Общая характеристика антибиотиков из группы тетрациклинов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Содержание

Введение

Глава 1. Общая характеристика антибиотиков из группы тетрациклинов

1.1 Классификация тетрациклинов

1.2 Спектр действия тетрациклинов

1.3 Фармакокинетика

1.4 Применение тетрациклинов

1.5 Побочные эффекты и противопоказания тетрациклинов

Глава 2. Анализ антибиотиков из группы тетрациклинов

2.1 Химическое строение тетрациклинов

2.2 Синтез и получение тетрациклинов

2.3 Свойства тетрациклинов

2.4 Определение подлинности

2.5 Испытание на чистоту

2.6 Количественное определение

2.7 Хранение тетрациклинов

Заключение

тетрациклин противопоказание химический

Введение

Тетрациклины являются антибиотиками широкого спектра действия. В основе механизма антибактериального действия препаратов этой группы лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом [1]. Ранее для определения тетрациклинов использовали масс - спектрометрию, ВЭЖХ [2]. Для определения подлинности тетрациклиновых лекарственных препаратов и обнаружения тетрациклинов в пищевых продуктах широко используется также планарная тонкослойная хроматография [3,4]. Преимуществами метода являются высокая производительность , простота , доступность и экономичность [5]. Однако данный метод обладает рядом недостатков, таких как низкая эффективность, необходимость использования специальных камер, насыщенных парами подвижной фазы, и как, следствие, невысокая воспроизводимость хроматографических характеристик удерживания [5,6].

В работе рассмотрен новый вариант ТСХ - капиллярная тонкослойная хроматография. В капиллярной ТСХ хроматографический процесс реализован в тонком капилляре, наполненном сорбентом. Детектирование зон сорбатов аналогично традиционной планарной ТСХ. Предлагаемый вариант хроматографии можно классифицировать также как одномерную высокоэффективную ТСХ, в отличие от традиционной планарной ТСХ, так как движение и размытие зон сорбатов происходит в очень тонком слое сорбента ( ? 0,5 мм), находящемся в капилляре, что уменьшает вклад гидродинамического (стеночного ) эффекта в размытие зон сорбатов.

В настоящей работе проведена оценка нового варианта ТСХ. Изучена возможность использования капиллярной ТСХ для анализа окрашенных антибиотиков группы тетрациклина.

Глава 1. Общая характеристика антибиотиков из группы тетрациклинов

1.1 Классификация тетрациклинов

Наибольшее клиническое значение тетрациклины (природный тетрациклин и полусинтетический доксициклин) сохраняют при хламидийных инфекциях, риккетсиозах, некоторых зоонозах, тяжелой угревой сыпи.

Существует следующая классификация тетрациклинов (АТС классификация).

J: Противомикробные средства для системного использования

J01 Антибактериальные средства для системного использования

J01A Тетрациклины

J01AA Тетрациклины

J01AA02 Доксициклин

J01AA05 Метациклин

J01AA07 Тетрациклины

J01AA52 Доксициклин, комбинации

J01АА57 Тетрациклины, комбинации

Химическая классификация тетрациклина:

- Природные: диметилхлортетрациклин, окситетрациклина, тетрациклин;

- Полусинтетические: доксициклин, миноциклин, метациклина гидрохлорид;

- Комбинированные лекарственные формы с олеандомицином: олететрин, олеморфоциклин.

В химической структуре тетрациклина содержится четыре циклические системы, что и определило их общее название (от греч. tetra - «четыре», сyklos - «круг», «цикл»).

1.2 Спектр действия тетрациклинов

Тетрациклины считаются АМП с широким спектром антимикробной активности, однако в процессе их многолетнего использования многие бактерии приобрели к ним резистентность.

Среди грамположительных кокков наиболее чувствителен пневмококк (за исключением АРП). В то же время устойчивы более 50% штаммов S.pyogenes, более 70% нозокомиальных штаммов стафилококков и подавляющее большинство энтерококков. Из грамотрицательных кокков наиболее чувствительны менингококки иM.catarrhalis, а многие гонококки резистентны.

Тетрациклины действуют на некоторые грамположительные и грамотрицательные палочки - листерии, H.influenzae, H.ducreyi, иерсинии, кампилобактеры (включая H.pylori), бруцеллы, бартонеллы, вибрионы (включая холерный), возбудителей паховой гранулемы, сибирской язвы, чумы, туляремии. Большинство штаммов кишечной палочки, сальмонелл, шигелл, клебсиелл, энтеробактера устойчивы.

Тетрациклины активны в отношении спирохет, лептоспир, боррелий, риккетсий, хламидий, микоплазм, актиномицетов, некоторых простейших.

Среди анаэробной флоры к тетрациклинам чувствительны клостридии (кроме C.difficile), фузобактерии, P.acnes. Большинство штаммов бактероидов устойчивы.

1.3 Фармакокинетика

При приеме внутрь тетрациклины хорошо всасываются, причем доксициклин лучше, чем тетрациклин. Биодоступность доксициклина не изменяется, а тетрациклина - в 2 раза уменьшается под влиянием пищи. Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови создаются через 1-3 ч после приема внутрь. При в/в введении быстро достигаются значительно более высокие концентрации в крови, чем при приеме внутрь.

Тетрациклины распределяются во многих органах и средах организма, причем доксициклин создает более высокие тканевые концентрации, чем тетрациклин. Концентрации в СМЖ составляют 10-25% уровня в сыворотке крови, концентрации в желчи в 5-20 раз выше, чем в крови. Тетрациклины обладают высокой способностью проходить через плаценту и проникать в грудное молоко.

Экскреция гидрофильного тетрациклина осуществляется преимущественно почками, поэтому при почечной недостаточности его выведение значительно нарушается. Более липофильный доксициклин выводится не только почками, но и ЖКТ, причем у пациентов с нарушением функции почек этот путь является основным. Доксициклин имеет в 2-3 раза более длительный период полувыведения по сравнению с тетрациклином. При гемодиализе тетрациклин удаляется медленно, а доксициклин не удаляется вообще.

1.4 Применение тетрациклинов

Тетрациклин для применения внутрь при:

инфекционных заболеваниях, вызванные чувствительными возбудителями: пневмония и инфекции дыхательных путей, вызванные Mycoplasma pneumoniae;

инфекции дыхательных путей, вызванные Haemophilus influenzae и Klebsiella spp.;

бактериальные инфекции мочеполовых органов, инфекции кожи и мягких тканей, язвенно-некротический гингивостоматит, актиномикоз, кишечный амебиаз, сибирская язва, бруцеллез, бартонеллез, шанкроид, холера, хламидиоз, неосложненная гонорея, паховая гранулема, венерическая лимфогранулема, листериоз, чума, пситтакоз, везикулезный риккетсиоз, пятнистая лихорадка Скалистых гор, сыпной тиф, возвратный тиф, сифилис, туляремия, фрамбезия.

Мазь для наружного применения используется при:

обыкновенные угри;

бактериальные инфекции кожи.

Мазь глазная применяется при:

бактериальных глазных инфекциях - блефарит, блефароконъюнктивит, кератит, кератоконъюнктивит, мейбомит, трахома;

поражение глаз при розовых угрях.

1.5 Побочные эффекты и противопоказания тетрациклинов

Тетрациклин противопоказан при повышенной чувствительности к нему и к родственным ему антибиотикам (окситетрациклину, доксиииклину и др.), при грибковых заболеваниях. С осторожностью надлежит использовать продукт при заболеваниях почек, при лейкопении (снижении уровня лейкоцитов в крови). Не надлежит назначать тетрациклин (и другие продукты этой группы) беременным и детям в возрасте до 8 лет. Препарат надлежит с осторожностью назначать больным с указанием на аллергические реакции в анамнезе (истории болезни).

В последнее время в связи с распространенностью тетрациклиноустойчивых штаммов микроорганизмов и частыми побочными явлениями применение тетрациклина стало относительно ограниченным.

Тетрациклин обычно хорошо переносится, однако, как и другие антибиотики, обладающие широким спектром антибактериального действия, может вызывать побочные явления: понижение аппетита, тошноту, рвоту, расстройство функции кишечника (легкий или сильный понос), изменения слизистых оболочек рта и желудочно-кишечного тракта (воспаление языка, стоматит, воспаление слизистой оболочки полости рта, гастрит, воспаление желудка, воспаление прямой кишки), могут возникать аллергические кожные реакции, отек Квинке (аллергический отек) и др.

Тетрациклин и другие продукты этого ряда могут повысить восприимчивость кожи к действию солнечных лучей (фотосенсибилизация).

Отмечено, что длительное применение тетрациклина и прочих веществ этой группы в период образования зубов (назначение детям впервые месяцы жизни) может вызвать у малышей темно-желтую окраску зубов (отложение продукта в зубной эмали и дентине).

При долгом использовании продуктов группы тетрациклинов могут возникнуть осложнения, обусловленные развитием кандидоза (поражения кожи и слизистых оболочек, также септицемии заражение крови микроорганизмами, вызываемые дрожжевидным грибом (Candidaalbicans).

Для лечения кандидоза применяют противогрибковые антибиотики (см. Нистатин, Леворин.

В период лечения тетрациклином необходимо тщательно следить за состоянием заболевшего. В случае появления признаков повышенной чувствительности к продукту и побочных явлений делают перерыв в лечении, при надобности назначают другой антибиотик (не из группы тетрациклинов).

Глава 2. Анализ антибиотиков из группы тетрациклинов

2.1 Химическое строение тетрациклинов

В основе их химического строения лежит конденсированная четырехциклическая система:

В основе механизма антибактериального действия тетрациклинов лежит подавление ими биосинтеза белка микробной клетки на уровне рибосом; они блокируют связывание аа-тРНК на А участке рибосомы 70S.

Таблица 1 Отдельные представители

2.2 Синтез и получение тетрациклинов

В сегодняшнем выпуске дайджеста: восемь стадий синтеза для получения антибиотиков тетрациклинового ряда; р-стекинг взаимодействия прочнее без ароматики; циангидрин ацетона для цианирования третичных аминов; новый синтетический протокол для получения пропаргиловых спиртов и водорастворимые металлокомплексные катализаторы для гомогенного металлокомплексного катализа.

Эндрю Майерс (Andrew Myers) с соавторами из Гарварда разработал масштабируемый пятистадийный метод получения ионового интермедиата, из которого в три стадии можно получить различные тетрациклины. Продукты практически каждой стадии представляют собой выпадающие в осадок кристаллические вещества, что позволяет избежать колоночной хроматографии при их выделении [1].

Прекурсор тетрациклинов, ионовый интермедиат был получен в пять стадий с помощью сочетания циклогексенона и сложного эфира. (Рисунок из Chem. Sci., 2011; DOI: 10.1039/c1sc00303h)

Исследователи получили ион с помощью с помощью сочетания циклогексенона и сложного эфира - двух недорогих, коммерчески доступных реагентов. Майерс отмечает, что было решено редуцировать синтез тетрациклинов до синтеза иона, поскольку из полученного иона можно получить как известные, так и новые тетрациклины. Он добавляет, что все тетрациклины, одобренные в качестве лекарств в конце 60-х годов, были получены с помощью «полусинтеза» - в качестве исходных веществ применялись природные продукты, которые подвергались модификации, но, увы, возможности химиков по модификации природных продуктов были не безграничны, поэтому химики из Гарварда решили разработать полностью синтетический путь.

Цель исследования была достигнута - Майерс продемонстрировал возможность получения тетрациклинов как с модифицированной периферией, так и функционализированных «изнутри». Майерс поясняет, что основной инструмент, с помощью которого можно превратить ион в тысячи антибиотиков различного строения - циклизация Михаэля-Кляйзена, которая позволяет создать новые синтетические библиотеки тетрациклинов.

Angew. Chem., Int. Ed., 2011, DOI: 10.1002/anie.201102982

Исследователи из США обнаружили, что электроны, локализованные на обычных, неароматических двойных связях, в ряде случаев могут являться причиной более прочного р-стекинг взаимодействия, чем электроны, делокализованные в ароматической системе. Открытие может оказать существенное влияние на подходы к разработке рецепторов и супрамолекулярных архитектур.

Обычно считается, что р-стекинг взаимодействия возникают между ароматическими кольцами, и обычно эти взаимодействия наряду с р-анионными и р-катионными относят к «ароматическим взаимодействиям».

Стивен Вилер (Steven Wheeler) с помощью квантовохимических расчетов показал, что ароматичность не является обязательным критерием для участия органического субстрата в р-стекинг взаимодействии, поэтому, по словам Вилера, термин «ароматические взаимодействия» должен быть существенно скорректирован [2].

Вилер поясняет, что, с одной стороны, кажется, что р-стекинг взаимодействия выгодны в штам, где есть ароматические системы, например - при межмолекулярных взаимодействиях ароматических аминокислот или стекинг азотистых оснований в ДНК. Тем не менее, Вилер с соавторами полагает, что наличие большого количества ароматических систем в биологических объектов является скорее побочным эффектом других факторов, но не движущей силой образования р-стекинг взаимодействий.

Анализ значений энергий р-стекинг взаимодействия, рассчитанных на компьютере, исследователи пришли к выводу, что стекинг-взаимодействия, в которых принимают участие неароматические полиены, оказываются более прочными, чем стекинг-взаимодействия с участием близких им по строению ароматических соединений.

Рисунок из Cat. Lett. 2011, 141, 882; DOI: 10.1007/s10562-011-0582-6 б-Аминонитрилы представляют собой ценные интермедиаты в синтезе алкалоидов и б-аминокислот. Существующие методы получения б-аминонитрилов основаны на использовании избытка NaCN в кислом растворе, что может приводить к образованию токсиынх паров HCN, к тому же высокая концентрация NaCN в реакционной смеси может приводить к дезактивации рутениевого катализатора.

Верма (S. Verma) и Джаин (S. L. Jain) предлагают для получения б-аминонитрилов заменить NaCN циангидринным производным ацетона, проводя реакцию в присутствии каталитических количеств RuCl3 и оксилительной системы H2O2/MeOH. Циангидрин ацетона - жидкость, что позволяет добиться постепенной плавной подачи источника цианидной группы в реакционную смесь, что, в свою очередь, упрощает работу и позволяет избежать дезактивации катализатора [3].

Рисунок из J. Org. Chem., 2011, 76 (11), 4482; DOI: 10.1021/jo200314g

Методы получения пропаргиловых спиртов весьма важны, так как эти непредельные спирты являются важными строительными блоками в синтезе многих биологически активных соединений и соединений природного происхождения. Большая часть существующих в настоящее время методов синтеза пропаргиловых спиртов основана на применении сильных оснований, катализаторов из дорогих и/или тяжелых металлов, а также объемных стабилизирующих лигандов.

Для того, чтобы описанные выше ограничения не могли осложнить синтез, исследователи из группы Веркаде (J. G. Verkade) из Университета Айовы разработали мягкий метод получения вторичных и третичных пропаргиловых спиртов. Ключ к успеху - использование тетрабутиламмонийфторида в качестве катализатора реакции триалкилсилалкинов с альдегидами или кетонами [4].

Реакция с участием ароматических или алифатических альдегидов протекает как one-pot process, приводя к образованию вторичных пропаргиловых спиртов с высокими выходами.

Вклад н-Bu4NF в успешное протекание этой реакции заключается в том, что стерически объемные н-бутильные фрагменты способствуют высокой растворимости фторида в полярных органических растворителях. Высокая растворимость н-Bu4NF способствует созданию хорошего источника нуклеофильных фторид-ионов и электрофильных четвертичных ионов аммония, способных к активации карбонильных групп.

Если в качестве субстрата реакции использовать не альдегиды, а соответствующие им по структуре трифторметилкетоны, в результате реакции с высоким выходом образуются третичные CF3-функционализированные пропаргиловые спирты.

В литературе описывается большое количество примеров трифторметил-содержащих модификация биологически активных молекул, в составе которых имеется тройная связь. Одним из примеров таких структур является препарат для терапии ВИЧ - эфавиренц.

Рисунок из Dalton Trans., 2011, DOI: 10.1039/C1DT10372E

Томас Фэсслер (Thomas F. Fдssler) приводит результаты каталитического и синтетического исследования ди- и трисульфофосфинов, содержащих сульфокси-заместители в о-,м- и о-,м-,м-положениях [5].

2.3 Свойства тетрациклинов

Общие свойства тетрациклинов следующие:

1) способность ингибировать синтез микробных белков на уровне рибосом. Тетрациклины связываются с 308субъединицей бактериальных рибосом, в результате чего приостанавливается процесс удлинения полипептидной цепи;

2) бактериостатический тип действия. Тетрациклины наиболее активны в отношении размножающихся микроорганизмов;

3) широкий спектр противомикробного действия;

4) высокая активность в отношении внутриклеточных микроорганизмов;

5) большая липофильность, обеспечивающая препаратам высокую степень всасывания из желудочнокишечного тракта, способность преодолевать биологические барьеры и накапливаться в тканях;

6) способность связывать, в хелатные комплексы двухвалентные ионы железа, кальция, магния, цинка.

Широкое применение тетрациклинов в медицинской практике привело к появлению большого количества резистентных к этим антибиотикам штаммов стафилококков, энтерококков и пневмококков. При этом вырабатывается перекрестная устойчивость по отношению ко всем препаратам тетрациклинового ряда.

2.4 Определение подлинности тетрациклина

Тетрациклины могут быть обнаружены в виде малорастворимых комплексных соединений с ионами железа (III).

Присутствие в молекулах хромофорных группировок позволяет их обнаруживать спектрофотометрическим методом анализа (табл. 2).

Будучи оптически активными, тетрациклины могут быть идентифицированы по удельному вращению плоскости поляризованного света (поляриметрия).

Фенольный гидроксил в положении СЮ повышает электронную плотность в положении С9, что обусловливает протекание реакции образования азокра-сители с солями диазония.

При действии концентрированной серной кислоты на тетрациклины образуются продукты пурпурно-красного цвета.

Для идентификации тетрациклинов возможно использование их флуоресцирующей способности в ультрафиолетовой области спектра.

2.5 Испытание на чистоту

Согласно USP, содержание воды в тетрациклине определяют методом дистилляции азеотропной смеси с толуолом (<13 %) не более 13 %.

Содержание тяжелых металлов не должно превышать 0,005 % (интенсивность окраски раствора после добавления тиоацетамида не должна превышать интенсивность аналогично приготовленного раствора с использованием стандартного образца тетрациклина).

Содержание некоторых родственных примесей определяют хроматографическим методом, например, не более 2 % 4-эпиангидротетрациклина.

2.6 Количественное определение

Тетрациклин относиться к списку Б, его необходимо хранить в сухом, защищенном от света месте, не доступном для детей, при температуре не выше 25 °C. Отпускается по рецепту.

Заключение

Проблема антибиотиков - одни из самых больших

Размещено на Allbest.ru