Розробка складу та технології комбінованих лікарських засобів у вигляді таблеток на основі сублімованого меду

Размещено на http://allbest.ru

Українська фармацевтична академія

Сокуренко Ірина Анатоліївна

УДК 615.453.6:638.16

АВтореферат дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Розробка складу та технології комбінованих лікарських засобів у вигляді таблеток на основі сублімованого меду

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі аптечної технології ліків Української фармацевтичної академії, міністерство охорони здоров'я України.

Науковий керівник:заслужений діяч науки і техніки України,

доктор фармацевтичних наук, професор,

Тихонов Олександр Іванович,

Українська фармацевтична академія,

проректор з науково-дослідної роботи,

завідуючий кафедрою аптечної технології ліків.

Офіційні опоненти:доктор фармацевтичних наук, професор

Чуєшов Владислав Іванович

Українська фармацевтична академія,

завідуючий кафедрою готових лікарських форм.

доктор фармацевтичних наук,

старший науковий співробітник

Кулеш Костянтин Хомич

Український науково-дослідний інститут,

фармакотерапії ендокринних захворювань.

Провідна установа:Державний науковий центр лікарських засобів

м. Харків, відділ таблетованих лікарських засобів

Захист відбудеться " 16 " квітня 1999 року о 14⁰⁰ годині

на засіданні спеціалізованої вченої ради при Українській фармацевтичній академії за адресою: 310002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Української фармацевтичної академії (310168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий " 15 " березня 1999 року

Вчений секретар

спеціалізованої Вченої ради Гриценко І.С.

Загальна характеристика роботи

АКТУАЛЬНІСТЬ ТЕМИ. Сучасна епоха характеризується високим темпом життя, зростаючим рівнем нервового напруження, збільшенням забруднення навколишнього середовища промисловими відходами і отрутохімікатами, підвищенням радіаційного фону. Ці історично обумовлені процеси протікають на фоні ослаблення організму внаслідок недостатнього застосування загартовуючих заходів, обмеження фізичного руху (гіподинамія, гіпокіназія), зловживання медикаментозними засобами (антибіотиками, транквілізаторами та ін.), алкоголем, тютюном та ін. Таким чином, підлягаючи різного роду антропоекологічним стресорним впливам, сучасна людина часто не в змозі справитись з перевантаженням і адаптуватись до нових умов існування, внаслідок чого у неї виникають різні психоматичні патологічні стани.

Одним із засобів підвищення стійкості організму людини до зовнішніх впливів є застосування природних фармакологічних засобів - адаптогенів. Однак, вітчизняна медицина має недостатній асортимент препаратів даної групи. Більшість із них не має широкого спектру дії, впливає короткочасно, збільшує енергетичні витрати організму і часто не позбавлені побічних ефектів.

У зв'язку з цим, актуальними є дослідження в галузі розробки складу і технології вітчизняних лікарських препаратів на основі таких природних субстанцій, як бджолиний мед, бджолине обніжжя і спіруліна, для застосування їх як адаптогенів, з широким спектром дії, що поповнить енергетичні витрати організму людини в екстремальних умовах.

ЗВ`ЯЗОК РОБОТИ З НАУКОВИМИ ПРОГРАМАМИ, ПЛАНАМИ, ТЕМАМИ. Дисертаційна робота виконана згідно плану науково-дослідних робіт УкрФА (№ держреєстрації 0198V007008) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

МЕТА І ЗАДАЧІ ДОСЛІДЖЕННЯ. Метою роботи є розробка складу і технології комбінованих лікарських засобів спіруліни і обніжжя бджолиного з сублімованим медом у вигляді таблеток, для використання їх як адаптогенів.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

провести дослідження фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних властивостей біологічно активних субстанцій;

розробити та обгрунтувати склад і технологію таблеток спіруліни з сублімованим медом під умовною назвою “Спірумел” і таблеток обніжжя бджолиного з сублімованим медом під умовною назвою “Полемелін”;

вивчити вплив допоміжних речовин на показники якості таблеток;

вивчити стабільність таблеток у процесі зберігання, визначити раціональний вид упаковки;

розробити нормативно-технічну документацію на препарати і подати до Фармакологічного комітету МОЗ України.

НАУКОВА НОВИЗНА ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено необхідність створення лікарських препаратів "Спірумел" і "Полемелін" актопротектороної та енергізуючої дії у вигляді таблеток. Наукова новизна досліджень полягає в системному підході розробки вперше комбінованих лікарських препаратів, які містять поряд з субстанціями, володіючими актопротекторною дією (спіруліною і обніжжям бджолиним) сублімований мед, як енергетичний засіб, що потенціює їх дію.

ПРАКТИЧНЕ ЗНАЧЕННЯ ОДЕРЖАНИХ РЕЗУЛЬТАТІВ. Розроблено склад та технологія таблеток спіруліни з медом і таблеток обніжжя бджолиного з медом. Складена нормативно-технічна документація на два препарати (проект ТФС та лабораторний регламент). Нормативно-технічна документація на препарат "Спірумел" надана до Фармакологічного комітету МОЗ України.

Фрагменти роботи впроваджені до навчального і виробничого процесів ряду вузів та організацій України.

ОСОБИСТИЙ ВНЕСОК ЗДОБУВАЧА. Проведено аналіз літературних даних щодо сучасного стану використання адаптогенів для біологічного захисту організму людини в екстремальних умовах. Проведено дослідження фізико-хімічних, кристалографічних та технологічних характеристик діючих субстанцій. Теоретично обгрунтовано і розроблено оптимальний склад та технологію таблеток спіруліни і таблеток обніжжя бджолиного з медом. Проведені дослідження стабільності фізико-хімічних властивостей створених лікарських препаратів у процесі їх зберігання. Розроблено нормативно-технічну документацію на вищевказані лікарські засоби.

АПРОБАЦІЯ РЕЗУЛЬТАТІВ ДИСЕРТАЦІЇ. Основні положення дисертаційної роботи викладені на науково-практичних конференціях: “Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучасному рівні“ (Полтава, 1996), “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” (Харків, 1996), “Перспективи спіруліни в біотехнологіях харчування і фармакології“ (Вінниця, 1997), “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней“ (Харьков, 1997), “Досягнення та невирішені питання гастроентерології“ (Харків, 1998), "Теорія і практика створення лікарських препаратів" (Харків, 1998).

ПУБЛІКАЦІЇ. За матеріалами дисертації опубліковано 8 робіт, у тому числі 4 статті.

ОБСЯГ ТА СТРУКТУРА ДИСЕРТАЦІЇ. Дисертаційна робота викладена на 154 стор. і складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох глав експериментальних досліджень, висновків, списку використаних джерел, додатків. Робота ілюстрована 30 таблицями і 16 рисунками. Список використаних джерел містить 210 джерел, у тому числі 32 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

При розробці препаратів "Спірумел" і "Полемелін" у вигляді таблеток були використані природні біологічно активні субстанції: спіруліна (проект ТФС 42У-), сублімований мед (проект ТФС 42У-), обніжжя бджолине (ДСТУ 3127-95), а також допоміжні речовини, які широко використовуються у хіміко-фармацевтичній промисловості та відповідають вимогам нормативно-технічної документації.

При вивченні властивостей діючих субстанцій і таблеток, розроблених на їх основі застосовані загальноприйняті методи органолептичних, технологічних, фізико-хімічних та фармакологічних досліджень, які дозволяють об'єктивно оцінювати якісні характеристики препаратів на підставі експериментально одержаних, статистично оброблених результатів.

Вивчення фізико-хімічних та технологічних властивостей спіруліни, сублімованого меду, обніжжя бджолиного

Для зручності введення меду до таблеток застосовували порошок сублімованого меду, який одержували методом сублімаційної сушки 7 % водного розчину натурального меду з додаванням 2 % маніту в умовах заводу "Біолек" м. Харків. Сублімований мед за своїми властивостями є гігроскопічною речовиною, легко поглинає вологу, що впливає на вибір допоміжних речовин при розробці складу таблеток. Тому було вивчено вологосорбційні властивості сублімованого меду, спіруліни, обніжжя бджолиного рис. 1.

Експериментально встановлено, що вологовміст сублімованого меду вже через 2 години збільшується з 3,1 % на 2,5 % і складає 5,6 %, при цьому сублімований мед втрачає сипучість.

Размещено на http://allbest.ru

Рис. 1 -- Вологопоглинання сублімованого меду (І), спіруліни (ІІ), обніжжя бджолиного (ІІІ) при відносній вологості повітря 90%

Для визначення виду та кількості допоміжних речовин, при отримані таблеток з сублімованим медом, нами було проведено вивчення технологічних властивостей спіруліни, обніжжя бджолиного та їх сумішей з сублімованим медом табл. 1.

Таблиця 1 -- Технологічні властивості сублімованого меду, спіруліни, обніжжя бджолиного та їх сумішей

Субстанція	Насипна маса, г/см3	Об'ємна густина, г/см3	Сипкість, г/с	Пресуємість, Н	Сила виштовх., Н	Вологовміст, %	КПВ (кут прир. відкосу)
Сублімований мед	0,220 0,002	0,331 0,002	6,50 0,05	91,63 10,33	882 121,60	3,10 0,05	35 1
Спіруліна	0,551 0,003	0,675 0,002	7,51 0,01	72,68 1,75	40,8 3,51	9,6 0,5	35 1
Обніжжя бджолине	0,750 0,004	0,937 0,002	3,80 0,05	14,45 2,73	111,07 14,31	4,6 0,3	40 2
Суміш спіруліни і сублімованого меду (2:1)	0,311 0,004	0,410 0,003	1,80 0,03	15,52 0,87	326,8 7,02	11,2 0,2	46 1
Суміш обніжжя бджолиного і сублімованого меду (2:1)	0,263 0,001	0,555 0,001	3,75 0,03	24,5 3,72	42,47 0,87	7,3 0,4	44 1

Примітка.n = 5.

Через високе вологопоглинання сублімованого меду, суміші його із спіруліною (2:1) і обніжжям бджолиним (2:1) мають досить великі значення вологовмісту, що призводить до погіршення їх технологічних властивостей, порівняно з вихідними субстанціями. Тому з метою поліпшити ці показники необхідно введення допоміжних речовин до таблеточних мас.

Розробка складу і технології таблеток “Полемелін”

Досить високі значення вологовмісту суміші сублімованого меду і обніжжя бджолиного, низькі значення пресуємості і сипучості націлили на вибір тих допоміжних речовин, які забеспечують необхідну сипучість та пресуємість мас для таблетування. Таблетуванням суміші обніжжя бджолиного з сублімованим медом одержані таблетки з часом розпаду 50 хвилин, що вказує на необхідність введення до складу таблеток розкришуючих речовин, які б зменшували час розпаду таблеток.

Враховуючи високі вологосорбційні властивості суміші діючих речовин, необхідно застосування таких допоміжних речовин, які б володіли вологорегулюючими властивостями. Тому була вивчена здатність сумішей діючих субстанцій з аеросилом, магнію карбонатом, натрію гідрокарбонатом, лимонною кислотою, натрію хлоридом, мікрокрісталічною целюлозою поглинати вологу з повітря у стандартних умовах: вологість 90% і температура + 20 ±2 °С (табл. 2).

Експериментально встановлено, що приріст вологи в досліджуваних зразках склав від 0,54 % у суміші з натрію хлоридом до 2,5 % у суміші з натрію гідрокарбонатом та лимонною кислотою. Значне зниження вологосорбційних властивостей суміші викликає присутність натрію хлорида, магнію карбоната, мікрокрісталічної целюлози.

Таблиця 2 -- Вологосорбційні властивості сумішей обніжжя бджолиного, сублімованого меду і допоміжних речовин

Склад сумішей	Приріст вологи за . . . год.; %
	початок	3	12	24	48	72
Обніжжя бджолине Сублімований мед (2:1)	3,140,01	3,390,01	3,880,02	4,610,01	4,880,02	5,120,02
Обніжжя бджолине Сублімований мед Аеросил	3,200,02	3,440,02	3,81± 0,02	4,320,01	4,590,02	5,020,03
Обніжжя бджолине Сублімований мед Магнію карбонат	3,050,01	3,170,02	3,510,01	3,640,02	3,790,03	3,590,04
Обніжжя бджолине Сублімований мед Натрію гідрокарбонат Кислота лимонна	3,210,01	3,580,02	4,230,02	4,920,01	5,440,02	5,710,04
Обніжжя бджолине Сублімований мед Натрію хлорид	2,970,02	3,050,02	3,250,02	3,540,01	3,720,02	3,870,03
Обніжжя бджолине Сублімований мед Мікрокристалічна целюлоза	3,110,02	3,190,01	3,470,01	3,690,03	3,810,02	4,110,01

Примітка.n = 5.

Підбираючи ефективний гідрофілізатор, ми зупинилися на аеросилі. Для створення на поверхні обніжжя бджолиного полічасткового шару аеросилу необхідно додавання його в суміш в кількості 3 %, що значно покращило водопроникність обніжжя бджолиного.

Вивчали також залежність сипкості суміші діючих речовин від вмісту аеросилу (рис. 2).

При додаванні 4-5 % аеросилу сипкість суміші обніжжя бджолиного і сублімованого меду підвищилася у 1,3 рази.

Размещено на http://allbest.ru

Рис. 2 -- Вплив аеросилу на сипкість суміші обніжжя бджолиного з сублімованим медом

Для визначення складу і співвідношення між інгредієнтами в таблетках оцінювали 6 складів таблеточних мас: визначали їх вологовміст і сипкість (табл. 3).

Таблиця 3 -- Склади таблеточних мас з обніжжям бджолиним і сублімованим медом

Інгредієнти/Параметри	Номери складів
	I	II	III	IV	V	VI
Обніжжя бджолине	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3	0,3
Сублімований мед	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15	0,15
Натрію хлорид		0,05			0,04
Аеросил	0,02		0,02	0,02	0,03	0,02
Крохмаль картопляний	0,03			0,02	--
Магнію карбонат		0,02	0,04			0,02
Мікрокристалічна целюлоза				0,03	0,03	0,02
Середня маса, г	0,50	0,52	0,51	0,52	0,55	0,51
Вологовміст, %	6,3 0,2	5,5 0,4	6,0 0,3	5,9 0,2	5,9 0,1	5,4 0,2
Сипкість, г/с	4,2 ± 0,3	3,3 ± 0,2	4,7 ± 0,2	4,9 ± 0,3	5,3 ± 0,4	5,2 ± 0,4
Стираність, %	93,9 0,84	97,71 0,21	97,60 0,45	97,20 0,25	97,30 0,36	98,20 0,15
Міцність, Н	22,50 ± 0,35	43,28 ± 1,75	57,16 ± 2,82	35,11 ± 1,69	44,90 ± 1,75	67,78 ± 1,75
Розпад, хв.	21,8 0,7	24,1 0,4	24,7 0,7	21,5 0,3	19,1 0,3	31,0 1,2

Примітка.n = 5.

Найбільш технологічним виявився склад № 5. Однак коливання значень сипучості незадовільнює показники якості одержаних таблеток-ядер за рахунок нерівномірної подачі таблетованої маси в матричне гніздо. Таблетки-ядра не відповідали вимогам ДФ ХІ, як по відхиленню в масі, так і по дозуванню біологічно активних субстанцій в препараті. Тому надалі використовували метод вологої грануляції.

Зі зволожувачів нами було вивчено: 95 % спирт етиловий та спиртові розчини ПВП концентрацій 2 %, 5 % і 10 %. Результаті дослідження представлені на рис. 3.

З рис. 3 видно, що найбільш прийнятним зволожувачем є 2 % спиртовий розчин ПВП в кількості 15 % в масі, що таблетують. Міцність таблеток при цьому складає 63-65 Н, що є цілком достатнім для проведення процесу покриття таблеток оболонкою.

Після зволоження таблеточної маси 2 % спиртовим розчином ПВП проводили вологе гранулювання крізь сито з діаметром отворів 1,5 мм. Гранулят сушили до залишкової вологості 1,7 % з товщиною шару 1 см при температурі + 37 ± 2 °С впродовж 8 годин. До висушеного грануляту додавали як ковзну речовину, з метою поліпшення сипкості і зменшення сили виштовхування - кальцію стеарат (в кількості 1 % від маси таблетки). З одержаних гранул таблетували на однопуансонному таблеточному пресі “Korsch” фірми “Ервека” таблетки діаметром 12 мм, масою 0,56 г.

Размещено на http://allbest.ru

Рис. 3 -- Залежність міцності таблеток “Полемелін” від виду і кількості зволожувача. І - 95% спирт етиловий; ІІ - 2% спиртовий розчин ПВП; ІІІ - 5% спиртовий розчин ПВП; IV- 10 % спиртовий розчин ПВП

При зберіганні таблеток-ядер “Полемелін” в банках з жовто-гарячого скла збільшується вологовміст, що негативно впливає на їх якість. Тому таблетки-ядра “Полемелін” покривали плівковим покриттям. Як плівкоутворювач застосовували 2 % спирто-водний розчин метилцелюлози. Проводили оцінку пігментів і барвників, котрі застосовували різних відтінків у зв'язку з тим, що таблетки-ядра мають коричневий окрас. Для пігментування полімерної плівки використовували титану двоокис. Як барвники додавали кислотний червоний 2 С, тропеолін ОО.

Виходячи з вище викладеного, розроблено склад таблеток в оболонці “Полемелін” (табл. 4).

Таблиця 4 -- Склад таблеток "Полемелін", покритих оболонкою

Склад таблеток-ядер, г	Склад оболонки, г
Обніжжя бджолине0,300 Мед сублімований0,150 Натрію хлорид0,040 Аеросил0,031 Мікрокристалічна целюлоза0,030 Полівінілпіролідон0,004 Кальцію стеарат0,005 0,560	Метилцелюлоза0,01498 Титану двоокис0,00460 Тропеолін ОО0,00040 Кислотний червоний 2 С0,00002 0,02000

Одержані таблетки ”Полемелін” в оболонці випробували на розпад в штучному шлунковому соці. Час розпаду таблеток “Полемелін” складає 24 ± 1 хвил.

Таблетки “Полемелін” проходять доклінічні дослідження.

Розробка складу та технології таблеток “Спірумел”

Проведеними дослідженнями при розробці складу і технології таблеток “Спірумел” технологічних властивостей суміші спіруліни з медом (2:1) показали, що ця суміш через високий вологовміст має низькі значення сипкості, пресуємості і великі значення сили виштовхування. Отже суміш спіруліни з сублімованим медом не може бути використана для прямого пресування. Таблетки які були запресовані з суміші спіруліни з сублімованим медом мали досить великий час розпаду - 52 хвилини. Це визначило застосування в технології виготовлення таблеток “Спірумел” методу вологого гранулювання, а також допоміжних речовин, які забезпечують високий ступінь пресованості, достатню механічну міцність і оптимальний час розпаду таблеток.

Експериментально встановлено, що при додаванні до суміші спіруліни з медом аеросилу в кількості 4 %, значно покращились значення сипкості. Однак, застосування тільки одного аеросилу не забезпечує швидкої дезінтеграції таблеток. Оскільки аеросил - це дрібнодісперсний, аморфний порошок, при пресуванні він не сприяє утворенню пористих таблеток, внаслідок чого процес проникнення води по вузький капілярній системі утруднюється. Тому при визначенні складу таблеток необхідно введення розпушувачів. Ефективним розпушувачем є крохмаль.

Сумісне застосування аеросилу і крохмалю значно покращило час розпаду таблеток. Для встановлення кількості крохмалю в суміші були запресовані декілька серій таблеточних мас до яких вводили 1 %, 3 %, 6 %, 10 % та 15 % крохмалю. Таблетки оцінювали за фізико-механічними показниками (табл. 5).

Таблиця 5 -- Вплив кількості крохмалю на якість таблеток-ядер "Спірумел"

Кількість крохмалю, %	Фізико-механічні показники таблеток
	Зовнішній вигляд	Міцність, Н	Стиранність, %	Розпад, хв.
1	задовільний	41,65 ± 1,78	2,15 ± 0,01	26,0 ± 0,3
3	теж	40,18 ± 1,10	2,16 ± 0,01	25,0 ± 0,4
6	теж	26,95 ± 1,75	2,28 ± 0,01	22,0 ± 0,3
_N-5710	краї кришаться	26,95 ± 1,75	2,60 ± 0,01	21,0 ± 0,3
15	теж	22,05 ± 1,53	2,95 ± 0,01	20,0 ± 0,6

Примітка.n = 5.

З табл. 5 видно, що доцільним є застосування крохмалю в кількості 6 % від таблеточної маси.

Експериментально було розроблено 5 прописів таблеточних мас, вивчені їх технологічні властивості на основі яких вибрано оптимальний склад таблеток-ядер (табл. 6).

Таблиця 6 -- Склад таблеток "Спірумел" покритих оболонкою

Склад таблеток-ядер, г	Склад оболонки, г
Спіруліна0,300 Мед сублімований0,150 Аеросил0,020 Крохмаль0,030 Полівінілпіролідон0,008 Кальцію стеарат0,005 0,513	Метилцелюлоза0,0160 Титану двоокис0,0039 Sicovit gruen0,0001 0,0200

Для вивчення впливу зв'язуючих речовин на технологічні властивості гранулятів і показники якості таблеток, одержаних з них, вивчали різні зволожуючі агенти. При застосуванні води, 3 % крохмального клейстеру, 3 % спиртового розчину метилцелюлози спостерігалось залипання отворів гранулятора. Тому надалі ми вичали такі зволожувачі, як: спирт етиловий 70 % і 95 %, та спиртові розчини ПВП 2 %, 5 %, 10 % і 20 % (табл. 7)

Таблиця 7 -- Результати визначення впливу зв'язуючих речовин на показники якості грануляту і таблеток-ядер "Спірумел"

Якісні характеристики гранулятів і таблеток	Спирт етиловий	Концентрація спиртових розчинів ПВП
	70 %	95 %	2 %	5 %	10 %	20 %
Об'ємна густина, г/см3	0,480 ± 0,002	0,460 ± 0,002	0,510 ± 0,002	0,520 ± 0,002	0,550 ± 0,002	0,550 ± 0,002
Сипкість, г/с	8,30 ± 0,01	7,50 ± 0,03	9,70 ± 0,03	10,00 ± 0,02	10,00 ± 0,02	10,00 ± 0,01
Зовнішній вигляд таблеток	деформація країв таблеток	поверхня шорохувата, нерівні краї	поверхня гладка, краї рівні	теж	теж	теж
Міцність:
на злам, Н	46,55 ± 0,34	41,65 ± 0,34	53,9 ± 1,40	56,35 ± 0,34	71,05 ± 0,34	93,1 ± 1,40
на стирання, %	95,9 ± 0,09	95,7 ± 0,12	98,7 ± 0,12	98,9 ± 0,14	99,0 ± 0,09	99,2 ± 0,07
Час розпаду, хв.	19,5 ± 0,41	19,5 ± 0,34	23,0 ± 0,34	23,1 ± 0,34	29,5 ± 0,34	35,1 ± 0,34

Примітка.n = 5.

З табл. 7 видно, що найбільш прийнятним зволожувачем є 5 % спиртовий розчин ПВП, оптимальною кількістю якого є 20 % в масі що таблетують. Міцність таблеток при цьому складає 56 Н.

Для встановлення оптимальної вологості грануляту вивчали її вплив на міцність таблеток, одержаних при різних тисках пресування (табл. 8).

З табл. 8 видно, що якісні таблетки одержували з грануляту вологістю 1,0 ± 0,2 % при тиску пресування 1200-1600 кг/см². Вивчаючи кінетику сушки встановлено, що час сушіння грануляту до залишкової вологості 1,0 ± 0,2 % складає 12 годин при товщині шару грануляту 1 см, активному повітрообміні і температурі + 37 ± 2 °С.

Таблиця 8 -- Дані досліджень по визначенню оптимальної залишкової вологості грануляту таблеток "Спірумел"

Вологість грануляту, %	Тиск пресування, кг/см2
	600	800	1200	1600	2000
	Міцність таблеток на злам, Н
0,5	12,31 ± 0,14	14,75 ± 0,1	24,5 ± 0,21	26,96 ± 0,04	15,51 ± 1,75
0,7	38,29 ± 0,14	41,74 ± 0,20	58,83 ± 0,07	66,18 ± 0,05	63,73 ± 0,01
1,1	46,68 ± 0,28	49,06 ± 0,05	56,42 ± 0,07	63,73 ± 0,04	95,62 ± 0,07
2,1	24,58 ± 0,17	38,28 ± 0,13	41,68 ± 0,28	46,62 ± 0,11	48,05 ± 0,03
3,1	--	19,67 ± 0,01	22,05 ± 0,01	39,27 ± 0,05	41,68 ± 0,01
4,7	--	14,75 ± 0,04	34,33 ± 0,07	44,13 ± 0,07	44,2 ± 0,12

Примітка.n = 5.

Під впливом чинників зовнішнього середовища змінюються фізико-хімічні властивості таблеток-ядер “Спірумел”. Тому на ядра наносили плівкове покриття. Склад оболонки наведено в табл.6, з якої видно, що до складу покриття входить полімерна сполука - метилцелюлоза, яка надає оболонці пластичності, титану двоокис, що покращує матуючи властивості оболонки і запобігає дифузії екстрактивних речовин у поверхневі шари покриття, барвник зеленого кольору Sicovit gruen. Технологічна схема виробництва таблеток “Спірумел” наведена на рис. 4.

Размещено на http://allbest.ru

Рис. 4 -- Технологічна схема виробництва таблеток "Спірумел"

Кмо - контроль мікробіологічної обсіменінності; Кт - контроль технологічний; Кх - контроль хімічний

Дослідження таблеток з сублімованим медом

Таблетки “Полемелін” діаметром 12 мм з середньою масою 0,58 г покриті оболонкою оранжевого кольору.

Таблетки “Спірумел” діаметром 12 мм з середньою масою 0,53 г покриті оболонкою зеленого кольору.

Нами проведено дослідження показників якості таблеток покритих оболонкою за вимогами ДФ ХІ вид., а також стабільність препаратів у процесі зберігання. Стабільність препарату “Спірумел” вивчали протягом 2 років , препарату “Полемелін” - протягом 1 року в конвалютах і банках з жовто-гарячого скла і нагвинчуваними кришками з метою виявлення термінів і умов зберігання.

При цьому визначали зовнішній вигляд таблеток, розпадаємість, вологовміст, а також кількісний вміст біологічно активних речовин в препаратах (табл. 9).

Результати досліджень свідчать, що препарати “Спірумел” і “Полемелін” стабільні протягом усього строку спостереження при збіріганні в конвалютах і банках з жовто-гарячого скла в сухому місці при температурі + 5 ± 2 °С.

Таблиця 9 -- Вивчення стабільності таблеток "Спірумел" і "Полемелін" в процесі зберігання при температурі +5 ± 2 °С

Найменування показників якості таблеток	Термін зберігання, міс.
	В час приготування	6	9	12	24
Таблетки "Спірумел"
Зовнішній вигляд	задовільний	теж	теж	теж	теж
Час розпаду, хв.	25,0 ± 0,4	25,5 ± 0,5	25,2 ± 0,1	26,5 ± 0,4	27,1 ± 0,3
Вологовміст, %	1,61 ± 0,01	1,62 ± 0,02	1,60 ± 0,01	1,57 ± 0,03	1,57 ± 0,01
Кількісний вміст незв'язаного білку, %	9,80 ± 0,05	9,70 ± 0,03	9,80 ± 0,04	9,81 ± 0,03	9,63 ± 0,02
Кількісний вміст каротиноїдів, мг/%	31,7 ± 0,02	31,5 ± 0,01	31,5 ± 0,02	31,4 ± 0,01	30,01 ± 0,01
Кількісний вміст відновлюючих цукрів, %	83,9 ± 0,2	83,9 ± 0,1	83,7 ± 0,1	83,8 ± 0,3	83,7 ± 0,1
Таблетки "Полемелін"
Зовнішній вигляд	задовільний	теж	теж	теж	--
Час розпаду, хв.	24,0 ± 0,1	23,5 ± 0,1	24,0 ± 0,2	24,5 ± 0,3	--
Вологовміст, %	2,1 ± 0,02	2,0 ± 0,01	2,1 ± 0,01	1,91 ± 0,02	--
Кількісний вміст сирого протеїну, %	22,9 ± 0,01	22,9 ± 0,03	22,7 ± 0,04	22,8 ± 0,03	--
Кількісний вміст флавоноїдів, %	4,75 ± 0,03	4,61 ± 0,01	4,60 ± 0,01	4,59 ± 0,02	--
Кількісний вміст відновлюючих цукрів, %	82,1 ± 0,1	82,2 ± 0,1	82,2 ± 0,3	81,9 ± 0,2	--

Примітка.n = 5.

Проведені нами дослідження дозволили розробити проекти ТФС лабораторний регламент на виробництво препаратів “Спірумел” і “Полемелін”.

Фармакологічні дослідження таблеток “Спірумел”

Експериментальною оцінкою біологічних властивостей таблеток “Спірумел” на лабораторних тваринах при дослідженні гострої та хронічної токсичності доведено, що препарат є нешкідливим. Результати вивчення специфічної активності показали, що таблетки "Спірумел" володіють вираженою актопротекторною і мембраностабілізуючою діями.

висновки

Теоретично обгрунтовано та експериментально підтвержена необхідність створення нових комбінованих лікарських засобів у вигляді таблеток, що володіють актопротекторною та енергізуючою діями.

Вивчені фізико-хімічні властивості, кристалографічні характеристики спіруліни, сублімованого меду, обніжжя бджолиного. Встановлено, що сублімований мед володіє значним вологопоглинанням. Вивчені технологічні властивості цих субстанцій, а також сумішей: спіруліни з медом (2:1) і обніжжя бджолиного з медом (2:1)

На підставі досліджень субстанцій та їх експериментально обгрунтованих сумішей вивчено вплив допоміжних речовин на технологічні властивості пресуємих мас. Розроблено склад таблеток "Спірумел" і "Полемелін".

Розроблена технологія таблеток "Спірумел" і "Полемелін", яка передбачає застосування вологого гранулювання. Оптимальним зволожувачем для таблеток "Спірумел" вибрано 5 % спиртовий розчин ПВП, для таблеток "Полемелін" - 2 % спиртовий розчин ПВП. Визначено: порядок введення інгредієнтів в масу, залишкову вологість, температурний режим та час сушіння гранулятів, а також тиск пресування таблеток.

Для захисту біологічно активних речовин від дії вологи і інших зовнішніх чинників, розроблено кількісний склад плівкового покриття на основі 2 % спиртового розчину метилцелюлози з додаванням пигментів і відповідних барвників.

В процесі експерименту визначені показники якості таблеток "Спірумел": міцність 63,73 ± 0,3 Н, час розпаду 25 ± 1 хв., вологовміст 1,6 ± 0,1 %; таблеток "Полемелін": міцність 65,33 ± 0,3 Н, час розпаду 24 ± 1 хв., вологовміст 2,0 ± 0,1 %

Вивчена стабільність таблеток, покритих оболонкою протягом двох років для таблеток "Спірумел" і одного року для таблеток "Полемелін" (час спостреження) в конвалютах і банках з жовто-гарячого скла при температурі + 5 ± 2 °С.

Проведеними фармакологічними дослідженями доведена нешкідливість таблеток "Спірумел" та виражений актопротекторний ефект. За результатами досліджень розроблена нормативно-технічна документація на таблетки "Спірумел" і представлена до Фармакологічного комітету МОЗ України.

Фрагменти роботи впроваджені в навчальний процес ряду медичних вузів України.

ТЕМА ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНА В ПУБЛІКАЦІЯХ

Сучасний стан розробки та впровадження в медичну практику лікарських препаратів на основі продуктів бджільництва (О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, І.Н. Курченко, Т.Н. Буднікова, О.Д. Авдонін, О.М. Котенко, В.О. Соболева, І.Ю. Постольнік, Т.В. Мартинюк, С.В. Андреєва, С.О. Тихонова, В.В. Літка, Ю.М. Азаренко, Т.Д. Губченко, Н.В. Живора, Т.В. Калініченко, Ю.В. Ковтун, В.М. Левковський, Л.М. Подорожна, Л.В. Соколова, І.А. Сокуренко, І.А. Ткачук, В.В. Черненко, Л.І. Щебликіна, Л.І. Яковенко, В.К. Яковенко, О.С. Данькевич// Вісник фармації. - 1996. - 1-2 - С. 75-81.

Тихонов А.И., Сокуренко И.А., Пашнев П.Д. Разработка состава и технологии таблеток на основе спирулины и сублимированного меда// Лекарства - человеку: Междунар. сб. науч. тр. IV науч.-практ.конф. по созданию и апробации новых лекарственных средств, 1997. -т. III - Харьков -с. 324-330.

Сокуренко И.А., Тихонова С.О.. Розробка складу і технології таблеток на основі сублімованого меду та обніжжя бджолиного// Вісник фармації. - 1998. - №1. - С. 29-32.

Вивчення гострої токсичності та кумулятивних властивостей ліофілізірованого препарату меду "Меліну" на лабораторних тваринах/ О.Е. Богуцька, О.І. Тихонов, Т.В. Мартинюк, І.А. Сокуренко //Вісник фармації. - 1998. - т.2, №3. - С. 59-61.

Переспективи застосування спіруліни та сублімованого меду в технології лікарських препартів / О.І. Тихонов, Т.В. Мартинюк, І.А. Сокуренко, Л.В. Соколова// Актуальні питання теоретичної та клінічної медицини на сучаному рівні: Матеріали доп.наук.конф., 20 трав. 1996 р. - Полтава. - С. 403-404.

Створення та впровадження в медичну практику препартів з продуктів бджільництва/ О.І. Тихонов, Т.Г. Ярних, С.О. Тихонова, Л.В. Подорожна, О.С. Данькевич, І.А. Сокуренко// Дослідження сучасної фармації - в медичну практику: Тез. доп. Харків, 1996. - С. 322.

Сокуренко А.И. Использование спирулины и меда, как иммуностимулирующего и энергетического средства// Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней: Материалы науч.-практ. конф., 17 апр. 1997 г. - Харьков, 1997. - С. 110.

Матвиенко Д.Ю., Яковлева Л.В., Сокуренко И.А. Фармакологическое изучение комплекса спирулины с медом как потенциального адаптогенного средства// Теорія і практика створення лікарських препаратів: Матеріали міжнар. конф. - Харків, 1998. - С. 182-189.

АННОТАЦИЯ

Сокуренко И.А. Разработка состава и технологии комбинированных лекарственных средств в виде таблеток на основе сублимированного меда. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и промышленная фармация. - Украинская фармацевтическая академия, Харьков, 1999.

Впервые проведено комплексное исследование по созданию таблеток спирулины и обножки пчелиной на основе биологически активной субстанции - сублимированного меда, для применения как актопротекторного средства.

Проведены физико-химические исследования спирулины, меда сублимированного, обножки пчелиной. Все субстанции отвечают требованиям соответствующей им нормативно-технической документации.

Изучены влагосорбционные свойства сублимированного меда, спирулины, обножки пчелиной. Установлено, что сублимированный мед обладает высоким влагопоглощением.

Изучены технологические характеристики действующих субстанций, а также их смесей: спирулины с медом (2:1) и обножки пчелиной с медом (2:1). Результаты исследований показали, что из-за высокого влагосодержания, технологические свойства смесей значительно ухудшились по сравнению с исходными субстанциями, что указывает на необходимость введения в таблеточную массу вспомогательных веществ с целью улучшения ее технологических характеристик.

Проведены исследования по разработке состава и технологии таблеток "Полемелин".

Изучена способность смесей обножки пчелиной, сублимированного меда и некоторых вспомогательных веществ поглощать влагу из воздуха в стандартных условиях. Установлено, что значительное снижение влагосорбционных свойств смеси вызывают присутствие натрия хлорида, магния карбоната и микрокристаллической целлюлозы.

С целью снижения времени распадаемости таблеток "Полемелин" в состав вводили гидрофилизатор - аеросил. Изучали зависимость сыпучести таблеточной массы от содержания аеросила. При введении в массу аеросила в количестве 4 % сыпучесть смеси увеличилась в 1,3 раза.

Для определения состава таблеток оценивали несколько видов таблеточных масс. Наиболее технологичными явился состав, в который вводили натрия хлорид, аеросил и микрокристаллическую целлюлозу. При этом время распадаемости таблеток значительно уменьшилось.

Научно обоснован выбор метода влажного гранулирования в технологии таблеток "Полемелин". Изучена зависимость прочности таблеток от вида и количества увлажнителя. Эффективным связывающим средством при приготовлении таблеток является 2 % спиртовый раствор ПВП в количестве 15 % в таблетируемой массе.

Изучены влияние остаточной влажности гранулята на прочность таблеток-ядер "Полемелин", кинетика сушки гранулята и влияние давления прессования на истираемость и время распадаемости таблеток. Установлено, что сушку гранулята целесообразно проводить при температуре 37 ± 2 °С до остаточной влажности 1,7 ± 0,2 % с последующим таблетированием при давлении 1600 кг/см².

Разработан состав пленочного покрытия для таблеток-ядер "Полемелин": метилцеллюлоза 0,001498 г, титана двуокись 0,00460 г, тропеолин 00 0,00040 г, кислотный красный 0,00002 г. Полученные таблетки "Полемелин" в оболочке имеют: прочность 65,33 ± 0,3 Н, время распадаемости 24 ± 1 мин, влагосодержание 2,0 ± 0,1 %.

Проведены исследования по разработке состава и технологии таблеток "Спирумел". В состав таблеток вводили вспомогательные вещества: крахмал картофельный - в качестве разрыхлителя, аеросил - гидрофилизатор, скользящее вещество - кальция стеарат, раствор поливинилпирролидона - связывающее и гидрофилизирующее. Изученно влияние количества крахмала на показатели качества таблеток. Экспериментально установлено, что целесообразно введение крахмала в количестве 6 %, аеросила 4 % от таблеточной массы.

Изучено влияние связывающих веществ на показатели качества гранулята и таблеток-ядер "Спирумел". Оптимальным увлажнителем предложен 5 % спиртовый раствор ПВП в количестве 20 % в таблетируемой массе.

Проведенными исследованиями определены оптимальная остаточная влажность гранулята 1,0 ± 0,2 % и давление прессования 1200-1600 кг/см². Изучена кинетика сушки гранулята при активном воздухообмене и температуре + 37 ± 2 °С.

Для защиты таблеток-ядер "Спирумел" от внешних факторов разработан состав пленочного покрытия на основе 2 % спиртового раствора метилцеллюлозы. В состав пленкообразующего раствора вводили титана двуокись и краситель зеленого цвета Sicovit gruen. Экспериментально установлено, что 24,3 % титана двуокиси и 0,62 % красителя обеспечивают равномерное окрашивание поверхности таблеток "Спирумел". Полученные таблетки распадались в искусственном желудочном соке в течение 25 минут.

Установлено, что при хранении в контурно-ячейковых упаковках и в банках из оранжевого стекла с навинчивающимися крышками при относительной влажности воздуха не более 79 % и температуре +5 ± 2 °С таблетки "Спирумел" стабильны в течение 2 лет хранения, а таблетки "Полемелин" втечение 1 года хранения (время наблюдения).

Биологическими исследованиями установлены: выраженный актопротекторный и мембраностабилизирующий эффекты препарата "Спирумел". Безвредность препарата подтверждена результатами изучения аллергизирующего действия, острой и хронической токсичности на лабораторных животных.

Ключевые слова: сублимированный мед, спирулина, обножка пчелиная, таблетки.

АНОТАЦІЯ

Сокуренко І.А. Розробка складу та технології комбінованих лікарських засобів у вигляді таблеток на основі сублімованого меду. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармация. - Українська фармацевтична академія, Харків, 1999.

Вперше проведено комплексне дослідження по створенню таблеток спіруліни й обніжжя бджолиного на основі біологічно активної субстанції - сублімованого меду, для застосування як актопротекторного засобу.

Розроблено склад і технологію таблеток "Спірумел" і "Полемелін", вивчені фізико-хімічні властивості препаратів, стабільність у процесі зберігання.

Біологічними дослідженнями встановлено виражена актопротекторна та мембраностабілізуюча дія таблеток “Спірумел”.

Нешкідливість препарату підтверджена результатами вивчення алергізуючої дії, гострої та хронічної токсичності на лабораторних тваринах.

Ключові слова: сублімований мед, спіруліна, обніжжя бджолине, таблетки.

пігулка спірумел мед актопротекторний

ANNOTATION

Sokurenko I.A. Creating of composition and development of technology of combined medicines in the form of tablets on the base of sublimated honey. - Manuscript.

The thesis for Master's Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.01 Technology of Drugs and industrial Pharmacy; Ukrainian Academy of Pharmacy, Kharkov, 1999.

The complex research for creating of spirulina tablets and bee pollen on the base of biologically active substance - sublimated honey for application as actoprotective remedy has been carried out for the first time.

The composition and rational technology of the tablets “Spirumel” and ”Polemelyn” have been developed; physico-chemical characteristics of the preparations, their stability in the process of storage have been studied.

Biological investigations resulted in marked action-protecting and membrane-stabilising effect of “Spirumel” tablets.

Harmlessness of the preparations is confirmed by the results of studying of allergetic action, acute chronic toxicity on laboratory animals.

Key words: sublimated honey, spirulina, bee pollen, tablets.

Размещено на Allbest.ru

...