Серповидно-клеточная анемия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Серповидно-клеточная анемия

План

1. Серповидно-клеточная анемия: "молекулярное" заболевание

2. Серповидно-клеточные нарушения

3. Скрининг аутосомно-рецессивных признаков

4. Гемотрансфузионная терапия при серповидно-клеточной анемии

Литература

1. Серповидно-клеточная анемия: "молекулярное" заболевание

Изучение гемоглобина началось с открытия наследственного заболевания - серповидно-клеточной анемии. В 1910 г. Херрик обнаружил у студента-негра, страдающего анемией, особую форму эритроцитов: они были серповидной формы. Вскоре выяснилось, что такая патология часто встречается у американских негров. Больные страдали от гемолитической анемии и частых болей в кишечнике и скелетных мышцах. Было показано, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который в гетерозиготном состоянии (примерно у 8% американских негров) вызывает гораздо менее выраженное отклонение: присутствие в крови некоторого количества серповидных эритроцитов.

Решающую роль в биохимическом и генетическом анализе этой болезни сыграла работа выдающегося химика Полинга, опубликованная под программным заголовком "Серповидно-клеточная анемия, молекулярное заболевание". Полинг узнал об этой болезни от Кастла, известного гематолога и сына одного из пионеров генетики млекопитающих, и предположил, что ее причиной может быть дефект гемоглобина. Он писал:

"Данные, имевшиеся к началу нашей работы, указывали, что процесс образования серповидных эритроцитов может быть тесно связан с состоянием и природой гемоглобина в эритроцитах"

Авторы исследовали гемоглобин людей, в крови которых обнаруживались серповидные эритроциты, гемоглобин больных серповидно-клеточной анемией и гемоглобин здоровых людей. В работе использовали самый совершенный в то время метод анализа белков - зональный электрофорез по Тизелиусу.

Пики на рисунке соответствуют градиентам концентрации гемоглобина в определенном буфере, расположение этих пиков зависит от соотношения положительных и отрицательных зарядов в молекуле белка.

"Результаты указывают на существование значительных различий в электрофоретической подвижности гемоглобина, выделенного из эритроцитов здоровых людей, и гемоглобина, выделенного из эритроцитов больных серповидно-клеточной анемией".

У людей, в крови которых наряду с нормальными имеются и серповидные эритроциты, обнаружено 25-40% аномального гемоглобина, такого же, как у больных серповидно-клеточной анемией, остальной гемоглобин был неотличим от гемоглобина нормальных индивидов. Эти данные подтверждали предположение о том, что больные серповидно-клеточной анемией гомозиготны по гену, который находится в гетерозиготном состоянии у людей с признаком серповидности.

"Эта работа показала, что молекула белка меняется при аллельном изменении единственного гена, контролирующего его синтез".

2. Серповидно-клеточные нарушения

Серповидно-клеточная анемия - группа генетически гетерогенных заболеваний, возникающих у гомо- и гетерозигот по мутации в гене в-глобина, детерминирующей серповидную форму гемоглобина. Образование гемоглобина S вызвано заменой глутаминовой кислоты на валин в 6-ом положении в-цепи. В отличие от всех других замен, эта сильно влияет на растворимость и кристаллизацию гемоглобина в условиях гипоксии. Больные серповидно-клеточной анемией наследуют мутантный ген от обоих родителей и не имеют гемоглобина А. При сравнительно низком уровне гипоксии гемоглобин S у таких больных полимеризуется с образованием пучков или волокон. Аномальные кристаллы гемоглобина нарушают структуру мембраны эритроцитов и обусловливают их серповидную форму.

Некоторые из этих клеток остаются необратимо серповидными и преждевременно разрушаются. Серповидные клетки увеличивают вязкость крови и мешают ее нормальной циркуляции в небольших кровеносных сосудах. Вызванная этим гипоксия приводит к образованию еще большего числа серповидных клеток. Возникает порочный круг, для которого характерны стазы (замедление кровотока) и эпизодические кризы с болями в животе и скелетных мышц. Закупорка сосудов часто приводит к образованию очагов ишемии, а при длительном течении заболевания - инфарктов во внутренних органах, костном мозге и головном мозге. Через несколько лет пониженное кровоснабжение часто приводит к некрозу органов, например селезенки, что в свою очередь ведет к их атрофии.

Заболевание часто имеет приступообразное течение. Появление ишемических кризов часто провоцируется тканевой гипоксией, снижением рН крови, повышением температуры тела и замедлением кровотока. Обычно выделяют несколько фаз криза: ишемическую, длительностью до 6 часов; инфарктную, длительностью до 3 суток; микроэмболическую, длительность которой варьирует у различных больных от недели до месяца. Типичными симптомами ишемической фазы являются сильные боли в позвоночнике, крупных суставах, костях. Если в начале этой фазы начать интенсивное лечение, то возникновение других фаз заболевания можно предотвратить. При отсутствии лечения или недостаточной терапевтической эффективности используемых препаратов возникает инфарктная фаза, во время которой боли усиливаются. Появляются лихорадка и симптомы вегето-сосудистой дистонии. Для микроэмболической фазы характерны симптомы закупорки кровеносных сосудов, клинические проявления варьируют в зависимости от локализации участка эмболии. В межприступный период у больных регистрируется умеренная нормохромная анемия. К наиболее грозным осложнениям заболевания можно отнести инсульты мозга, остеомиелит, переломы конечностей, калькулезный холецистит.

У гетерозиготных носителей, которые имеют один нормальный ген в-глобина Hbв A и один мутантный (Hbв S), гемоглобин S составляет только 25-40% всего гемоглобина. Клинически такие люди вполне нормальны. Их эрироциты содержат как гемоглобин А, так и гемоглобин S, и по продолжительности жизни не отличаются от нормальных эритроцитов. Серповидно-клеточность у таких индивидов сказывается только в условиях сильной гипоксии, например, при нахождении на высоте свыше 3000 м над уровнем моря.

С точки зрения популяционной генетики, поразительной особенностью гена серповидно-клеточности является его крайне неравномерное распределение в мировой популяции. Впрочем, такое распределение обнаруживает не только этот ген; оно характерно для некоторых других вариантов гемоглобина, например HbC, D, E и талассемии. Однако ген серповидноклеточности встречается наиболее часто. В пределах широкого периэкваториального пояса от Камеруна и Конго до Танзании гетерозиготность по HbS варьирует от 25% до такого высокого уровня, как 40%. Эта частота слегка понижается в направлении западной части Африки. В северной и южной Африке она гораздо ниже; во многих популяциях этих областей HbS встречается только спорадически. В Средиземноморье HbS особенно распространен в Сицилии, Калабрии и некоторых районах Греции. На полуострове Халкидики частота гетерозигот достигает 30%. Ген HbS сравнительно часто встречается а популяциях Южной Индии и обнаруживается в арабских странах. Его нет у коренных жителей Америки, практически отсутствует он и во всех популяциях севера и северо-запада Европы. анемия гемоглобин серповидный полинг

3. Скрининг аутосомно-рецессивных признаков

В тех случаях, когда существует возможность выявить гетерозиготность по аутосомно-рецессивным болезням, это делать необходимо. Скрининг носителей позволил бы определить пары, котрые имеют 25-% вероятность рождения поражения детей.

Лица, гетерозиготность котрых не вызывает сомнений, должны быть информированы относительно риска заболевания и альтернатив, связанных с рождением детей. Они должны знать, что им не стоит: 1) вступать в брак с другим носителем; 2) иметь детей при супружестве с другими носителем и 3) в случае такой беременности необходим амниоцентез для выявления тех состояний, которые можно обнаружить с помощью пренатальной диагностики. Вступление гетерозиготы в брак с человеком, который не является носителем, конечно, не имеет неблагоприятных медицинских или генетических последствий. Однако легко понять, что альтернатива отказа от брака с человеком, оказавшимся носителем идентичного генетического признака, с целью предотвращения рождения дефектных детей, не очень популярна.

До недавних пор скрининг серповидно-клеточной аномалии эритроцитов был менее успешным. Негритянские популяции, среди которых этот признак распространен, характеризуются, как правило, меньшей образованностью, поэтому не всегда удавалось разъяснить цель обследования. Люди с повышенным риском часто не понимали разницы между безвредной разновидностью серповидных клеток и анемией. Носители признака серповидных клеток стали в некоторых случаях подвергаться дискриминации в отношении рода занятий, страхования жизни и даже в выборе супруга. Эти последствия иллюстрируют важность широкого информирования общественности как предварительного условия для организации программы скрининга.

Хотя наличие серповидных клеток можно легко проверить, для серповидно-клеточной анемии до недавних пор отсутствовали методы внутриутробной диагностики. В настоящее время такую диагностику можно осуществить с помощью эндоскопии плода и еще легче с помощью прямого исследования ДНК. Это заболевание, однако, менее серьезно, чем болезнь Тея-Сакса или тяжелая талассемия. В клиническом выражении оно очень разнообразно и некоторые пациенты чувствуют себя неплохо. Поэтому для серповидно-клеточной анемии внутриутробная диагностика предлагается реже, чем для более тяжелых генетических заболеваний.

4. Гемотрансфузионная терапия при серповидно-клеточной анемии

В трансфузионной терапии при СКА необходимо выделить несколько режимов ее проведения: неотложные переливания крови, заменные и постоянные переливания.

Неотложные трансфузии осуществляются при кризах, тяжелой анемии и кровопотерях и имеют целью увеличение транспортной функции крови без выраженного снижения уровня HbS.

Постоянные трансфузии могут быть как простыми, так и заменными (обменными). В первом случае достигается уменьшение количества HbS ниже 35 %, во втором - нормализация уровней гемоглобина S и гематокрита.

Показаниями для заменных трансфузий при серповидно-клеточной анемии являются острый грудной синдром с гипоксемией, некроз костного мозга, приапизм, непереносимая боль, у определенных больных перед плановыми или ургентными операциями.

Цель обменных трансфузий - в снижении доли гемоглобина S до уровня менее 35 %. Этого можно добиться двумя путями.

Больному переливают донорскую эритроцитную массу до достижения нормального уровня гемоглобина. Простые трансфузии легко выполнимы, способствуют уменьшению пропорции серповидных клеток у реципиента. Их эффект становится более выражен со временем, так как перелитые эритроциты имеют большую продолжительность жизни, чем собственные клетки. Количество серповидных эритроцитов некоторое время не будет превышать 30 % от общей массы эритроцитов.

Однако, так как простые трансфузии поднимают гемоглобин приблизительно на 10 г/л на одну дозу эритроцитной массы (у взрослых), они не назначаются пациентам с более выраженной анемией. У этих больных простые трансфузии могут увеличить вязкость крови. В этих случаях предпочтительнее обменные переливания, которые быстро уменьшают пропорцию серповидных клеток. Если у пациента тяжелый криз развивается на фоне относительно высокого гемоглобина (80 г/л и выше), производят частичное обменное переливание путем забора одной дозы крови с одновременным замещением ее одной дозой донорской крови. Эту процедуру повторяют до тех пор, пока число серповидных эритроцитов не снизится до 30 %. После достижении такого состояния, его можно достаточно долго поддерживать: каждые 3--4 недели производить переливания донорской крови.

Обменные трансфузии выполняются различными неаппаратными методами или с использованием автоматического оборудования (эритроцитоферез).

Литература

1. Ф. Фогель, А. Мотульски. Генетика человека в 3-х томах. 1989

2. С.А. Гусева, В.П. Вознюк, А.Г. Дубкова. Анемии: принципы диагностики и лечения

3. Ю.Н. Токарев. Наследственные анемии и гемоглобинопатии

Размещено на Allbest.ru