышают чувствительность адренорецепторов к катехоламинам, усиливают прессорное действие ангиотензина -II, уменьшают проницаемость капилляров, поддерживают нормальный тонус артериол, сократимость миокарда.

Недостаточность коры надпочечников характеризуется низким сердечным выбросом, расширением артериол, слабой реакцией на адреналин. В сочетании с гиповолемией, вызванной дефицитом минералкортикоидов, эти изменения могут вести к сосудистому коллапсу.

Влияние на кроветворение

Глюкокортикостероиды вызывают лимфоцитопению, моноцитопению и эозинофилопению. В то же время, они стимулируют образование эритроцитов, лейкоцитов и тромбоцитов. Максимум изменений в крови отмечается через 4-6 часов, восстановление исходного состояния - через 24 часа. После завершения длительного курса глюкокортикоидной терапии изменения картины крови сохраняются на протяжении 1-4 недель.

Влияние на эндокринную систему

Отмечается угнетение гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, обусловленное механизмом отрицательной обратной связи. Оно более выражено при длительном применении ГК и/или использовании препаратов, обладающих продолжительным действием.

Кроме того, ГК вызывают снижение выработки половых гормонов, которое является результатом прямого ингибирования их синтеза и уменьшения продукции лютоинезирующего гормона гипофиза.

Глава 4. Фармакокинетика глюкокортикостероидов

При приеме внутрь ГК всасываются быстро и практически полностью в верхних отделах тощей кишки. Максимальная концентрация в крови отмечается через 0,5-1,5 часа. Пища несколько замедляет скорость их всасывания, но не уменьшает его степень. При местном применении системная абсорбция ГК составляет в среднем 5%.

Инъекционные формы ГК выпускаются в виде различных эфиров. Наиболее распространенными являются сукцинаты, гемисукцинаты, фосфаты, ацетаты. Сукцинаты, гемисукцинаты и фосфаты водорастворимы и при парентеральном введении обладают быстрым и относительно кратковременным действием. В неотложных ситуациях они являются препаратами выбора и вводятся внутривенно. При внутримышечном введении максимальный эффект развивается через 1-2 часа. Среди водорастворимых существуют и такие эфиры, которые представляют собой пролекарства, например, метилпреднизолона сукцинат. После внутривенного введения он быстро гидролизуется с высвобождением активного метилпреднизолона. В то же время ацетаты и ацетониды представляют собой мелкокристаллические суспензии, не растворимые в воде. Их действие развивается медленно (часы) и продолжается длительно (недели). Их вводят в суставы, суставные сумки. При внутримышечном введении водонерастворимые эфиры медленно всасываются с началом действия через 24-48 часов, максимумом - через 4-8 дней и продолжительностью действия до 4 недель. Их нельзя вводить внутривенно. В высокой степени ГК связываются с белками плазмы - альбуминами и транскортином (табл. 3).

Таблица 3 Период полувыведения системных глюкокортикостероидов

Препарат	Тmax, ч	Т1/2 из плазмы ч	Т1/2 из тканей ч	Связь с белками плазмы	Путь элиминации
Гидрокортизон	1	0,5-2	8-12	10% с альбумином 70% с транскор-тином	Почечно-печеночный
Преднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Метилпреднизолон	1,5	2-4	18-36	90%	Почечно-печеночный
Триамцинолон	1-2	3,5-5	24-48	40%	Почечно-печеночный
Дексаметазон	1,5	5	36-54	60-70% (транскор-тин)	Почечный
Бетаметазон	1-2	5	36-54		Почечный

Способность связываться с белками плазмы снижается при использовании высоких доз ГК и при гипоальбуминемии (возможны увеличение объема распределения и повышение токсичности). ГК метаболизируются преимущественно микросомальными ферментами печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), а также в почках и тканях. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем полусинтетические, и имеют менее длительный период полувыведения. Кортизон и преднизон вначале подвергаются пресистемному метаболизму, при котором происходит превращение их в активные метаболиты - гидрокортизон и преднизолон соответственно.

Фторированные ГК (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) метаболизируются медленнее, чем другие, и имеют в 2-3 раза больший период полувыведения и они оказывают большее противовоспалительное, но и большее угнетающее действие на кору надпочечников. Экскреция метаболитов осуществляется почками, путем клубочковой фильтрации и на 80-90% они реабсорбируются в канальцах. От 3 до 20% дозы экскретируется в неизмененном виде. Небольшая часть (в среднем 0,025%) дозы внутривенно введенного преднизолона выделяется с материнским молоком.

Глава 5. Внутрисуставное применение глюкокортикостероидов

Внутрисуставные инъекции и инфильтрация мягких тканей ГК используются для лечения широкого круга заболеваний опорно-двигательного аппарата:

Ревматоидный артрит (у взрослых или ювенильный).

Микрокристаллические артропатии (подагра и псевдоподагра).

Артрит при системных заболеваниях соединительной ткани

Острый травматический артрит

Остеоартрит

Синовит коленного сустава, возникающий после артропластики тазобедренного сустава с противоположной стороны

Серонегативные спондилоартропатии

Другие заболевания с воспалением суставов

Периартрит плечевого сустава (адгезивный капсулит, замороженное плечо).

Синдром Титца

Фибромиалгия?

Показания к внутрисуставному и периартикулярному введению ГК:

Активный артрит, особенно с выпотом в полость сустава.

Реактивный синовит различного генеза.

Периартриты, тендиниты, тендовагиниты, бурситы, энтезиты и др. - неинфекционного генеза!

При этом следует учитывать:

Методика используется предпочтительно при наличии воспалении в ограниченном числе суставов и/или периартикулярных структур.

В случае распространенного поражения препарат вводится в наиболее воспаленные суставы.

Локальная терапия ГК также показана при необходимости ликв дации воспаления у пациентов с противопоказаниями к другим видам терапии (лекарственная аллергия, язвенная болезнь в стадии обострения) и при недостаточной эффективности базисного лечения.

Противопоказания к локальной терапии ГК:

1. Локальная и системная инфекция.

2. Патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная антикоагулянтами).

3. «Сухой сустав».

4. Выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз).

5. Асептический некроз, выраженный околосуставной остеопороз, через суставной перелом.

6. Сложный доступ к суставу.

7. Общее тяжелое состояние пациента.

8. Неэффективность предыдущей внутрисуставной терапии.

Выбор препарата ГК для локальной терапии:

1. При выраженном локальном воспалении у больных с хроническими ревматическими заболеваниями - препараты длительного действия.

Дипроспан (бетаметазон):

обладает быстрым (1-3 часа) и пролонгированным (4-6 недель) действием,

не вызывает местных микрокристаллических реакций,

не оказывает местного дистрофического влияния на ткани,

рекомендуется для внутрисуставного и периартикулярного введения.

Кеналог (триамцинолон):

Длительность действия до 10-14 дней

может вызывать микрокристаллический артрит через 6-12 часов после введения.

Обладает выраженным местным дистрофическим действием вплоть до атрофии кожи, сухожилий, нервных стволов при повторных введениях.

Используется только для введения в полость сустава или бурсы.

2. При умеренно выраженном местном воспалительном процессе - препарат средней длительности действия.

Метипред (метилпреднизолон):

Длительность действия до 1-2 недели.

Может вызывать через 1-3 часа после введения микрокристаллический синовит.

Не вызывает местного дистрофического повреждения.

Рекомендуется для внутри - и околосуставного введения.

3. При умеренно и слабо выраженном местном воспалительном процессе - препарат короткого действия.

Гидрокортизон-ацетат:

Обладает слабым по сравнению с другими препаратами действием.

Длительность эффекта до 1-1,5 недель.

Нередко вызывает микрокристаллическое воспаление.

Не обладает местным дистрофическим действием.

Может назначаться повторно.

Определение дозы ГК для внутрисуставного введения:

В крупный сустав (коленный, плечевой) - 1 доза (содержимое 1 ампулы или флакона).

В средние суставы (локтевой, лучезапястный, голеностопный) - не более 0,5 дозы препарата.

В мелкие суставы - по 0,25-0,2 дозы (0,2 -0,3 мл разведенного в 1 мл препарата).

Определение кратности процедур:

Однократная процедура состоит из введения препарата в 1 крупный, или 2 средних, или 3 - 5 мелких суставов.

Локальная инъекция ГК - разовая процедура (не более 4-х введений в один сустав в течение года).

Вопрос о повторном введении ГК решается индивидуально.

Назначение ГК внутри - или околосуставно в виде «курса» недопустимо !

В случае недостаточного эффекта возможно повторное введение через 4 - 5 дней. При неэффективности последней - отказ от дальнейшей локальной терапии.

Эффективность использования локальной терапии ГК:

Применяется каждому 3-му больному с патологией суставов.

Позволяет сократить сроки госпитализации на 5-10 дней.

Может применяться не только в стационаре, но и в поликлинике.

Противовоспалительный и обезболивающий эффект достигается в 85 - 90% случаев.

Побочные эффекты локальной терапии ГК:

Стероидная артропатия и остеонекроз (частое введение ГК).

Ятрогенная инфекция (септический артрит).

Гемартроз.

Разрывы сухожилий.

Атрофия тканей, липодистрофия, жировые некрозы, кальцификация.

Повреждение нервных стволов.

«Постинъекционное» обострение (микрокристаллический синовит).

Маточное кровотечение, панкреатит, повышение глюкозы крови.

Эритема, ощущение жара, потливость, головная боль.

Концепция стероидной артропатии основывается главным образом на результатах экспериментальных исследований и, как правило, связана со слишком частым введением ГК (чаще 1 раза в месяц).

При тщательном соблюдении асептики и антисептики септический артрит встречается очень редко (1 случай на 46 000 инъекций).

Имеются данные о том, что после введения ГК прочность сухожилий снижается на 40%. Поэтому в связи с риском разрыва сухожилий, лучше не вводить ГК в область воспаленных сухожилий, особенно спортсменам. Хотя отечественные авторы не приводят данных о случаях разрыва сухожилий после введения ГК по поводу тенденитов.

Другие возможные осложнения связаны с атрофией мягких тканей, особенно часто после введения ГК в мелкие суставы. Описано образование кальцинатов в месте перфорации тканей иглой.

Иногда после внутрисуставных инъекций наблюдается развитие так называемых постинъекционных обострений. Это проявляется нарастанием признаков местного воспаления через несколько часов (максимально через 48) после введения препарата. Усиление местного воспаления может быть связано с кристаллическими свойствами препарата или эффектом консервантов, входящих в состав суспензии.

Практически у всех ГК вводимых внутрисуставно наблюдается и системный эффект, что проявляется уменьшением признаков воспаления в суставах в которые ГК не вводились. Очень редко наблюдаются другие системные эффекты: эозинофилия, лимфопения, у больных сахарным диабетом повышение глюкозы. Описано маточное кровотечение, развитие панкреатита, повышение АД.

Непосредственным эффектом введения ГК может быть эритема лица, ощущение жара, потливость, головная боль, которые встречаются у 10% больных.

Глава 6. Применение глюкокортикостероидов при заболеваниях органов дыхания

Применение глюкокортикостероидо при бронхиальной астме

Терапевтический эффект ГК при бронхиальной астме (БА) связан с их способностью увеличивать количество 2-адренорецепторов в бронхах, тормозить развитие аллергической реакции немедленного типа, уменьшать выраженность местного воспаления, отек слизистой оболочки бронхов и секреторную активность бронхиальных желез, улучшать мукоцилиарный транспорт, снижать реактивность бронхов. Для лечения бронхиальной астмы ГК применяют как системно, так и местно в виде ингаляций.

Ингаляционные ГК (беклометазон, будезонид, флунизолид, флутиказон) в отличие от системных, оказывают преимущественно местное противовоспалительное действие и практически не дают системных побочных эффектов. Однако могут влиять в высоких дозах на кору надпочечников и обмен веществ в костной ткани. Ингаляционные ГК в рекомендованных дозах в отличие от системных, как правило, не вызывают задержки роста у детей, но при длительном лечении рекомендован антропометрический контроль. Они показаны если необходимость в применении ингаляционных адреномиметиков возникает чаще 2-3 раз в день.

Ингаляционные ГК нельзя использовать для купирования приступа БА, так как их эффект развивается медленно, в течение 1 недели, а максимальное действие отмечается примерно через 6 недель от начала терапии.

По продолжительности действия ингаляционные ГК подразделяют на:

ГК короткого действия - беклометазона дипропионат (беклазон, бекотид, альдецин, бекло-форте). Суточную дозу этих препаратов следует делить на 4 приема.

ГК продолжительного действия - будесонид (пульмикорт, бенакорт, будесонид форте), флютиказона пропионат (фликсотид), флунизолида гемигидрат (ингакорт). Суточная доза пролонгированного препарата распределяется на 2 приема.

Суточная доза ингаляционного ГК зависит от степени тяжести БА.

При легкой персистирующей степени тяжести - 200-500 мкг/сутки, при необходимости до 800 мкг/сутки.

При средней степени тяжести - 800-1200 мкг/сутки.

При тяжелом течении - 800-2000 мкг/сутки.

Сравнительная характеристика ингаляционных ГК дана в таблица 17. При необходимости одновременного приема ингаляционных ГК с адреномиметиками сначала производят ингаляцию последнего, что обеспечивает лучшее проникновение ингаляционных ГК в бронхи.

Таблица 17 Сравнительная характеристика ингаляционных глюкокортикостероидов

Препарат	Местная активность	Системная биодоступность (%)	Период полужизни в плазме (час)
Беклометазон	500	< 5	15
Флунизолид	> 100	20	1,6
Триамцинолон	100	Нет данных	2
Будесонид	1000	10	2-2,8
Флутиказон	1000	< 1	17

Высокие дозы ингаляционных ГК назначают при недостаточной эффективности стандартной ингаляционной терапии. Однако следует помнить, что в этом случае возможно угнетение функций коры надпочечников, поэтому пациентам выдают “стероидную карточку” и в стрессовых ситуациях (например, перед оперативным вмешательством) профилактически вводят системные ГК. Они иногда необходимы также при инфекционном заболевании или усилении бронхоконстрикции, когда возникает необходимость в более высоких дозах препаратов и снижена доставка препарата в бронхи малого калибра.

При ингаляционном введении только 10-20% ГК достигают дыхательных путей, в то время как 80-90% задерживаются в полости рта и затем проглатываются. После всасывания в желудочно-кишечном тракте значительная часть препарата подвергается пресистемному метаболизму.

Ингаляцию ГК предпочтительнее проводить из аэрозольных ингаляторов с использованием спейсеров большого объема, особенно при необходимости введения больших доз. При применении с помощью спейсера большая часть препарата попадает в нижние дыхательные пути, а не оседает в ротовой полости (значительно реже возникает кандидоз).

Применение препаратов в форме порошка со средствами доставки, активизируемыми вдохом, особенно удобно, если пациент не может использовать аэрозольные ингаляторы.

Местные нежелательные реакции отмечаются редко, как правило, в виде дисфонии и орофарингеального кандидоза. Дисфония обусловлена миопатией мышц гортани, обратима и проходит при отмене препарата. Факторами риска развития кандидоза являются неправильное пользование ингалятором, пожилой возраст, ингаляции более 2 раз в день, одновременное применение антибиотиков и/или ГК внутрь. Меры профилактики: применение препарата перед едой, полоскание полости рта и горла после ингаляции, использование спейсера.

При длительном применении ингаляционных ГК в высоких дозах возможно развитие глаукомы и катаракты. Высокие дозы бек- лометазона, будесонида и флутиказона могут влиять на обмен веществ в костной ткани (тем не менее повышение риска развития остеопороза не выявлено). Учитывая возможность побочных эффектов, ингаляцилнные ГК нужно применять в минимально эффективных дозах. Следовательно, если симптомы бронхиальной астмы контролируемы на протяжении нескольких недель, дозу препарата постепенно снижают, предупредив пациента, что при обострении или снижении пика скорости выдоха (ПСВ) нужно вернуться к прежней дозе.

Добавление в терапию системных ГК показано только при тяжелом течении БА, не контролируемом приемом ингаляционных ГК, и обострении заболевания. Начальная суточная доза преднизолона, как правило, составляет 30-60 мг в течение нескольких дней с постепенным снижением дозы (если достигается контроль проявлений БА) на фоне одновременной терапии ингаляционными ГК в дозе соответствующей тяжести заболевания.

При постоянных симптомах БА, когда другие противоастматические средства мало эффективны, может возникнуть необходимость в длительном применении системных ГК. В этом случае их назначают на фоне ингаляционных ГК, что позволяет использовать минимальную дозу принимаемых внутрь ГК. Системные ГК лучше принимать однократно в утренние часы (для уменьшения влияния на циркадную секрецию кортизола) в наименьшей дозе, позволяющей достигнуть контроля симптомов БА. Оптимальным считают подбор дозы под контролем пикфлоуметрии. Необходимо подчеркнуть, что преимущество парентеральных форм гормонов перед пероральными не доказано, поэтому пероральный путь введения предпочтительнее.

Краткая характеристика глюкокортикостероидов для ингаляционного введения

Беклометазон

Является наиболее распространенным ингаляционным ГК и рассматривается как "золотой стандарт". Обладает минимальным системным действием. Тем не менее, при длительном применении беклометазона в дозах 1000-2000 мкг/сутки у взрослых пациентов отмечены умеренные явления остеопороза, сравнимые с таковыми при длительном приеме внутрь преднизолона в суточных дозах 5-10 мг.

Дозировка:

ингаляционно - 200-1600 мкг/день в 2-3 приема, причем, имеется тенденция к применению высоких доз препарата;

интраназально - по 100 мкг 2 раза в день в каждую половину носа.

Формы выпуска:

дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50, 100 (альдецин, беклат, бекломет, бекотид) и 250 мкг (беклокорт-форте, беклофорт) беклометазона дипропионата;

бекодиск - особая форма выпуска беклометазона в виде порошка в разовых дозах 100 и 200 мкг, расположенных в ротадисках (блистерах из фольги), которые ингалируются с помощью специального ингалятора (дискхайлера);

дозированные ингаляторы для интраназального введения, содержащие в одной дозе 50 мкг беклометазона дипропионата (альдецин, беконазе, бекломет-назаль, гнадион).

Флунизолид

По местной активности уступает беклометазону, применяется в более высоких дозах. Вероятность системного действия выше, а развитие кандидоза ротовой полости отмечается реже.

Дозировка:

ингаляционно 1000-2000 мкг/день в 2 приема;

интраназально взрослым - по 50 мкг в каждую половину носа 2-3 раза в день, детям - по 25-50 мкг в каждую половину носа 1 раз в день.

Формы выпуска:

дозированный ингалятор со спейсером, содержащий в одной дозе 250 мкг флунизолида (ингакорт);

дозированный ингалятор для интраназального применения, содержащий в одной дозе 25 мкг флунизолида (синтарис).

Будесонид

Имеет повышенный аффинитет к ГК рецепторам (в 15 раз превосходит преднизолон) и обладает низкой системной биодоступностыо (10-15%), так как почти на 90% инактивируется в печени во время первого прохождения. Меньше влияет на функцию надпочечников, чем беклометазон. При ингаляционном применении будезонид оказывает несколько более сильный эффект, чем беклометазон. Используется в таких же дозах, как и беклометазона дипропионат. Отмечена высокая эффективность будесонида у детей с тяжелой формой острого ларинготрахеобронхита ("ложный круп"). Препарат вводится с помощью стационарного ингалятора (небулайзера) в дозе 2 мг. Эффект развивается в течение 1 часа.

Формы выпуска:

дозированные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 и 100 мкг (пульмикорт) и 200 мкг (бенакорт) будесонида;

дозированные интраназальные ингаляторы, содержащие в одной дозе 50 мкг будесонида (ринокорт).

Триамцинолон

По глюкокортикоидной активности триамцинолона ацетонид в 8 раз превосходит преднизолон, хотя сам триамцинолон лишь на 20% более активен. Как и другие ингаляционные ГК, быстро инактивируется в печени. Однако вероятность развития системных эффектов выше, чем при применении флутиказона или будесонида.

Дозировка:

ингаляционно - 600-800 мкг/день в 3-4 приема, максимально - 1600 мкг/день; дети в возрасте 6-12 лет - 300-800 мкг/день, максимально - 1200 мкг/день.

Формы выпуска:

азмакорт - дозированный ингалятор со встроенным спейсером, содержащий в одной дозе 100 мкг триамцинолона ацетонида. Наличие встроенного спейсера удобно для больных.

Флутиказон

Новейший ингаляционный ГК. Имеет наибольший аффинитет к глюкокортикоидным рецепторам, примерно в 2 раза превосходя будесонид. Обладает мощным местным противовоспалительным действием, в 2 раза более сильным, чем у беклометазона. Флутиказон имеет несколько большую системную активность, чем будесонид (несмотря на более низкую биодоступность), но она проявляется только при назначении очень высоких доз. При использовании флутиказона в виде сухого порошка системные эффекты значительно снижаются. Контролируемые исследования показали, что даже в дозе 2000 мкг/сутки флутиказон не влияет на уровень кортизола в крови.

Используется в 2 раза более низких дозах, чем беклометазон. Но при применении флутиказона значительно быстрее - на 3-5 сутки - улучшается функция легких.

Дозировка:

ингаляционно по 100-500 мкг/день в 2 приема, у детей старше 5 лет максимальная доза 1000 мкг/день.

Формы выпуска:

фликсотид - дозированный ингалятор, содержащий в одной дозе 50, 125 и 250 мкг флутиказона пропионата; ротадиски, содержащие в одной дозе 50, 100, 250 и 500 мкг флутиказона пропионата;

фликсоназе - дозированный интраназальный ингалятор, содержащий в одной дозе 50 мкг флутиказона пропионата.

Применение глюкокортикостероидо при ХОБЛ

Длительное лечение ингаляционными ГК не влияет на прогрессирующее уменьшение ОФВ1 у пациентов с ХОБЛ. Регулярное лечение ингаляционными ГК показано лишь тогда, когда отмечается положительное влияние их, по данным спирометрии, а также у пациентов с ОФВ1 менее 50% и повторяющимися обострениями, требующими лечения антибиотиками или системными ГК. Долгосрочная безопасность и зависимость доза--эффект ингаляционных ГК при ХОБЛ окончательно не выяснены.

Показанием к системной терапии ГК при ХОБЛ является неэффективность максимальных доз средств базисной терапии -- бронхорасширяющих препаратов при средней и тяжелой степени тяжести заболевания. Эффективность ГК в качестве средств, уменьшающих выраженность бронхиальной обструкции у больных ХОБЛ, неодинакова. Лишь у 10 -- 30% пациентов при применении ГК улучшается бронхиальная проходимость. Для того чтобы решить вопрос о целесообразности систематического применения ГК, следует провести пробную терапию: 20--30 мг/сут из расчета 0,4--0,6 мг/кг (по преднизолону) в течение 3 недель (прием ГК внутрь). Нарастание ответа на бронхолитики в бронходилатационном тесте на 10% должных величин ОФВ1 или увеличение ОФВ1 по крайней мере на 200 мл за это время свидетельствует о положительном влиянии ГК на бронхиальную проходимость и может быть основанием для длительного их применения. Если при тест-терапии ГК улучшается бронхиальная проходимость (это позволяет эффективно доставлять ингаляционные формы препаратов в нижние отделы дыхательных путей), больным назначают ингаляционные ГК.

В настоящее время не существует общепринятой точки зрения на тактику применения системных и ингаляционных ГК при ХОБЛ.

Доказательства эффективности такого лечения отсутствуют, а побочные эффекты, среди которых особое место принадлежит стероидной миопатии (в т.ч. и дыхательной мускулатуры), снижают функциональные и респираторные показатели. При применении ингаляционных ГК перечень осложнений суживается до грибковой и бактериальной суперинфекции дыхательных путей, но и лечебный эффект наступает медленнее.

Применение глюкокортикостероидо при фиброзирующем альвеолите

ГК составляют основу лечения фиброзирующего альвеолита, особенно если речь идет об активном клеточном процессе без обширного фиброза. Начальная доза преднизолона обычно составляет 1 мг/кг/сутки. Терапевтический эффект развивается в течение 6 месяцев. После достижения ремиссии дозу преднизолона постепенно снижают до поддерживающей. При отсутствии эффекта от ГК назначают цитостатические иммунодепрессанты (азатиоприн или циклофосфан)

Глава 7. Применение глюкокортикостероидов в гастроэнтерологии

ГК назначаются больным с тяжелой формой энтеральной недостаточности вследствие глютеновой энтеропатии, а также при синдроме экссудативной энтеропатии различного генеза. Они способствуют нормализации процессов всасывания в тонкой кишке, уменьшают проницаемость слизистой для белка. Дозы обычно небольшие - преднизолон по 20-30 мг/сутки; лечение достаточно длительное на поддерживающих дозах.

У больных язвенным колитом, болезнью Крона ГК являются препаратами выбора, они используются прежде всего, как иммунодепрессанты и средства с сильным противовоспалительным действием. В тяжелых случаях начальные дозы преднизолона составляют 40-60 мг/сутки, по достижению эффекта доза постепенно снижается и больной может длительно лечится поддерживающими дозами 10-15 мг/сутки. В крайне тяжелых ситуациях приходится прибегать к парентеральному введению преднизолона по 90-120 мг/сутки в течение нескольких дней.

Механизм благоприятного действия ГК при заболеваниях печени многообразен. Как иммуннодепрессанты ГК тормозят созревание иммуннокомпетентных лимфоцитов, повышают активность Т-супрессоров, уменьшают титр антител к специфическому печеночному липопротеину. ГК обладают противовоспалительным действием, уменьшают процесс развития соединительной ткани в печени, оказывают стимулирующее действие на синтез альбуминов в гепатоцитах. Показаниями для назначения ГК является аутоиммунный активный гепатит, активные формы других гепатитов, начальные стадии активного цирроза печени. Спорен вопрос о назначении ГК у больных вирусными поражениями, в основном они считаются противопоказанными за исключением крайне тяжелых форм заболевания. Начальные дозы преднизолона при монотерапии обычно 30-40 мг/сутки, по достижению эффекта они снижаются до поддерживающих и назначаются длительно. У больных циррозами печени начальные дозы в пределах 20 мг/сутки.

Заключение

Глюкокортикостероиды обладают разносторонним действием на организм человека, многие элементы которого до конца не выяснены. Мощный противовоспалительный эффект позволяет использовать их при широком круге заболеваний, в том числе и в наиболее тяжелых клинических ситуациях. Однако, несмотря на высокую клиническую эффективность, применение глюкокортикостероидов ассоциируется с широким спектром тяжелых побочных эффектов, что существенно ограничивает их использование в клинической практике. В настоящем пособии обобщены результаты целого ряда клинических исследований эффективности и безопасности глюкокортикостероидов при различных видах патологии, которые во многом способствовали уточнению показаний к их применению при некоторых заболеваниях. В пособии подробно изложены вопросы клинической фармакологии глюкокортикостероидов. Приведены современные представления о механизме их действия, основных клинических эффектах, фармакокинетике. С современных позиций рассматриваются общие принципы применения глюкокортикоидных препаратов, а также особенности их назначения в ревматологии, пульмонологии, гастроэнтерологии, нефрологии. Особое внимание уделено методам предупреждения побочных реакций. Специальные разделы посвящены широко распространенному в настоящее время местному применению глюкокортикоидов - ингаляционнму и внутрисуставному введению.

Мы надеемся, что настоящее методическое пособие поможет ориентироваться в клинической фармакологии глюкокортикостероидов, рационально подбирать препараты больным и контролировать их эффективность и безопасность.

Список литературы

1. Ивашкин В.Т. Рациональная фармакотерапия заболеваний органов пищеварения. Москва. Издательство «Литтерра». 2003.

2. Косарев В.В., Лотков В.С., Куклин А.С. Ингаляционные кортикостероиды в терапии бронхиальной астмы. Терапевтический архив; 2000; 8:59-61.

3. Насонова В.А., Насонов Е.Л. Рациональная фармакотерапия ревматических заболеваний. Москва. Издательство «Литтерра». 2003.

4. Соловьев С.К. Интенсивная терапия ревматических заболеваний. Русский медицинский журнал. 2004; 20: 1164-1167.

5. Хроническая обструктивная болезнь легких. Федеральная программа. Под редакцией А.Г. Чучалина. М., 2004. 61 с.

Размещено на Allbest.ru

...