Експериментальна фармакотерапія синдрому довготривалого здавлення

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ОДЕСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ МЕДИЧНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ЕКСПЕРИМЕНТАЛЬНА ФАРМАКОТЕРАПІЯ СИНДРОМУ ДОВГОТРИВАЛОГО ЗДАВЛЕННЯ

Спеціальність: Фармакологія

Пилипчук Володимир Володимирович

Одеса, 1999 рік

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Синдром довготривалого здавлення (СДЗ) м'яких тканин належить до розряду важких форм патології і нерідко зустрічається як в мирних умовах, так і у військовий час. Особливо часто даний синдром спостерігається після землетрусів, обвалів у гірничій промисловості, аварій на транспорті, тобто після стихійних лих та різноманітних техногенних катастроф, ймовірність яких, як і раніше, зберігається на високому рівні (Нигуляну В.И. и соавт., 1984, Савицкий Г.Г., 1990, Насонкин О.С., Криворучко Б.И., 1991, Нечаев Э.А. и соавт., 1993, Цыбуляк Г.Н., 1993, Better O.S., 1990, Ziv I., 1990 та ін.). Досвід лікування СДЗ показує, що якщо тактика надання медичної допомоги потерпілим на пізніх етапах медичної евакуації відпрацьована достатньо добре, то арсенал медикаментозних засобів, які використовуються у ранній посткомпресійний період синдрому є явно недостатнім. Особливо, це стосується профілактики ниркової та печінкової недостатності, які часто діагностуються при СДЗ і в багатьох випадках визначають перебіг та наслідок синдрому. Недостатньо вивченим залишається і патогенез компресійної травми (Зарубина И.В., 1989, Сичкориз Л.М. и соавт., 1989, Ивашкин В.В. и соавт., 1990, Костина Э.Л. и соавт., 1990).

На сьогоднішній день у ранній посткомпресійний період СДЗ для нормалізації функціонального стану організму використовується, в основному, інфузійна терапія: реополіглюкін, розчини хлориду і бікарбонату натрію, суха плазма, альбумін. Але такі фармакологічні препарати не завжди ефективно запобігають розвитку ниркової та печінкової недостатності, у третини пацієнтів вони взагалі не спроможні нормалізувати функціональні показники, що потребує використання екстракорпоральних методів детоксикації (Микаелян И.А. и соавт., 1990, Ревской А.К., 1990, Наджимитдинов Л.Т. и соавт., 1991). Крім того, у деяких потерпілих на фоні інфузійних засобів розвиваються ускладнення у вигляді набряку легень, порушень колоїдно-осмотичного тиску, які підтримують та підсилюють ішемію тканин (Биленко И.В., 1989).

Використання наркотичних препаратів та серцевих глікозидів, як засобів симптоматичної терапії, також не позбавлене побічної дії (Михайлов А.А. и соавт., 1991). Отже, актуальним аспектом цієї проблеми є пошук нових високоактивних та безпечних фармакологічних препаратів, які як засоби першої медичної допомоги могли б використовуватись у ранній посткомпресійний період СДЗ, що дало б змогу попередити розвиток поліорганної недостатності і тим самим збільшити ефективність терапії синдрому на подальших етапах медичної евакуації.

ЗВ'ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана в рамках держбюджетної теми 28-98 Волинського державного університету ім. Л. Українки.

МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою даного дослідження була експериментальна оцінка фармакологічної ефективності актопротекторів, антиоксидантів та антигіпоксантів у ранній посткомпресійний період синдрому довготривалого здавлення. Мета дослідження досягалась вирішенням таких конкретних задач:

1. Виявити основні ланки патогенетичних зрушень у ранній посткомпресійний період синдрому довготривалого здавлення;

2. Обґрунтувати доцільність фармакологічної корекції у ранньому посткомпресійному періоді СДЗ актопротекторами бемітилом і томерзолом, антиоксидантами іонолом, ліпосомами, альфа-токоферолом, альфа-токоферолом в ліпосомах, антигіпоксантами гутиміном і амтизолом;

3. Встановити деякі механізми лікувальної дії досліджених препаратів на експериментальній моделі СДЗ;

4. Оцінити ефективність використання вивчених засобів при досліджуваній патології;

5. Обґрунтувати етапність застосування актопротекторів, антиоксидантів і антигіпоксантів у ранній період синдрому здавлення.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Результати власних досліджень вперше дозволили з'ясувати, що ключовими клітинними механізмами патогенетичних зрушень у ранній період після компресійної травми є порушення перебігу матричних реакцій, обміну білка, активація реакцій ПОЛ, формування цитолітичного синдрому, зниження ферментативної активності у тканинах печінки та нирок. Вперше в експерименьті показана здатність актопротекторів бемітилу і томерзолу, антиоксидантів альфа-токоферолу, іонолу, ліпосом, альфа-токоферолу в ліпосомах та антигіпоксантів гутиміну і амтизолу спричиняти захисно-відновну дію на печінку та нирки у ранній посткомпресійний період СДЗ. На основі застосування комплексної оцінки морфофункціонального стану печінки та нирок виявлені особливості лікувальної дії кожного препарату, а також встановлені найбільш ефективні фармакологічні засоби при досліджуваній патології.

ПРАКТИЧНЕ ЗАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕУЛЬТАТІВ. Результати досліджень розкривають структурно-функціональні механізми патологічних зрушень у тканинах критичних органів при СДЗ. Отримані дані свідчать про позитивний вплив вивчених актопротекторів, антиоксидантів та антигіпоксантів на ключові ланки патогенезу СДЗ у ранній посткомпресійний період. При цьому, засобами вибору можна вважати бемітил, томерзол, альфа-токоферол в ліпосомах, а антигіпоксанти гутимін, амтизол, антиоксиданти альфа-токоферол, іонол, ліпосоми можуть розглядатись як фармакологічні препарати резерву.

Результати роботи про позитивні ефекти досліджених препаратів у ранній посткомпресійний період СДЗ можуть бути представлені у Фармакологічний комітет МОЗ України для отримання дозволу на клінічну апробацію.

Теоретичні результати дисертаційного дослідження впроваджені у науково-дослідну і педагогічну практику кафедр фармакології і нормальної анатомії людини Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського, кафедри медичної біохімії Одеського державного медичного університету, кафедри валеології та безпеки життєдіяльності Волинського державного університету ім. Л. Українки.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Атором самостійно проведені усі біохімічні, гістохімічні, морфологічні, статистичні методи дослідження, узагальнено результати і визначені їх закономірності.

ПУБЛІКАЦІЇ. За темою дисертаційної роботи було опубліковано 5 наукових статей (4 - у фахових періодичних журналах України, 1 - у фаховому збірнику наукових праць).

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи доповідались і були обговорені на Російській науковій конференції ”Антигипоксанты и актопротекторы: итоги иперспективы” (Санкт-Петербург, 1994), II Національному конгресі анатомів, гістологів, ембріологів і топографоанатомів України (Луганськ, 1998), Науково-практичній конференції ”Морфологія - практичній ветеринарії і медицині” (Біла Церква, 1998).

СТРУКТУРА ТА ОБСЯГ ДИСЕТАЦІЇ. Дисертація складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів досліджень, 2-х розділів власних досліджень, обговорення і узагальнення результатів досліджень, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел. Основний текст роботи викладений на 135 сторінках машинопису. Робота проілюстрована 31 таблицями і 25 рисунками. Бібліографія складає 278 джерел, серед яких 90 - іноземних.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

МАТЕРІАЛИ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ. Експериментальні дослідження проведені на 350 статевозрілих щурах-самцях лінії Вістар масою 180-220 г., що утримувались на стандартній дієті. Експеримент виконували відповідно до "Правил проведення робіт з експериментальними тваринами". Експериментальні тварини були поділені на 3 групи: І - інтактні, ІІ - тварини, що знаходились у гострому експерименті (моделювання синдрому довготривалого здавлення із наступним введенням досліджуваних препаратів), ІІІ - контрольна група (моделювання СДЗ із наступним введенням фізіологічного розчину).

Синдром довготривалого здавлення моделювали компресією м'яких тканин обох задніх кінцівок тварин протягом 4-х годин за допомогою стандартного гвинтового зажиму. Сила компресії складала 10 кг/см², що давало змогу змоделювати СДЗ важкого ступеня. Адекватність такої моделі підтверджена роботами Савицкого Г.Г., 1990 і Heppenstall R., 1988. Експериментальній групі тварин (ІІ група) внутрішньоочеревинно вводили один із досліджуваних препаратів в дозах: бемітил і томерзол - по 12.5 мг/кг, іонол - 100 мг/кг, гутимін і амтизол - по 25 мг/кг, альфа-токоферол і альфа-токоферол в ліпосомах - по 50 мг/кг, лецитинові ліпосоми - 0.25 мл/100 г. маси. Оптимальні дози встановлені за літературними даними, виходячи із фармакодинамічних характеристик препаратів, дози наближаються до еквімолекулярних (Сейфулина Р.Д. и соавт., 1990, Селезнева С.С. и соавт., 1991, Гайворонская В.В., 1992, Бобков Ю.Г. и соавт., 1993, Kagan V.E. et al., 1990). Контрольна група (ІІІ група) отримувала еквіоб'ємну кількість фізіологічного розчину хлориду натрію. Препарати вводили через 1 годину після зняття компресії. Тканини печінки та нирок, кров для досліджень забирали в усіх групах через 1 годину після введення препаратів.

У плазмі крові досліджували вміст холестерину, тригліцеридів, загального білірубіну і білка, сечовини, креатиніну, активність АсАТ, АлАТ, ЛДГ, лужної фосфатази. Для цього використовували стандартизований набір реактивів для автоаналізатора Spektrum (США).

У тканинах печінки та нирок досліджували вміст малонового диальдигіду (МДА) за методом визначення ТБК-активних продуктів в модифікації Каткова В.Ф., Нагорнева С. Н., 1990. Активність СОД визначали методом Дубининой Е.Е., 1983, активність каталази за методом Королюка М.К., 1988. Із врахуванням трьох вивчених показників (МДА, СОД, каталаза) розраховували коефіцієнт антиоксидантного захисту (КАОЗ) тканин печінки та нирок (Гайворонская В.В., 1992). Активність тканинних АсАТ, АлАТ і гамма-глутамілтранспептидази (ГГТП) визначали за методами Reitman S., Frankel S., 1957, Kuthanek V., Dimov O.M., 1973, використовуючи модифікований набір реактивів фірми Lachema (Чехія). Тканинні показники сумарних нуклеїнових кислот (СНК) та глікогену досліджували гістохімічними методами (Пирс Э., 1962, Зандиттер В. и соавт., 1969). Електронномікроскопічне дослідження тканин печінки та нирок здійснювали за загальноприйнятими методиками.

Отримані дані досліджень обраховані методами варіаційної статистики з використанням пакета прикладних програм "Statgraphiks".

ВИСНОВКИ

1. Ключовими клітинними механізмами патогенетичних зрушень у ранній період після компресійної травми є активація реакцій ПОЛ, формування цитолітичного синдрому, зниження ферментативної і метаболічної активності тканин, що, в кінцевому результаті, призводить до формування печінково-ниркової недостатності;

2. Актопротектори бемітил і томерзол, антиоксиданти іонол, альфа-токоферол, ліпосоми, альфа-токоферол в ліпосомах, антигіпоксанти гутимін і амтизол сприяють нормалізації морфофункціонального стану нирок та печінки у ранньому посткомпресійному періоді СДЗ;

3. Найбільш сильну захисно-відновну дію у ранній посткомпресійний період СДЗ мають актопротектори бемітил і томерзол, а також альфа-токоферол в ліпосомах;

4. Позитивний ефект бемітилу і томерзолу оснований на принциповому механізмі дії похідних 2-тіобензимідазолу - активації геному. Бемітил і томерзол спричиняють збільшення кількості еухроматину, ядерець у ядрі, активують матричні реакції, призводять до нормалізації вмісту нуклеїнових кислот і білка, збільшують кількість рибосом в клітині, нормалізують ферментативну активність;

5. Позитивна дія альфа-токоферолу в ліпосомах стосується цитоплазматичних ультраструктурних компонентів і проявляється збільшенням кількості мітохондрій, стабілізацією реакцій ПОЛ, нормалізацією структури мембран, активізацією синтетичних та обмінних внутрішньоклітинних процесів;

6. Монотерапія СДЗ ліпосомами і альфа-токоферолом є менш ефективною, ніж комбінація цих засобів в єдиному препараті;

7. Ефективність природного антиоксиданту альфа-токоферолу більша, ніж синтетичного іонолу. Це проявляється більшою активізацією детоксикаційної функції гепатоцитів по відношенню до загального білірубіну, більш суттєвим зменшенням цитолітичного синдрому, підсиленням ферментативних процесів;

8. Антигіпоксанти гутимін і амтизол мають меншу ефективність, ніж актопротектори та антиоксиданти при СДЗ, хоча, як і інші засоби, знижують гіперліпідемію, активують реакції синтезу нуклеїнових кислот та "юних" мітохондрій, мають достовірно значимі антиоксидантні властивості, які сильніші у амтизолу;

9. Актопротектори бемітил і томерзол, антиоксидант альфа-токоферол в ліпосомах можуть розглядатись як засоби першої черги у ранній період після компресійної травми, а антигіпоксанти амтизол, гутимін, антиоксиданти альфа-токоферол, іонол, ліпосоми можна вважати препаратами резерву.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Пикалюк В.С., Пилипчук В.В. Компресійна травма: ультраструктурна реакція гепатогематичного і гематонефридіального бар'єрів // Вісник морфології. - 1998. - Т.4, №1. - С. 120-121.

2. Пилипчук В.В. Нові можливості фармакотерапії печінкової недостатності при синдромі довготривалого здавлення // Одеський медичний журнал. - 1998. - №5. - С. 10-13. фармакологічний антиоксидант кровопостачання

3. Пилипчук В.В. Ультраструктурні маркери актопротекторної дії похідних 2-тіобензимідазолу на моделі краш-синдрому // Український медичний альманах. - 1998. - №3. - С. 55-56.

4. Пилипчук В.В. Фармакологічна нормалізація морфофункціонального стану нирок при компресійній травмі // Науковий вісник Ужгородського державного університету: Серія "Медицина". - 1998. - №5. - С. 47-50.

5. Пилипчук В.В. Електронномікроскопічна репрезентація реакцій вільнорадикального окислення та їхньої фармакологічної стабілізації // Вісник Білоцерківського державного аграрного університету: Зб. наук. пр. - Біла Церква: БДАУ. - 1998. - Вип. 6, Ч. 2. - С. 62-64.

Размещено на Allbest.ru