Порівняльна клінічна ефективність деяких сучасних препаратів у лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Міністерство охорони здоров'я України

Кримський державний медичний університет

ім. С.І. Георгієвського

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

«Порівняльна клінічна ефективність деяких сучасних препаратів у лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки»

Пєрєдєрій Ольга Вячеславівна

Сімферополь - 1999

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми дослідження. Виразкова хвороба, особливо цибулини дванадцятипалої кишки продовжує залишатися дуже розповсюдженим захворюванням, на яке згідно з даними вітчизняних та зарубіжних вчених протягом життя страждає 10-20% дорослого населення [В.А. Комаров, 1995; О.Я. Бабак, Г.Д. Фадєєнко, 1997; R.L. Rushworth, J.I. Westdrook, 1993; P. Sipponen, 1995]. Хворіють на виразкову хворобу в основному молоді та люди середнього віку, і тому соціальна значимість проблеми надзвичайно висока [A. Sonnenberg, 1995; Л.І. Аруін, 1998]. В останні десятиріччя різко змінились акценти щодо до ряду етіологічних та патогенетичних чинників виразкової хвороби та їх ролі як у виникненні хвороби, так і видужанні від неї [П.Я. Григор'єв, 1996; Л.І. Аруін та співавт., 1998; Е.І. Зайцев, 1998; G.N. Tytgat, 1997].

Багато в чому змінилися погляди на діагностику, лікування і можливості вилікування пептичних виразок [С.М. Ткач, 1998; G.D. Bell аt all, 1995; F. Bazzol at all, 1996], а також на місце кислотознижуючих препаратів, їх поєднання з іншими засобами: спазмолітиками, репарантами, антибіотиками та іншими у лікуванні хворих на виразкову хворобу [П.Я. Григор'єв та співавт., 1995; Т.Л. Лапина та співавт., 1995; А.Л. Гребенєв та співавт., 1996; G.D. Bell, J.M. Gotz at all, 1995].

Погляди вчених на роль кислотності та інфекції у виникненні як самої виразки, так і її багато численних ускладнень та можливості рецидування поки досить суперечливі та неоднозначні [Л.В.Кудрявцева, 1998; G.D. Bell, 1996; T. Shimizu at all, 1996; M. Rovizza at all, 1998]. Звідси і велика кількість способів діагностики та засобів лікування і профілактики неускладненої виразкової хвороби, яка асоціюється з Helicobacter pylori, в тому числі і хірургічних [А.Е. Аталієв та співавт., 1995; К.Н. Мовчан, 1997; Я.С. Циммерман, 1998; L. Deodhar, 1996].

Але більшість вчених, особливо в Європі, США, Канаді і Австралії схиляється до думки, що стійке рубцювання виразкового дефекту можливе лише в результаті зниження кислотопродукції шлунка та ерадикації хелікобактерної інфекції [F. Lanza et all, 1996; A.H. Soll, 1996, A. Axon, D. Forman, 1997], і пропонують для цієї мети різні поєднання антисекреторних та антибактеріальних препаратів [А.С.Логінов та співавт., 1995; A.Axon at all, 1997; P. Malfertheiner at all, 1997].

Все більше дослідників пишуть про можливість виліковування неускладненої дуоденальної виразки [Л.І. Аруін, 1998; Е.І. Зайцева, 1998; M. Buckley at all, 1997] і мають на увазі при цьому рубцювання виразкового дефекту, ерадикацію Helicobacter pylori та відсутність загострень протягом як найменше 1 року [Е.І.Зайцева, 1998; H.X. Xia, N.J. Talley, 1996; P. Michetti at all, 1996].

Тим більше у вітчизняній літературі і практиці навіть останніх років, ми бачимо у лікуванні в основному традиційний підхід, який оснований на тому, що “виразкова хвороба є хронічною рецидивуючою хворобою з прогресуючим перебігом та виникненням багато численних ускладнень у хворого” [І.І. Дегтярьова, Н.В. Харченко, 1995; К.Н. Мовчан, 1997].

У вітчизняній літературі ми не зустріли роботи по вивченню найближчих та віддалених результатів діагностики цінності “дихального” тесту клінічної ефективності, швидкості рубцювання виразкових дефектів, поновлення порушених показників імунітету та зменшення кількості рецидивів після моно терапії найбільш сильними блокаторами шлункової секреції, що найчастіше застосовуються в теперішній час у лікуванні та профілактиці рецидивів виразкової хвороби. Також нам відома невелика кількість робіт українських вчених, що провадилися на Європейському (згідно Маастрихтською угодою) рівні діагностики та контролю за результатами лікування по так званій методиці “подвійної”, “потрійної” та “четвертної” терапії, котрі дозволили б широко рекомендувати до клінічної практики ті чи інші поєднання різних препаратів [О.Я. Бабак, Г.Д. Фадєєнко, 1997; С.М. Ткач, 1998].

Кислотність вмісту шлунка продовжують розглядати не лише як один із основних етіопатогенетичних факторів виникнення виразкової хвороби, але і як фактор, за допомогою впливу на який можна досягнути виліковування виразкової хвороби навіть при монотерапії [І.І. Дегтярьова та співавт., 1994; І.І. Дегтярьова та співавт., 1995; І.І. Ніколаєва та співавт., 1995].

Багаточисленні літературні джерела вказують і на те, що застосування лише інгібіторів шлункової секреції призводить до ерадикації Helicobacter pylori у хворих на виразкову хворобу [О.Я.Бабак, І.І. Дегтярьова, Г.Д. Фадєєнко, B.C. Гологевська, 1996; Н.В. Харченко, 1996], що у багатьох дослідників викликає обґрунтований сумнів [В.А. Ісаков, 1997; Л.И. Аруін та співавт., 1998; T.J. Borody at а1l, 1996]. В той самий час дані світової літератури про проведення “подвійної”, “потрійної” терапії у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки показують великий відсоток не лише ускладнень від медикаментів, що застосовувалися, але і невдач в ерадикації Helicobacter pylori [М. Deltere at аll, 1995; С.К. Ching at аll, 1996; W.A. De Boer at аll, 1996; D.Y. Graham at аll, 1996].

Мета роботи. Удосконалення терапії хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки шляхом порівняльного вивчення діагностичних можливостей “дихального” тесту, клінічної ефективності анти секреторних препаратів з різними механізмами дії (селективний М-холінолітик, Н-гістаміноблокатор та інгібітор протонової помпи) як при моно терапії, так і в поєднанні з антибактеріальними препаратами в комплексному лікуванні неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

Задачі дослідження.

1. Установити місце “дихального” тесту в діагностиці, ерадикації і виліковування хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

2. Вивчити вплив М-холінолітика - гастроцепіну; Н-блокатору рецепторів гістаміну - ранітидину та блокатора протонової помпи другого покоління контролоку на клінічний перебіг хвороби, швидкість рубцювання виразок в цибулині дванадцятипалої кишки, стан загального та місцевого імунітету.

3. Виявити можливості зазначених груп препаратів стосовно ерадикації Helicobacter pylori при проведенні моно терапії.

4. Встановити частоту виникнення рецидивів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки після лікування різними групами анти секреторних препаратів при проведенні моно терапії.

Вивчити діагностичну цінність “дихального” тесту і клінічну ефективність деяких медикаментозних комбінацій у швидкості рубцювання виразкових дефектів, ерадикації Нelicobacter pylori, відновленні імунного статусу та зменшення кількості рецидивів у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Наукова новизна. Вперше діагностика і контроль ерадикації хелікобактерної інфекції проводилась “дихальним” тестом у порівнянні з іншими діагностичними тестами: CLO тестом, морфологічним та мікробіологічним вивченням біоптатів. Підтверджено, що “дихальний” тест є “золотим стандартом” у діагностиці та контролем за ерадикацією хелікобактерної інфекції. Вперше вивчено вплив трьох класів анти секреторних препаратів (селективного М-холінолітика, Н-гістаміноблокатора та інгібітору протонової помпи) на ерадикацію Helicobacter pylori у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки методом “дихального” тесту. Встановлено, що жоден з препаратів, який вивчали, не призводить до ерадикації хелікобактерної інфекції в жодному з випадків. Вперше в “подвійному сліпому” методі обстеження в багатонаціональних, мультицентричних дослідженнях “пантопразол-контролок проти ранітидину” була показана більш висока клінічна ефективність блокаторів протонової помпи другого покоління у порівнянні з блокаторами Н- рецепторів гістаміну.

Вперше зроблено висновок про те, що жоден з трьох класів анти секреторних препаратів не може і не повинен застосовуватись у вигляді моно терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, що асоційована з хелікобактеріозом. Вперше дослідження по вивченню ерадикації проведені “золотим еталоном” - дихальним тестом, що дає вірогідність отриманих результатів 100%. Лікування хворих на неускладнену виразкову хворобу, що асоційована з Helicobacter pylori, повинно проводитися лише “потрійною” терапією з oбoв'язковим включенням кислотоблокуючого препарату другого покоління та двох антибактеріальних препаратів. Контроль ерадикації та виліковування у даної категорії хворих достатньо провести “дихальним” тестом. Вперше в Україні застосовано для діагностики хелікобактерної інфекції “дихальний тест” і показано, що він є “золотим стандартом” у діагностиці Helicobacter pylori та її ерадикації.

Практичне значення. Вперше офіційно в методичних рекомендаціях Міністерства охорони здоров'я України (1998 р.) запропоновано проводити діагностику та лікування хворих на виразкову хворобу згідно з Європейським протоколом (Маастрихтський консенсус), який передбачає при лікуванні виразкової хвороби не лише рубцювання виразкового дефекту, але і oбoв'язковy ерадикацію хелікобактерної інфекції.

Вперше представлені дані про недоцільність лікування неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки асоційованої з Helicobacter pylori лише блокаторами кислотної продукції шлункового вмісту в моно терапії, до якої б групи вони не належали, без антибіотиків, вісмутових препаратів, метронідазолу та інших, з погляду на відсутність їх достатньої ефективності по ерадикації хелікобактерної інфекції.

Вперше у відкритих спостереження та подвійним “сліпим” методом показана перевага блокатора протонової помпи другого покоління - контролоку над іншими блокаторами шлункової секреції: селективним блокатором М-холінолітиком - гастроцепіном і блокатором Н-рецепторів гістаміну-ранітидином у швидкості рубцювання виразкових дефектів, зникнення клінічних проявів хвороби.

Вперше в Україні проведено обстеження і лікування хворих у відповідності з Європейським протоколом. Отримані результати дозволили рекомендувати першим етапом в ерадикації хелікобактерної інфекції “потрійну” терапію. “Подвійна” терапія не повинна застосовуватися у лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки асоційованої з Helicobacter pylori, тому що вона дає дуже низький (менше 50%) відсоток ерадикації Helicobacter pylori.

Рекомендовано, по можливості, проводити підбір антибактеріальних медикаментів суворо індивідуально, на основі мікробіологічних даних, через різну чутливість хворих до антимікробних препаратів.

Отримані при порівняльних дослідженнях дані дозволили рекомендувати в практику терапевтів загальної практики та гастроентерологів найбільш ефективні поєднання антисекреторних та протимікробних препаратів різних класів у лікуванні виразкової хвороби дванадцятипалої кишки.

Утворена система по обстеженню хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову та не виразкову диспепсію в місті Києві з застосуванням “дихального” тесту та встановленням антибіотико резистентних українських штамів Helicobacter pylori.

Положення, що виносяться на захист.

1. Уреазний “дихальний” тест є сучасним, високоінформативним, зручним та безпечним засобом діагностики як наявності, так і ерадикації хелікобактерної інфекції у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

2. Всі проти кислотні препарати, що підлягали вивченню в моно терапії, прискорюють рубцювання виразок в дванадцятипалій кишці, асоційованих з Helicobacter pylori. Найбільш ефективними лікарськими засобами з цієї групи є інгібітори протонової помпи другого покоління. Але курсове лікування лише проти кислотними препаратами не попереджає виникнення рецидивів хвороби.

3. Сприяючи швидкому рубцюванню виразкових дефектів в цибулині дванадцятипалої кишки, проти кислотні препарати знижують вміст Helicobacter pylori в шлунку, але, якщо їх застосовувати в моно терапії, вони лише знижують обсіменіння дуоденальної зони Helicobacter pylori, не призводячи до ерадикації Helicobacter pylori. Також не відновлюються показники загального та місцевого імунітету.

4. Отримані відомості про відсутність ерадикації після моно терапії проти кислотними препаратами з різним механізмом дії ставлять питання про зміни лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки застосуванням тільки проти кислотних препаратів.

5. Застосування подвійної терапії у лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки недоцільно у зв'язку з низьким відсотком ерадикації Helicobacter pylori. Як базисне лікування повинна застосовуватись “потрійна” терапія, що складається з одного кислотознижуючого препарату, бажано інгібітору протонової помпи другого покоління, і двох антибактеріальних препаратів.

6. Підбір протимікробних препаратів для проведення “потрійної” терапії повинен проводитися індивідуально на основі даних про чутливість Helicobacter pylori до антибактеріальних засобів. Контроль за ерадикацією хелікобактерної інфекції повинен проводитися уреазним “дихальним тестом”.

Практичне значення одержаних результатів. Отримані в роботі дані застосовуються у навчальному процесі на кафедрі факультетської та госпітальної терапії № 1 і № 2 Національного медичного університету, кафедрах факультетської та госпітальної терапії Кримського, Вінницького медичних університетів, кафедрах терапії та гастроентерології Київської медичної академії післядипломної освіти. Також практичні результати роботи застосовуються в загально терапевтичних та гастроентерологічних відділеннях м. Києва і України.

Апробація роботи. Матеріали дисертації докладалися на 11 Всесвітньому конгресі гастроентерологів (м. Відень, 1998), 14 Українському з'їзді терапевтів (м. Київ, 1998), 4-му Російському гастроентерологічному тижні (м. Москва, 1998).

Публікації за темою дисертації. По темі кандидатської дисертації опубліковано 2 монографії та 5 наукових робіт.

Декларація індивідуального внеску дисертанта. Особливий внесок дисертанта у виконання дисертаційної роботи полягає в тому, що він самостійно зробив огляд сучасної літератури, визначив мету та задачі роботи, самостійно провів клінічні, лабораторні та інструментальні обстеження, провів аналіз отриманих даних та їх статистичну обробку.

1. Матеріали та методи

Клінічна характеристика хворих. Було обстежено та проліковано 328 хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки у фазі загострення або вперше виявленою. Обстеження, лікування та подальше спостереження хворих проводилися в клініках кафедр факультетської терапії № 1 та № 2 Національного медичного університету та Україно-німецького проти виразкового гастроентерологічного центру.

В дослідження включені лише пацієнти з наявністю Helicobacter pylori, у віці від 18 до 75 років з ендоскопічної підтвердженою неускладненою виразкою дванадцятипалої кишки. У всіх обстежених виразкові дефекти були округлої або овальної форми, з набряклими, піднятими краями, дно виразки покрито білим нальотом або жовто-білим нальотом фібрину. Хворі, у яких спостерігалась стадія рубцювання виразки, в обстеження не включались. Мінімальні розміри виразкового дефекту складали 5 мм, максимальні 20 мм або площею від 0,5 см2 до 2 см2.

З 328 обстежених у 53 (16,1%) виразкова хвороба була виявлена вперше. Решта пацієнтів (275) страждала на виразкову хворобу різного ступеня важкості.

Всі хворі були розподілені на 5 груп відповідно до поставлених задач. В першій групі було 45 хворих і всі вони отримували гастроцепін в дозі 50 мг тричі на день та на ніч. Обстеження проводилися у відкритих спостереженнях. Другу групу склав 91 хворий, що отримували ранітидин, і третю групу склали 92 пацієнти, які отримували контролок. Обстеження між другою та третьою групою були проведені “подвійним” сліпим методом, який припускав незнання ні лікарем, ні хворим, що отримує пацієнт у процесі лікування. Контролок призначали в дозі 40 мг щоденно, один раз на день за сніданком. Ранітидин - один раз на день ввечері у дозі 300 мг перед сном. Таблетки контролоку, ранітидину та плацебо були зроблені та упаковані зовсім однаково, що виключало можливості їх визначення візуально. Всі дані обстеження лабораторних, біохімічних, ендоскопічних та інших обстежень заносились в спеціальні протоколи та відправлялися в м. Констанц ФРН, де оброблялися. Потім в розшифрованому вигляді ми їх отримували, аналізували та використовували у роботі. Четверту та п'яту групу склали хворі, яким проводилось лікування різними терапевтичними комплексами в двох комбінаціях. Четверта група: контролок по 40 мг 1 раз на день ранком за сніданком, амоксицилін по 500 мг 4 рази на ень під час їжі і на ніч. Обидва препарати приймали протягом двох тижнів. П'ята група: контролок по 40 мг І раз на день вранці за сніданком, амоксицилін по 500 мг 4 рази на день, метронідазол по 500 мг 3 рази на день під час їжі. Лікування протягом двох тижнів. Хворі всіх 5 груп обстежувались до лікування, через 2 і 4 тижні лікування та через 4-5 тижнів після закінчення лікування (контрольні обстеження на ерадикацію Нelicobacter pylori).

Всі хворі знаходилися під спостереженням протягом 18 місяців. Активне обстеження проводилося через 3, 6, 9, 12, 15 та 18 місяців, а також при кожному новому рецидиві.

Методи обстеження.

Діагноз виразкової хвороби дванадцятипалої кишки ставився на підставі комплексного клінічного, ендоскопічного, інструментального, мікробіологічного обстеження, особливу увагу приділяли анамнезу.

Всім хворим, крім загальноприйнятих клініко-лабораторних обстежень, проводилися біохімічні обстеження крові: загальний білок та білкові фракції, загальний білірубін та його фракції, печінкові проби, цукор крові, електроліти (калій, кальцій, натрій, хлор), холестерин та бета-ліпопротеїди, кал на приховану кров.

Всім хворим, яких відібрали для обстеження, після клінічного обстеження проводився “дихальний” тест, фіброезофагогастроскопія з біопсією та подальшим морфологічним дослідженням швидким CLO тестом.

“Дихальний тест” з сечовиною належить до нових неінвазивних методів діагностики хелікобактерної інфекції. Має 100% чутливість та специфічність, зовсім нешкідливий та безпечний. Принцип методу представлено на малюнку 1. Він оснований на тому, що після перорального прийому розчину сечовини в апельсиновому соку, міченої нерадіоактивним С, уреаза Helicobacter pylori метаболізує мічену сечовину і вивільняє мічений вуглекислий газ, який визначається у повітрі, що видихається через 30 хвилин.

В наших дослідженнях для проведення дихального тесту був використаний інфрачервоний ізотопний аналізатор німецької фірми Wagner Analysen Technik Vertrebs системи IRIS.

Кислотоутворююча функція шлунка визначалась рН-метричним методом у всіх хворих.

Прицільна біопсія проводилася з 5-7 місць антруму, вздовж великої кривизни, по передній стінці антруму, на 2 см від пілоро-дуоденального переходу, із зони запалення в цибулині дванадцятипалої кишки, що оточує виразковий дефект.

Швидкий уреазний або CLO тест проводився всім хворим. Використовувалися такі тест-системи як Delta West Ltd, Bently, Australia і Denol тест (Yamanochi).

Всім хворим 4 та 5 груп проводили мікробіологічне дослідження, для чого брали біоптати з 4 ділянок, які описані вище, гомогенізували їх за допомогою механічного дезінтегратора і використовували для посіву на шоколадний агар, який готувався на основі еритрат-агару з додатком 10% донорської людської крові з селективними добавками (амфотерицин В-2 мкг-л, налідиксова кислота - 40 мкг-мл, ванкоміцин - 10 мкг-мл. Посіви інкубували протягом 5-7-4 діб при температурі 37 оС в макроаерофільних умовах) в анаеростаті з використанням суміші хімічних препаратів, що містять атмосферу з 5% концентрацією кисню та 10% концентрацією вуглекислого газу.

До виду Helicobacter pylori відносили грамнегативні спіралеподібні бактерії, які давали ріст на описаному середовищі після 5-7 діб культивування у вигляді напівпрозорих дрібних (діаметром 0,5-І мм) сіруватих колоній, що синтезували уреазу, каталазу та оксидазу, стійких до 40 мкг-мл налідиксової кислоти.

Всі отримані результати дослідження були оброблені методом варіаційної статистики. Визначали М-середньоарифметичну, - середньоквадратичне відхилення, m-середню помилку середньоарифметичної, t-критерій Ст'юдента та Р-рівень вірогідності. Також в окремих випадках для статистичної обробки матеріалу був застосований непараметричний метод Вількоксона-Манна-Уітні [А.А. Генкин, Е.В. Гублер, 1973].

2. Результати власних досліджень та їх обговорення

На першому етапі нами було проведено вивчення “дихального” тесту в діагностиці захворювань, які асоційовані з хелікобактерною інфекцією та її ерадикацією. Для цього у всіх 328 обстеженнях проводилось визначення Helicobacter pylori кількома методами: гістологічним, швидким CLO тестом, “дихальним” та в культурі тканини. Проведене порівняння отриманих даних показало, що “дихальний” тест був позитивним у всіх 100% обстежених до лікування хворих, також 100% позитивним був і CLO тест, що стосується гістологічного методу, то він був позитивним у 298 (90,24%) хворих, а мікробіологічного - у 283 (86,28%). Таким чином “дихальний” тест повинен бути найкращим при проведені як діагностики, так і, особливо, ерадикації хелікобактерної інфекції, тому що при його проведенні виключено ре інфікування хворого.

Потім було проведено порівняльне вивчення М-холінолітика (гастроцепіну), Н-блокатора рецепторів гістаміну (ранітидину) та блокаторів протонової помпи (контролока) на клінічний перебіг неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, кислотну продукцію шлунка, стан загального та місцевого імунітету та швидкість рубцювання виразки та ерадикації Helicobacter pylori в моно терапії.

Всього в цій серії спостережень було обстежено 228 хворих на виразку дванадцятипалої кишки в трьох групах. У хворих всіх трьох груп, що обстежувались до лікування, мав місце біль в 100% випадків, причому, ступінь вираженості була лише двох видів: помірна та важка. Що стосується інших симптомів виразкової хвороби дванадцятипалої кишки, що найбільш часто бувають, то, вони існували рідше від болю. Кислу регургітацію відмічали у 163 хворих - 71,49% від всієї кількості обстежених, печію - у 179 (79,5%), нудоту - 116 ( 50,87%) та блювоту у 78 (43,21%), причому ступінь вираженості вказаних симптомів була більшою мірою помірна та легка.

Дослідження секреції шлункового соку рН-метром до лікування показало, що у 211 хворих (92,57%) була підвищена кислотоутворююча функція шлунка, у 14 (7,43%) - нормальна.

У хворих на виразкову хворобу у всіх трьох групах спостерігалось вірогідне зниження Е-розеткоутворюючих клітин у порівнянні з контрольною групою (здорові люди) і склали відповідно в контролі 53,2+4,9; в першій групі 32,6+2,9 (р<0,01); другій 34,1+3,16 (р<0,01); третій 33,9+4,8 (р<0,01). Вміст ЕАС-РОК вірогідно не відрізнявся у хворих від здорових. Стосовно відсоткового і абсолютного числа нульових лімфоцитів, то їх збільшення у порівнянні з контрольною групою було вірогідним в усіх трьох групах і складало відповідно в контролі і по групах: 18,8+1,5 (p<0,01); 42,1+2,1 (р<0,01); 39,6 +3,41 (p<0,01); 39,6 + 4,1 (p<0,01). Вірогідної різниці між вивченими імунологічними показниками у хворих всіх трьох груп не було.

У хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в активну фазу до лікування спостерігалось вірогідне зниження всіх основних субпопуляцій лімфоцитів крові, що вказує на зниження Т-клітинного ланцюга імунітету у хворих всіх трьох груп, що вивчали. Необхідно підкреслити, що ступінь зниження в усіх трьох групах була приблизно однакова і вірогідно не відрізнялась у хворих між групами, що обстежувались. Кількісне зниження Т-лімфоцитів супроводжується і вірогідним різким зниженням їх функціональної активності в реакції БТЛ з ФГА і складає відповідно в контролі в дослідних групах 81,3+7,11; 45,3+3,99; 44,8+4,06; 46,7+2,91 (р< 0,01 для всіх трьох груп). Стосовно функціональної активності В-системи імунітету, то тут лише для імуноглобуліну А відмічено вірогідне зниження від 2,5+0,19 в контрольній групі, до 1,65+0,19; 1,65+0,2; 1,56+0,17 в трьох дослідних групах при р<0,01 між контролем та дослідною групами.

Вміст імуноглобулінів М та G вірогідно не відрізнялися від контрольної групи, незважаючи на те, що у всіх трьох групах виявилась тенденція до збільшення lg М , але в жодній групі не було вірогідної відміни від контрольної групи. Також у всіх групах хворих на виразкову хворобу відмічено зниження фагоцитарної активності, яке складає в контрольній групі 89,3+7,6 і дослідних групах 43,6+3,9; 45,5+4,11; 42,8+3,99 при р<0,01. Відсоток клітин, які спонтанно відновлюють нітросиній тетразолій в зерна фармазану, підвищений до 65,3+4,21 в першій групі; 6,09+3,7 в другій і 63,9+4,8 в третій; в контролі 45,3+3,7 при р<0,01. Такі зміни характерні для незавершеного фагоцитозу та пригнічення факторів неспецифічної резистентності організму. Отримані дані про стан імунітету у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в стадії загострення показали наявність імунологічної недостатності, однаково виражений у всіх трьох групах хворих до лікування.

Вміст секреторного lg А в шлунковому соку та слині у хворих вірогідно знижений і існує однакова тенденція до зниження секреторного lg А у всіх середовищах (шлунковий сік, слина, периферична кров).

У всіх хворих до лікування був проведений “дихальний” тест, який був позитивний. Через 2 тижні всі хворі були обстежені згідно плану. Практично у всіх хворих клінічні симптоми не лише зменшились, а зникли, виняток склала невелика група хворих з помірним та різко вираженим больовим синдромом в 1 та 2 групах. Така ж тенденція відмічена в ціх же групах відносно відрижки, печії, нудоти і блювоти. Відсутність клінічних симптомів виразкової хвороби через два тижні моно терапії була лише в третій групі, де застосовувався блокатор протонової помпи другого покоління - контролок.

Через чотири тижні після початку лікування тільки у 4-х хворих 1 групи, що приймали гастроцепін, залишались незначно виражені больові та диспепсичні порушення. Хворі ж 2 та 3 груп не мали ніяких скарг.

Через 2 тижні лікування в усіх 3 групах мали місце загоєння виразкового дефекту більш, ніж на 50% спостережень. Але, якщо у хворих 1 групи, що лікувалися гастроцепіном, ця цифра рівнялась 51,16%, то для хворих другої групи, які лікувалися ранітидином, це 75,56%, а для хворих 3 групи, що лікувалися контролоком, це вже 90% виразок, що загоїлися.

Через 4 тижні лікування відсоток рубцювання виразкових дефектів склав 81,40%, 95,56%, 98,89% відповідно в 1, 2 та 3 групах. Змінені показники тканинного та гуморального імунітету після лікування вірогідно не поновлювалися, тобто у хворих, у яких була імунологічна недостатність, вона залишилась і після проведеного лікування.

Вміст секреторного lg А, який був вірогідно знижений в розпал хвороби, так і залишився без вірогідних змін через 4 тижні після моно терапії.

Проведений контрольний “дихальний” тест через 4 -5 тижнів після закінчення лікування виявився позитивним у всіх 100% хворих, незважаючи на відсутність у них будь-яких клінічних проявів хвороби.

Таким чином, проведені обстеження показали, що застосування моно терапії найбільш відомими і сильнодіючими проти кислотними препаратами - М-холінолітиками, Н-блокаторами рецепторів гістаміну і блокаторами протонової помпи при позитивній дії на клінічну динамику хвороби призводить до рубцювання виразкового дефекту, не призводить до ерадикації Нelicobacter pylori та нормалізації вивчених імунних показників у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки. Це стосується не лише стану загального імунітету, але і місцевого імунітету.

Після того, як було встановлено, що у хворих всіх 3 груп, у яких в результаті лікування наступило рубцювання виразкового дефекту, відмічався позитивний “дихальний” тест, нами була поставлена задача прослідкувати протягом року кількість та відсоток рецидивів у пацієнтів.

З цією метою всіх хворих після 3, 6, 9, 12 місяців запрошували на обстеження.

Наступним етапом було вивчення порівняльної ефективності двох комбінацій проти виразкового лікування в рубцюванні виразок, ерадикації Helicobacter pylori і поновленні імунологічної недостатності у хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки.

Незалежно від лікування, що отримували хворі в перших 3 групах, всі хворі, у яких виникли загострення протягом 6 місяців (43 хворих) і добавлені до них 57 хворих, у яких була діагностована виразкова хвороба дванадцятипалої кишки при ФГДС, був позитивний “дихальний” тест, були обстежені до лікування, згідно зі схемою протоколу.

Така ознака виразкової хвороби як біль, спостерігалась у всіх 100% хворих. Вираженність цього симптому була різна, але він був присутній завжди у хворих до лікування. Вираженність інших симптомів була менш виражена. Кисла регургітація мала місце у 60% хворих 4 групи і у 62% хворих 5 групи, печія у 40% 4 групи і у 48% 5 групи, нудота - відповідно у 12% і 18%, блювота - відповідно у 6 і 8%.

Всім хворим до лікування були визначені і проаналізовані деякі імунологічні показники, зокрема, стан неспецифічних факторів захисту та вміст секреторного lg А в слині. Показники фагоцитарної та метаболічної активності поліморфних лейкоцитів у хворих до лікування були вірогідно знижені. Це стосується і вмісту секреторного lg А в слині. На жаль, хворі, які приймали участь у нашому дослідженні не погодилися в достатній кількості (щоб був статистичне вірогідний матеріал) на неодноразове обстеження шлункового вмісту тонким зондом або рН-метром, тому ми не приводимо матеріалів по вмісту секреторного lg А у ньому.

Через два тижні хворі були обстежені згідно представленій вище схемі. Такого симптому, як біль, не було у жодного, кисла регургітація була у 2 хворих (2,17%), легкий ступінь печії - у 5 хворих обох груп (5,43%), але кількість хворих з легким ступенем нудоти в обох групах була різко збільшена і складала в 4 групі - 16 (34,04%) а в 5 - 21 (46,66%). І хоча цей симптом у хворих був виражений у легкій мірі в більшості спостереженнях, він свідчить про те, що у хворих при пероральному прийомі антибіотика в достатньо великій дозі (4 група) і антибіотика разом з метронідазолом (5 група) відмічається побічний ефект у вигляді нудоти. Також у 7 хворих з 5 групи (14,89%) існував неприємний металевий присмак в роті, особливо на другому тижні лікування.

При ендоскопічному обстеженні загоєння виразкового дефекту через 2 тижні лікування було майже у 90% спостережень. Всім хворим лікування було прикорочено й призначено контрольне обстеження ФГДС і “дихальний тест” через 5-6 тижнів після закінчення лікування. Результати ендоскопічного обстеження через 4 тижні після закінчення “подвійної” та “потрійної” терапії показали, що відсоток загоєння в 4 групі склав 95,55% і в5 - 100%. Всім хворим 4 та 5 групи після закінчення лікування через 4-5 тижнів було проведено контрольне обстеження на ерадикацію Helicobacter pylori “дихальним” тестом.

“Подвійна” терапія призводила до ерадикаціі менше, ніж у 50% (46,67%), а “потрійна”, яка вважається у всьому світі “еталоном”, всього у 72,72%. Стосовно стану показників імунітету, то фагоцитарний індекс в 4 групі хоча і збільшувався, але залишався вірогідно нижчим від показників контрольної групи. У хворих 5 групи він вірогідно підвищився і не відрізнявся від контрольного рівня. Відносно нітросинього тетразолового тесту, то його показники хоча і знижувалися, але продовжували залишатися вірогідно вищими в обох групах у порівнянні з контрольною групою.

Вміст секреторного lg А в слині навіть через 4-5 тижні після проведеного лікування “подвійною” та “потрійною” терапією залишається вірогідно нижчим від контрольних цифр, що свідчить про те, що місцеві імунні зміни навіть після усунення всіх клінічних та бактеріологічних порушень продовжують залишатися зниженими.

Отримані дані в цих групах спостереження дозволяють зробити такий висновок. Застосування “подвійної” терапії у тому варіанті, який застосовувався нами, недоцільне у більшості хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційованої з Helicobacter pylori. Відносно “потрійної” терапії, то до її проведення у всіх хворих необхідно, по можливості, виконувати мікробіологічні дослідження Helicobacter pylori на чутливість до антибіотиків і, особливо, до метронідазолу. Всіх хворих, у яких в результаті “подвійної” та “потрійної” терапії відбулося рубцювання “виразкового” дефекту і була вірогідно досягнута ерадикація хелікобактерної інфекції, ми спостерігали протягом 12 місяців на виникнення рецидивів хвороби. З 53 пацієнтів, що спостерігались, тільки у двох хворих через 9 місяців було “класичне” загострення виразкової хвороби, яке було підтверджене при ендоскопічному обстеженні, що склало 3,77% від загальної кількості осіб.

Результати “дихального” тесту у обох хворих були позитивними. Тому ми розглядаємо обидва випадки як реінфекцію хелікобактером у наших пацієнтів. Обоє були знову проліковані за “потрійною” схемою, де був застосований контролок, кларитроміцин і денол. Пацієнти знаходяться під подальшим спостереженням.

В лікуванні дуоденальних виразок, асоційованих з Helicobacter pylori, необхідно, як базисну терапію, застосовувати “потрійну” комбінацію лікарських засобів, яка включає інгібітор протонової помпи, бажано другого покоління, і два антибактеріальні препарати. Це особливо важливо підкреслити, так як доведена ерадикація хелікобактерної інфекції дозволила протягом року знизити кількість рецидивів хвороби з 60 до 6,25%, що на порядок менше, ніж при моно терапії. Доцільно, на нашу думку, і включення в сучасний лікувальний комплекс класичної “потрійної” терапії препаратів загально закріплюючої дії, особливо таких, як імуномодулятори і репаранти, так як відомо, що сама виразкова хвороба, в певній мірі, дає імунну недостатність, а застосування антибіотиків, як правило, пригнічує імунну систему.

Висновки

Застосування у хворих на неускладнену виразкову хворобу “дихального” тесту як для визначення наявності хелікобактерної інфекції, так і її ерадикації повинно бути в амбулаторній та клінічній практиці основним діагностичним тестом, так як він є 100% чутливим, неінвазивним і нешкідливим.

Застосування в моно терапії неускладненої виразкової хвороби дванадцятипалої кишки інгібіторів шлункової секреції: М-холінолітика, Н-блокатора рецепторів гістаміну та блокаторів протонової помпи показали їх високу клінічну і ендоскопічну ефективність в усуненні симптомів хвороби і рубцювання виразкового дефекту через 2 і 4 тижні лікування гастроцепіном, ранітидином і контролоком. Відсоток рубцювання виразок склав відповідно через 2 тижні 51,16%, 75,56% і 90,00%. Через 4 тижні лікування відсоток рубцювання був відповідно 81,60%, 95,56% і 98,89%.

3. Найбільш клінічно і ендоскопічне ефективним препаратом в лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки в моно терапії є блокатори протонової помпи другого покоління.

Інгібітори кислотної продукції шлунка, що застосовуються у лікуванні в моно терапії, не приводять до ерадикації хелікобактерної інфекції в жодному випадку, не впливають також вірогідно на зміни показників загального та місцевого імунітету і не зменшують кількість рецидивів виразкової хвороби протягом року після проведеного лікування.

4. Встановлено, що інгібітори кислотної продукції шлунка до яких би класів вони не належали, не повинні застосовуватися в моно терапії неускладненої виразки дванадцятипалої кишки, асоційованої з хелікобактерною інфекцією.

5. Встановлено, що двохтижнева “подвійна” та “потрійна” терапія має виражений клінічний та ендоскопічний ефект. Рубцювання виразкового дефекту наступає відповідно в 87,23% і 88,88%. Ерадикація була відповідно в групах в 46,67% і в 72,72%. Успішна ерадикація хелікобактерної інфекції призводить до зменшення кількості рецидивів у хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки протягом року до 3,77%.

6. Низький відсоток ерадикації Helicobacter pylori у хворих, яким була проведена “подвійна” терапія, що включала один анти секреторний та один антибактеріальний препарат, не дозволяє рекомендувати її до клінічного застосування в лікуванні хворих з неускладненою виразковою хворобою дванадцятипалої кишки.

7. Отримані дані дозволяють рекомендувати в лікуванні хворих на неускладнену виразкову хворобу дванадцятипалої кишки “потрійну” терапію з обов'язковим контролем ерадикації через 4-5 тижнів після проведеної терапії, бажано “дихальним” тестом, так як він виключає можливість реінфікування хворих і лише при його відсутності необхідно користуватися морфологічним і швидким CLO тестом.

Практичні рекомендації

1. Обстеження та лікування хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки, асоційованої з хелікобактерною інфекцією, повинно проводитися згідно з Європейським протоколом (Маастрихський консенсус, 1996 рік), який передбачає основним критерієм виліковування від виразкової хвороби не лише рубцювання виразкового дефекту, але і ерадикацію Helicobacter pylori.

2. В діагностиці і ерадикації хелікобактерної інфекції в клінічній та амбулаторній практиці повинен широко застосовуватися “дихальний” тест, який є “золотим” стандартом і дає можливість не тільки скоротити кількість ендоскопічних обстежень, але і звести до нуля реінфекцію у пацієнтів, що обстежились.

3. Кислотознижуючі препарати, до яких груп вони б не належали (селективні М-холінолітики, блокатори протонової помпи), не повинні застосовуватися в моно терапії виразкової хвороби дванадцятипалої кишки асоційованої з хелікобактерною інфекцією, через те, що вони не приводять до ерадикації Helicobacter pylori і не зменшують кількість рецидивів. Найбільш ефективними кислотознижуючими препаратами є інгібітори протонової помпи другого покоління. В комплексі терапії хворих на виразкову хворобу їх застосування найбільш доцільне, тому що вони не впливають на систему цитохром P-450 і не викликають зміни дії інших лікарських засобів, що застосовуються в комплексному лікуванні.

4. Застосування в лікуванні хворих на виразкову хворобу дванадцятипалої кишки асоційованої з хелікобактерною інфекцією як базисної “подвійної” терапії, що включає інгібітор протонової помпи і один антибактеріальний препарат, не доцільно через низький (менше 50) відсоток ерадикації Helicobacter pylori. Найбільш раціональним є застосування як базисного лікування “потрійною” терапією з включенням блокатору протонової помпи та двох антибактеріальних препаратів. Підбір антибактеріальних препаратів необхідно проводити по мікробіологічним показникам чутливості Helicobacter pylori. Залежно від морфологічного стану слизової оболонки шлунка, імунітету, наявності супутніх захворювань необхідно добавляти до курсу лікування лікарські засоби інших груп: репаранти, імуномодулятори тощо.

медикаментозний лікування виразковий

Література

1. Передерий В.Г., Ткач С.М., Цветков А.В., Швец Н.И., Яценко О.В. Язвенная болезнь или пептическая язва // Здоровье - Монография - Киев - 1997 - 158с.

2. Передерий В.Г., Ткач С.М., Передерій О.В. Диагностика и лечение хронического гастрита, язвенной болезни желудка, язвенной болезни двенадцатиперстной кишки, злокачественной лимфомы, болезни Менетрие, вызванных инфекцией Helicobacter pylori в вопросах и ответах гастроэнтеролога врачу общей практики и пациенту - монография - Киев - 1999 - 160с.

3. Передерий О.В. Дыхательные тесты в гастроэнтерологии // Лабораторная диагностика - N3 - 1998 - с. 48-50.

Пєрєдєрій В.Г., Пєрєдєрій О.В., Ткач С.М. Від еволюції знань про хелікобактерну інфекцію, як основної причини гастродуоденальних захворювань, до проблем в системі охороні здоров'я // Клінічна фармація - Том 3 - № 1 - 1999 - с. 11-13.

5. Передерий О.В. Современное обследование и лечение больных неосложненной язвенной болезни двенадцатиперстной кишки // Здоровье и питание - N 3-4 - 1998 - c.5-7.

6. Швець Н.І., Чмир В.П., Пєрєдєрій О.В., Федорова О.А., Міронець В.І. Квамател у фармакотерапії виразкової хвороби шлунку дванадцятипалої кишки // Материалы XIV съезда терапевтов Украины - Киев - 1998 - с. 437-474.

Размещено на Allbest.ru