Вікові клінічні та імуно-ендокринні особливості дітей з частими респіраторними захворюваннями, ефективність застосування комплексного імуноглобулінового препарату (КІП) та його поєднання з тимогеном

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет імені акад. О.О. Богомольця

УДК: 616 - 022.6-036.11:612.017.1:616.43] - 053.2

14.01.10-Педіатрія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Вікові клінічні та імуно-ендокринні особливості дітей з частими респіраторними захворюваннями, ефективність застосування комплексного імуноглобулінового препарату (КІП) та його поєднання з тимогеном

Агафонова Олена Олександрівна

Київ- 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Дніпропетровській державній медичній академії Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник - доктор медичних наук, професор Кулініч Діана Георгіївна, професор кафедри факультетської педіатрії та дитячих інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії МОЗ України.

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук Мозалевський Анатолій Феодосійович, завідувач відділенням захворювань органів дихання Інституту педіатрії, акушерства та гінекології МОЗ України,

доктор медичних наук, професор Ласиця Ольга Іларионівна, завідуюча кафедрою педіатрії Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ Украіни.

Провідна установа - Український науково-дослідний інститут охорони здоров'я дітей та підлітків (м. Харків)

Захист відбудеться 18 травня 2000р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.04 при Національному медичному університеті им.акад.0.0.Богомольця Міністерства охорони здоров'я України (адреса: 01012, М.Київ, вул. Толстого, 10, кафедра педіатрії №4).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці національного медичного університету ім.акад.0.0.Богомольця МОЗ України (адреса: 01057, М.Київ, вул. Зоологічна, 3).

Автореферат розісланий 15 березня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Кузьменко А.Я.

Анотації

Агафонова О.О. Вікові клінічні та імуно-ендокринні особливості дітей з частими респіраторними захворюваннями, ефективність застосування комплексного імуноглобулінового препарату (КІП) та його поєднання з тимогеном. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.10 - педіатрія. - Національний медичний університет ім. акад. О.О. Богомольця Міністерства охорони здоров'я України, Київ, 2000.

Дисертація присвячена удосконаленню прогностичних та лікувально-діагностичних заходів, що спрямовані на зниження частоти повторних респіраторних захворювань у дітей. Вперше проведене комплексне вивчення вікової динаміки клітинного та гуморального імунітету, рівня тиреоідних гормонів, кортизолу та прогестерону у 139 дітей з частими респіраторними захворюваннями та 30 епізодично хворіючих дітей, проведено зіставлення цих показників. Вивчено кореляційний зв'язок показників імунного та ендокринного статусу часто хворіючих дітей на основі використання багатомірних статистичних методів. Вперше проведено оцінку клініко-імунологічної ефективності і вплив на рівень тиреоідних гормонів, прогестерону та кортизолу комплексного імуноглобулінового препарату (КІП). Вивчено ефективність поєднаного застосування КІПу і тимогену при реабілітації часто хворіючих дітей.

Ключові слова: імунітет, часті респіраторні захворювання, гормони, імунореабілітація, КІП, тимоген.

Агафонова. Е.А. Возрастные клинические и иммуно-эндокринные особенности детей с частыми респираторными заболеваниями, эффективность применения комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) и его сочетания с тимогеном.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.10 - педиатрия. - Национальный медицинский университет им. акад. О.О. Богомольца Министерства здравоохранения Украины, Киев, 2000.

Диссертация посвящена усовершенствованию прогностических и лечебно-диагностических мероприятий, направленных на снижение частоты повторных респираторных заболеваний у детей. Изучены возрастные динамические изменения показателей иммуного статуса у 139 детей с частыми повторными респираторными заболеваниями и у 30 эпизодически болеющих детей. Показано, что становление иммунного статуса у детей с частыми повторными респираторными заболеваниями отличалось нарастающими нарушениями структуры интерпопуляционной Е-рецепторной активности и соотношения иммунорегуляторных субпопуляций за счет количественного повышения супрессорно-киллерной фракции. Состояние иммунитета у детей с частыми повторными респираторными заболеваниями характеризовано как быстро истощаемая система, элементами компенсации которой является напряжение Е-рецепторной активности и супрессорная направленность Т-клеточного пула. При изучении возрастной динамики уровней Т 3, Т 4, прогестерона и кортизола установлено, что отличие становления эндокринного статуса детей с частыми повторными респираторными заболеваниями заключается в нарастании напряжения тироидной системы к 6-ти летнему возрасту, что способствует возникновению дистироза и сопровождается повышением уровня кортикостероидогенеза. Показано, что у 88,6% часто болеющих детей наблюдалось нарушение эубиотического состояния микрофлоры кишечника. Выраженность дисбиотических изменений прямо коррелировала с возрастом ребенка и частотой респираторных заболеваний.

На основании результатов корреляционного анализа была установлена зависимость состояния иммунитета и эндокринного статуса от преморбидного фона и особенностей течения заболеваний у часто болеющих детей.

Проведено изучение эффективности комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) у 45 и сочетания КИПа с тимогеном у 28 детей с частыми респираторными заболеваниями. Иммунореабилитация КИПом проводилась тремя курсами, положительный клинический эффект получен после первого курса лечения и выражался в снижении длительности заболевания в среднем на 2-3 дня, снижении частоты заболеваний в 3,1 раза. Показатели состояния иммунной и эндокринной систем после третьего курса лечения совпадали с аналогичными показателями эпизодически болеющих детей.

Сочетанное применение КИПа и тимогена назначалось детям, у которых in vitro не определялась выраженная чувствительность к какому-либо иммуномодулятору, а также детям, которым ранее проводились иммунореабилитационные мероприятия, но без выраженного клинико-иммунологического эффекта.

Применение КИПа и КИПа с тимогеном одинаково эффективно отражалось на состоянии микробного пейзажа кишечника и приводило к восстановлению эубиотического состояния у 93,6% часто болеющих детей.

В результате факторного анализа установлено, что факторная организация иммунитета детей с частыми повторными респираторными заболеваниями обусловлена семью факторами, в то время, как у эпизодически болеющих детей - двумя. После двух курсов иммунореабилитации КИПом факторная матрица часто болеющих детей также уменьшилась до двух факторов. После проведения курса иммунореабилитации КИПом в сочетании с тимогеном организовались четыре фактора в структуре иммунного ответа, однако несмотря на сохранение признаков дезинтеграции иммунной системы, супрессорная направленность иммунного ответа часто болеющих детей менялась на хелперно-индукторную.

Таким образом, применение КИПа, а также КИПа с тимогеном детям с частыми респираторными заболеваниями способствует снижению частоты заболеваний, снижению частоты возникновения осложнений, восстановлению эубиотического состояния, гормонального баланса, иммуного статуса.

Ключевые слова: иммунитет, частые респираторные заболевания, гормоны, иммунореабилитация, КИП, тимоген.

Agafonova E.A. Age-specific clinical and immune-endocrinological particularities of the children with repeated respiratory diseases, the efficacy of the use of complex immune preparation alone or association with thymogen.- Manuscript.

Thesis for scientific degree of candidate of medical sciences by speciality 14.01.10 - Pediatrics.- National Medical Academy, Kyiv, 2000.

The research is devoted to an importent problem in pediatrics, to immunological rehabilitation of the children with repiated respiratory diseases.

To settle this problem, the investigation of age-dependent changes of the cellular and humoral immunity, the measurement of the level of thyroid hormones, progesterone and cortisole were performed in children with repeated respiratory diseases in comparison to episodically ill ones. The correlation between the reseaved datas of the immune and endocrine status of the children with repeated respiratory diseases was investigated, using multiple dimentional statistical methods. Clinical and immunological efficacy of the complex immune preparation alone or in association with thymogen, and its influence on the level of thyroid hormones, progesterone and cortisole were evaluated.

The research covered 139 children with repeated respiratory diseases of age 1 to 10 years old and 30 episodically ill children. In all the followed children the clinical symptoms of the repeated respiratory diseases was evaluated considering the datas of anamnesis, the results of paraclinical investigations, the levels of cellular and humoral immunity and the levels of thyroid and steroid hormones.

With the aime to determine that degree of disintegration of immune and endocrine systems, Their factorial analysis was performed.

Key words: repiated respiratory diseases, complex immune preparation, hormones., thymogen.

Список умовних скорочень

ДЧРЗ - діти з частими респіраторними захворюваннями

ЕХД - епізодично хворіючі діти

КІП - комплексний імуноглобуліновий препарат

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Незважаючи на науково-практичні досягнення медицини в питаннях лікування та профілактики патології респіраторного тракту у дітей, часті гострі хвороби органів дихання займають одне з ведучих місць в структурі дитячої захворюваності і значною мірою визначають стан здоров'я нації [Баранов,1995; В.В. Бережний, 1996; А.Ф. Мозалевський, 1996, C.O. Holm, 1995]. тиреоідний прогестерон гуморальний імунітет

Згідно з сучасними науковими уявленнями, ведучим чинником формування частої захворюваності у дітей є порушення функції механізмів імунної відповіді [Андрущук та співавт., 1990; А.Ф. Мозалевський та співавт. 1991; С.І. Мандров та співавт., 1994]. Зміни з боку імунної системи у ДЧРЗ рідко носять первинний характер, частіше вони мають вторинний, транзиторний характер, як правило, внаслідок впливу ряду взаємопов'язаних як ендо-, так і екзогенних причин [Нахамчена, 1995; А.М. Земсков з співавт, 1995; Г.М. Траверсе, 1996].

Порушення з боку системного i мiсцевого iмунiтету призводять до виникнення дисбiотичних змiн, дисфункцiї ендокринної системи. В той же час при дисбактерiозi збiльшується антигенне навантаження на органiзм дитини, що в свою чергу погiршує стан iмунної та ендокринної систем i гормональну регуляцiю iмуногенезу [І.Б. Куваєва, 1991; О.Є. Абатуров,1996; О.М. Герасименко, 1992].

Однак, питання про роль дисбіотичних змін, а також дисгормональних зсувів в формуванні частої респіраторної патології у дітей залишається недостатньо вивченим; не повнiстю висвітлені питання вiковоi динамiки стану ендокринної системи, системного і місцевого імунітету у дітей; недостатньо вивчені питання прогнозу розвитку рецидивуючих і хронічних респіраторних захворювань у ДЧРЗ; не в повній мірі впроваджені методи коригуючої терапії, не вироблені рекомендації по поєднаному застосуванню імуномодуляторів, що впливають на різні ланки імунної системи з метою реабілітації ДЧРЗ, а також недостатньо вивчений вплив імуномодуляторів на ендокринну систему ДЧРЗ.

Зв'язок наукової роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота є фрагментом мiжкафедральної теми: "Розробка рекомендацiй по профiлактицi, дiагностицi та реабiлiтацiї респiраторних захворювань у дiтей промислового регiону на основi вивчення закономiрностей розвитку i формування гострих, рецидивуючих та хронiчних форм хвороби", номер держреєстрацiї 738568.

Метою роботи є удосконалення прогностичних і лікувально-діагностичних заходів, що спрямовані на зниження частоти повторних респіраторних захворювань у дiтей на основі вивчення клініко-імунологічних, ендокринних і мікробиологічних показників.

Задачі дослідження:

- вивчити вікову динаміку клiтинного та гуморального iмунiтету ДЧРЗ у порiвняннi з ЕХД;

- вивчити вiкову динамiку рiвня тиреоiдних гормонiв, прогестерону та кортизолу у ДЧРЗ у порiвняннi з ЕХД;

- вивчити кореляцiйний взаємозв'язок означених показникiв імунного і ендокринного статусу ДЧРЗ на основі використання багатомірних статистичних методів;

- оцінити клініко-імунологічну ефективність і вплив на рiвень тиреоiдних гормонiв, прогестерону i кортизолу комплексного імуноглобулінового препарату (КІП), а також поєднаного застосування КІПа і тимогена при реабілітації ДЧРЗ;

- розробити простi прогностичні таблиці, що дозволяють прогнозувати формування рецидивуючого бронхiту i бронхiальноi астми у дітей на основi клiнiко-анамнестичних даних.

Наукова новизна отриманих результатів. Вперше показано, що становлення імунного статусу у ДЧРЗ відрізняється зростаючими порушеннями структури iнтерпопуляцiйної Е-рецепторної активності, порушенням співвідношення iмунорегуляторних субпопуляцiй за рахунок збільшення теофiлiнчутливої фракції, поступовим збільшенням представництва клітин В-пулу і посиленням iмуноглобулiногенезу класу М до 6-ти рiчного віку. Дані зміни характеризують стан імунітету у ДЧРЗ як швидко виснажувану систему, елементами компенсації якої є напруження Е-рецепторної активності і супресорна спрямованість Т-клітинного пулу.

Вперше показано, що становлення ендокринного статусу ДЧРЗ відрізняється напруженням тиреоiдної системи в періоді 4-6 рiчного віку, яке виявляється порушенням балансу Т 3 та Т 4 і супроводиться підвищеним рівнем кортизолу та прогестерону. Представлено чинникову організацію ендокринного і імунного статусу дiтей з частими респiраторними захворюваннями та епізодично хворiючих дітей, яка дозволила визначити ступiнь дезинтеграцii цих систем у ДЧРЗ. Показано ефективнiсть терапії КІПом і поєднанням КІПа з тимогеном та її вплив на місцевий і системний імунітет, гормональний статус і мікробний біоценоз кишечника у ДЧРЗ.

Практичне значення отриманих результатів. Встановленi найбiльш вагомi клініко-анамнестичні чинники, що сприяють розвитку частих повторних респіраторних захворювань у дитини - несприятливий плин вагітності у матері, спадкова обтяженiсть анамнезу, перинатальна енцефалопатія, ексудативно-катаральний, лімфатичний діатез.

Вивчено ефективність монотерапії КІПом і його поєднанням з тимогеном. Встановлено, що найбільш ефективною терапією у дітей з частими повторними захворюваннями органів дихання є поєднане застосування КІПу і тимогену. Розробленi показання для їх призначення. Створені прості математичні моделі прогнозування розвитку рецидивуючого бронхіту і бронхіальної астми у ДЧРЗ на основі клініко-анамнестичних показників.

Декларація конкретної особистої участі в розробці наукових результатів, які виносяться на захист. Особистий внесок автора полягає у виконанні інформаційного пошуку з даної проблеми, самостійному аналізі вітчизняної і зарубіжної літератури з проблеми, що вивчається, самостійному проведенні клінічного обстеження відібраних хворих. Автором самостійно виконані лабораторні аналізи по вивченню клітинного імунітету і визначенню чутливості до імуномодуляторів in vitro. Математична обробка даних, узагальнення отриманих результатів, висновки, практичні рекомендації дисертаційної роботи виконані автором особисто.

Випробування результатів роботи. Основні положення роботи докладалися і обговорювалися на кафедрі факультетської педіатрії і дитячих інфекційних хвороб Дніпропетровської державної медичної академії, Всеросійському конгресі пульмонологів (Москва, 1994), Українськiй науково-практичнiй конференцii з питань клiнiчної iмунологii та алергологii (Київ-Харкiв, 1995), III Російському національному конгресі "Человек и лекарство" (Москва, 1996), I-му Нацiональному конгресi України з iмунологiї, алергологiї та iмунореабiлiтацiї (Алушта, Крим, 1998).

Впровадження в практику охорони здоров'я. Результати роботи впроваджено в практику дитячих лікувальних установ м. Дніпропетровська, Донецька, Кривого Рогу. Теоретичні положення дисертації включені в програму навчання студентів на кафедрах педіатрії Дніпропетровської державної медичної академії.

Публікації. Основні положення дисертації викладено в 14 друкарських роботах.

Структура і обсяг дисертації. Матеріали дисертації викладені на 156 сторінках машинописного тексту. Робота складається з введення, аналітичного огляду літератури, клінічної характеристики хворих, методів дослідження, розділів власних досліджень, висновкiв, практичних рекомендацiй, списку використаної літератури, який включає 306 джерел. Роботу ілюстровано 8 рисунками, 32 таблицями.

Основний зміст дослідження. матеріали та методи

Проведено аналіз результатів дослідження клініко-імунологічного та ендокринного статусу 139 дітей у віці від 1 до 10 років з частими повторними захворюваннями органів дихання, що знаходилися під спостереженням в поліклінічних відділеннях дитячої міської клінічної лікарні N 1 м. Дніпропетровська і 30 епізодично хворіючих дітей.

Верифікація належності дитини до групи, що часто хворiють на гострi респіраторнi захворювання проводилася відповідно критеріям, запропонованим В.Ю. Альбіцьким [1986]. Для дітей першого року життя належність до групи, що часто хворіють визначалася 4 епізодами гострих респіраторних захворювань, для дітей 2-3 років - 6 епізодами, 5-6 літнього віку - 4 епізодами, старше за 7 років - 3 захворюваннями ГРІ на рік.

У всіх хворих, що спостерігалися, вивчено клінічну симптоматику частих повторних захворювань респіраторного тракту з урахуванням анамнестичних даних, результатів параклінічних досліджень (загальний аналіз крові, аналіз сечі, копроцитограма, мазки з носа і зіва на мікрофлору, рентгенографія органів грудної клітини).

Для вивчення імунного статусу дітей використали венозну кров, взяття якої здійснювали вранці, натщесерце. Ідентифікація Т- і В-лімфоцитів (Е-РУК і М-РУК) здійснювалася в тесті спонтанного розеткоутворення по M. Jondal et al. [1972] в модифікації О.М. Чередєєва і співавт.[1976] з урахуванням міри авідності Е-рецепторного апарату мембран по B. Elliot, J. Haskil [1973] Малорецепторними (Емал-РУК) вважали лімфоцити, якi фіксували від 3 до 6 баранячих еритроцитів, середньорецепторними (Еср-РУК) - 7-10 і багаторецепторними (Ебаг-РОК)- більше нiж 10 баранячих еритроцитів. Визначення кількості "активних" Т-лімфоцитів (Еа-РУК), проводилося по R. Smith et al. [1975] в модифікації О.М. Чередєєва і співавт. [1975]. Іммунорегуляторні субпопуляціі Т-лімфоцитів досліджували в тесті розеткоутворення по S. Limatibul et al. (1978), шляхом обробки лімфоцитів теофіліном. Підраховували кількість розеткоутворюючих клітин, що залишилися резистентними до впливу теофіліна (Етр-РУК). Зміст теофілінчутливих клітин (Етч-РУК) розраховували по різниці між Е-РУК і Етр-РУК. Вивчалися як відносні, так і абсолютні показники змісту популяцій і субпопуляцій імуноцитів.

Кількісне визначення сироваткових імуноглобулинів основних класів А, M, G та секреторних імуноглобулинів SIg A₁, SIg A₂, IgM, IgG в копрофільтратах проводили методом радіальної імунодифузії по G. Mancini et al. [1965 ].

Визначення гормонів в сироватці крові проводили методом радіоімунологічного аналізу (РІА) в радіоімунологічній лабораторії 4-го медичного об'єднання м. Дніпропетровська. Для визначення рівня тиротропіну використали тест-набори Ria-mat TSR, Mail Inciaredt Diagnostica GmbH (Німеччина), кортизолу - Стерон-До-125, прогестерону - Стерон-П-125, тироксину (Т 4)-риа-Т 4-ПГ, трийодтироніну (Т 3)-риа-Т 3-ПГ, тироксин-зв'язуючого глобуліну (ТСГ)-риа-ТСГ-ПГ (інститут біоорганічної хімії АН Білорусії, м. Мінськ).

Статистична обробка отриманих даних була проведена на персональному комп'ютері IBM AT 486/DX4-100 за допомогою статистичних програм "Statgraf", а також статистичного аналізу Вальда. При вивченні значущості відмінностей статистичних вибірок застосовували пара- і непараметричні критерії [Гублер,1987].

Результати досліджень та їх обговорення

На пiдставі вивчення анамнестичних даних встановлено ряд несприятливих чинників, характерних для всіх вікових груп ДЧРЗ.

Найбiльш питому вагу у формуваннi зниженоi реактивностi дитини мала присутнiсть вогнищ хронічної інфекції (хронічний тонзиліт, гайморит, холецистит, карієс зубів), а також харчова і медикаментозна алергія пiд час вагiтностi (78,3% матерів). Токсикоз вагітності, слабкість родової діяльності, передчасне вiддiлення вод, вiдшарування плаценти встановлені у 68% матерів ДЧРЗ. Перенесли ГРI під час вагітності 63,1% жінок.

Серед ДЧРЗ у віці 7-10 років 32,8% дітей страждали хронічним тонзилітом, синуситами, 18,6% - хронічним гастритом, гастродуоденiтом, дискiнезiями жовчовивідних шляхів, в той час як у дітей 4-6 років супутня патологія відмічена тільки у 1,7% дітей. Гіпертрофія щитовидної залози виявлена у 42,8% ДЧРЗ, найбільша кількість випадків даної патології відмічена у дітей у віці 4-6 років (62,1%). Лiмфоаденопатiя відмічалася у 32,4% дітей до 6 річного віку, і у 53,8% дітей у віці старше 6 років. Збільшення печінки виявлене у 68,5% дітей у віці 1-6 років і у 0,6% дітей 7-10 років. Селезінка була збільшена у 1,4% дітей.

При дослідженні периферийної крові наявність анемії відзначена у 13,8% ДЧРЗ, у 65,4% спостерігалася лейкопенiя, у 71,3% відносний лiмфоцитоз.

Перебіг гострих респіраторних інфекцій у ДЧРЗ частіше за все супроводжувався простим бронхітом - 27 дітей (18%), обструктивним бронхітом - 28 дітей (18, 7%), ускладнявся гострою пневмонією - 36 дітей (24%).

Стан імунітету ДЧРЗ відрізнявся більш низьким як абсолютним, так і відносним вмістом Т-лiмфоцитiв і порушенням динамічного балансу iмунорегуляторних Т-клітин за рахунок зниження вмісту їх теофiлiнрезистентної субпопуляцiї. Було характерним порушення интепопуляцiйної структури Е-рецепторної активності Т-лiмфоцитiв - спостерігався достовiрно більш високий вміст багаторецепторних Т-лімфоцитiв, знижене представництво малорецепторних Т-лiмфоцитiв при однаковому вмістi середньорецепторних Т-лiмфоцитiв у ЕХД та ДЧРЗ. Ймовірно, зміни Е-рецепторної структури Т-лiмфоцитiв у ДЧРЗ свідчать про напруження механізмів рецепцii антигена імунною системою. Відносний вміст "активних" тимусзалежних лiмфоцитiв був достовірно менший ніж у ЕХД. Вміст В-лiмфоцитiв у ДЧРЗ не відрізнявся від їх рівня у ЕХД. Кількість нульових лiмфоцитiв у ДЧРЗ була достовірно більшою як за відносними так і за абсолютними показниками. З боку гуморальної ланки імунітету при тенденційно пiдвищенiй концентрації IgA і Ig G відзначався достовірно більш високий рівень Ig M .

На вираженiсть змiн імунної системи істотно впливав вік, в якому у дитини з'явилися часті респіраторні захворювання. Найбільш виражені зміни в імунному стані відмічалися у ДЧРЗ у віці до 3 років.

При вивченні вікових динамічних змін серед показників імунного статусу виявлено, що рівні загальної кількості Т-лiмфоцитiв і малорецепторних розеткоутворюючих клітин з віком практично однаково зменьшувались як у ДЧРЗ, так і у ЕХД. Однак, вікові динамічні зміни вмісту популяцій Т-лiмфоцитiв у ДЧРЗ і ЕХД мали різну спрямованість: кількість середньорецепторних клітин у ДЧРЗ залишалася практично незмінною, в той час як у ЕХД знижувалася; кількість багаторецепторних розеткоутворюючих клітин у ДЧРЗ збільшувалася, у ЕХД знижувалася. Вміст "активних" Т-лiмфоцитiв з віком дитини у ДЧРЗ збільшувався, а у ЕХД - меньшав. У ДЧРЗ кількість теофiлiнрезистентних розеткоутворюючих клітин протягом всього вивченого вікового періоду залишалася незмінною, а теофiлiнчутливих Т-лiмфоцитiв поступово збільшувалася. На відміну від ДЧРЗ у ЕХД вміст обох iмунорегуляторних пулів меншав. Ймовірно, вікове збільшення теофiлiнчутливих Т-лiмфоцитiв у ДЧРЗ відображає поступове посилення супресорної спрямованості стану імунної системи. Кількість нульових лiмфоцитiв у ДЧРЗ досягала максимуму до 4-6 років, а потім тенденційно знижувалася, у ЕХД зміст нульових лiмфоцитiв знижувався до 4-6 років, і практично залишався незмінним до 10 літнього віку. Зміст В-лiмфоцитiв у ДЧРЗ підвищувався, у ЕХД знижувався. У ДЧРЗ концентрація Ig А і Ig G зменшувалась до 4-6 років, коли відмічалися мінімальні величини, потім рівень iмуноглобулинiв зростав. Концентрація Ig M підвищувалася, а після 4-6 років знижувалася. У ЕХД концентрація Ig А знижувалася, в той час як концентрація iмуноглобулинiв M і G залишалася практично незмінною.

Таким чином, становлення імунного статусу у ДЧРЗ відрізнялося наростаючими порушеннями структури iнтерпопуляцiйної Е-рецепторної активності та зміною співвідношення iмунорегуляторних субпопуляцiй за рахунок збільшення супресорно-килерної фракції. Вiдзначається поступове збільшення представництва клітин В-пулу і пiдвищення рiвня iмуноглобулiну М до 6-ти літнього віку. Ймовірно, дані зміни характеризують стан імунітету у ДЧРЗ як швидко виснажувану систему, елементами компенсації якої є напруження Е-рецепторної активності і супресорна спрямованість Т-клітинного пулу.

Отримані дані дозволяють передбачити, що максимальні зміни імунного статусу у ДЧРЗ, на відміну від ЕХД, відмічаються в 4-6 літньому віці, що дає можливість вважати даний віковий період критичним для даної групи дітей.

Вивчення ендокринного статусу показало, що у ДЧРЗ на відміну від ЕХД відмічається достовірно низька концентрація Т 3, тенденційно низька концентрація тиротропiну, Т 4, при відносно підвищеному рівні ТЗГ. Рівні прогестерону і кортизолу в сироватці крові були достовірно вищими (Р<0, 05), ніж у ЕХД.

При вивченні вікової динаміки ендокринного статусу було встановлено, що найбільш виражені відмінності показників ендокринного статусу відмічалися в системі тиреоiдних гормонів. Рівень тиротропiна у ДЧРЗ залишався незмінним протягом всього вивченого вікового періоду, в той час як у ЕХД його зміст до 4-6 років знижувався, а далі підвищувався. Динаміка вмісту Т 4 у ДЧРЗ співпадала з віковою динамікою його концентрації у ЕХД але вміст Т 4 у ДЧРЗ був нижчим ніж у ЕХД. Концентрація Т 3 у ДЧРЗ залишалася на одному рівні, у ЕХД знижувалася. РiвеньТЗГ у ДЧРЗ тенденційно підвищувався, а у ЕХД після підвищення з досягненням максимуму до 4-6 років - знижувався. Зміст кортизолу у ДЧРЗ був значно вищим, ніж у ЕХД, хоча динаміка вікових змін співпадала в обох групах. Концентрація прогестерону у ДЧРЗ підвищувалася до 4-6 років, потім знижувалася. У ЕХД зміст прогестерону прогресивно збільшувався. Рівень прогестерону протягом всього вікового періоду, що вивчався, у ДЧРЗ залишався достовірно більш високим, ніж у ЕХД.

Можна передбачити, що у ДЧРЗ спостерігається напруження продукції тиротропiну і посилення продукції Т 3 або конвертації Т 4 в Т 3 в 4-6 літньому віці. У ДЧРЗ протягом всього вивченого вікового періоду відмічається посилений синтез кортикостероiдiв.

Таким чином, становлення ендокринного статусу ДЧРЗ відрізняється напруженням тиреоiдноi системи в періоді 4-6 літнього віку, яке сприяє виникненню дистиреозу і супроводжується підвищеним рівнем кортикостероiдогенезу.

Результати проведеного бактеріологічного дослідження якісного і кількісного складу мікрофлори кишечника ДЧРЗ показали, що у 88,6% випадків у них спостерігалося порушення еубiотичного стану мікрофлори кишечника, яке супроводжувалося дезiнтеграцiєю мiкроекологiчної системи, як єдиної організації. Потрібно зазначити, що вираженість дисбiотичних змін прямо корелювала з віком дитини і частотою респіраторних захворювань.

На основі результатів кореляційного аналізу було встановлено, що стан імунітету і ендокринний статус істотно залежать від особливостей преморбiдного фону і в значній мірі пов'язані з основними клінічними проявами захворювання у ДЧРЗ.

Нами проведене клiнiко-iмунологiчне дослідження ефективності терапії КIПом у 45 і поєднанням КIПу з тимогеном - у 28 ЧХД . КIП призначався перорально в період реконвалесценцii дітям 1-6 років в дозі 300 мг, старше 6 років - 600 мг на добу протягом 5 днів. При поєднаному застосуванні КIПу і тимогену інтервал між прийомом препаратів становив 7 днів. Тимоген призначався дітям 3-5 років - 30 мкг, 6-7 років - 40 мкг, старше 7 років - 50 мкг на добу протягом 5 днів. Повторні курси лікування призначалися через 3 і 6 місяців.

Iмунореабiлiтацiя КIПом проводилася трьома курсами, позитивний клінічний ефект після першого курсу отриманий у 42 iз 45 хворих (зниження частоти повторних респіраторних захворювань в 3,1 рази, зменшення тривалості захворювання в середньому на 2-3 дні та зменшення кількості ускладнених форм захворювання).

Стан показників клітинного і гуморального імунітету після першого курсу лікування істотно не змінювався (табл.1), але після другого курсу отримані дані вказували на активацію процесів відновлення імунного гомеостазу. Підвищувалася кількість лейкоцитів, відновлювалася структура iнтерпопуляцiйної Е-рецепторної активності за рахунок зниження низькоафіних та підвищення кількості високоафiних форм Т-лiмфоцитiв, знижувався вміст "нульових" лiмфоцитiв, відновлювався iмунорегуляторний індекс. Після третього курсу рівень "активних" Т-лiмфоцитiв, килерно-супресорної фракції Т-клітин та В-лiмфоцитiв співпадав з аналогічними показниками ЕХД, а рівні сироваткових iмуноглобулинiв А, M, G перевищували такі показники у ЕХД.

Таблиця 1. Динамiка iмунологiчних показникiв у дiтей, що часто хворiють на гострi повторнi респiраторнi захворювання на тлi терапii КIПом

Показники	Од. вимiр.	До лiкування КIПом	Пiсля лiкування КIПом
			I курс	II курс	III курс
Лейкоцити	109/л	5,790,60	5,800,30	7,260,30	6,030,30
Лiмфоцити	109/л	2,940,38	2,680,22	3,190,15	3,430,27
	%	50,922,04	44,562,24	43,072,25	57,432,18
Е-РУК	109/л	1,420,24	1,350,18	1,650,16	1,840,23
	%	50,672,84	51,732,32	53,072,24	51,642,08
Емал-РУК	109/л	0,670,13	0,540,07	0,280,03*	0,430,05
	%	19,621,18	18,871,84	8,860,82*	12,071,78
Есер-РУК	109/л	0,550,09	0,630,09	0,660,19	0,940,16
	%	20,212,06	23,731,82	21,072,80	26,711,92
Ебаг-РУК	109/л	0,280,08	0,270,04	0,760,12*	0,470,09
	%	10,872,84	10,541,53	23,143,31*	12,861,91
Етр-РУК	109/л	1,180,24	0,760,08	0,960,07	1,080,15
	%	38,074,4	30,072,96	31,141,72	30,02,13*
Етч-РУК	109/л	0,320,09	0,640,18	0,700,06*	0,720,05*
	%	13,433,40	21,672,12	22,291,08	20,900,84*
Еа-РУК	109/л	1,130,33	0,820,12	1,040,14	1,480,18*
	%	35,825,83	31,912,52	34,151,53	40,342,21
М-РУК	109/л	0,250,12	0,260,06	0,360,03	0,760,24*
	%	6,522,06	9,171,23	8,841,00	11,930,72*
Нульовi	109/л	1,740,38	1,510,23*	1,250,12*	1,670,16
Лiмфоцити	%	58,523,14	55,322,31*	40,762,81	45,781,44
IgA	г/л	0,730,14	1,160,14*	0,980,07	1,250,13*
IgM	г/л	1,350,18	1,310,21	1,170,13	1,030,12*
IgG	г/л	7,081,21	8,500,50	11,140,90	13,380,91*

Примlтка: * - достовlрнl вlдзнаки (P < 0,05)

У дітей, які отримали КІП, відзначалося зниження змісту прогестерону і кортизолу вже після першого курсу лікування, після третього курсу - рівень кортизолу співпадав з аналогічним ЕХД, рівень прогестерону залишався підвищеним. Рівень тиреоiдних гормонів достовірно підвищувався після другого курсу лікування, а після третього - рівні тиротропiна, ТЗГ і Т 3 досягали рівня ЕХД, а кількість Т 4 залишалася зниженою.

Поєднане застосування КIП і тимогена призначалося дітям у яких in vitro не визначалася виражена чутливість до будь-якого iмуномодулятора, а також дітям, яким раніше проводилися iмунореабiлiтацiйнi заходи, але без істотного клiнiко-імунологічного ефекту.

Клінічний і лабораторний ефект отриманий вже після першого курсу терапії (табл.2). Після другого курсу спостерігалося відновлення імунного гомеостазу за рахунок підвищення змісту основних фракцій Т-лiмфоцитiв, зниження кількості "нульових" лiмфоцитiв, відновлення iнтерпопуляцiйної рівноваги. Рівні iмуноглобулинiв А і G вiдповiдали показникам ЕХД. Рівень Ig M знижувався, однак продовжував залишатися вище аналогічного показника у ЕХД .

Зміни в системі тиреоiдних і стероiдних гормонів з'являлися після першого курсу лікування КIПом і тимогеном. Після другого курсу отриманий ефект закріплявся, рівні тиротропiна, ТЗГ, кортизолу відповідали, а рівні Т 3, Т 4, прогестерону максимально наближалися до показників ЕХД.

Застосування КIПу і КIПу з тимогеном однаково ефективно позначалося на мікробному пейзажі кишечника і приводило до відновлення еубiотичного стану у 93,6% дітей.

Внаслідок чинникового аналізу встановлено, що внутрішня організація імунітету ДЧРЗ зумовлена взаємодією 7 чинників (найбільш значуще навантаження несли три чинники - чинник лiмфопоезу, чинник рівноваги Е-рецепторної спрямованості і супресорної активності і чинник супресорного контролю первинної імунної відповіді. У ЕХД внутрішня організація імунітету визначалася двома чинниками - чинником первинного типу імунної відповіді і чинником вторинного типу імунної відповіді. Після двох курсів iмунореабiлiтацii КIПом факторна матриця імунної відповіді ДЧРЗ також меншала до двох чинників - чинника лiмфопоезу і чинника клітинного забезпечення iмуноглобулiновоi відповіді.

Таблиця 2. Динамiка iмунологiчних показникiв у дiтей, що часто хворiють на гострi повторнi респiраторнi захворювання на тлi терапii КIПом та тимогеном

Показники	Од. Вимiр.	До лiкування КIПом i тимогеном	Пiсля лiкування КIПом i тимогеном
			I курс	II курс
Лейкоцити	109/л	6,400,50	7,800,60*	9,400,50*
Лiмфоцити	109/л	2,890,43	5,670,91	5,470,65
	%	33,643,84	40,362,92	38,261,84
Е-РУК	109/л	1,530,12	3,161,14*	3,020,61*
	%	42,163,14	48,522,36*	49,932,84*
Ебаг-РУК	109/л	0,920,27	1,220,64*	1,540,65*
	%	35,251,74	21,761,88*	27,461,87*
Есер-РУК	109/л	0,430,08	0,790,04	0,480,07
	%	12,742,2	13,67,46	14,611,23
Емал-РУК	109/л	1,731,52	1,551,34*	0,250,03*
	%	6,910,98	7,831,52*	8,961,09*
Етр-РУК	109/л	2,760,93	2,540,91	0,930,07
	%	23,031,62	22,232,65	31,841,12
Етч-РУК	109/л	2,910,64	2,770,19	0,680,06
	%	28,471,63	20,402,12	21,841,37
Еа-РУК	109/л	1,210,52	1,780,96	2,060,09
	%	24,142,8	27,172,45	38,161,75
М-РУК	109/л	0,310,08	0,420,08*	0,540,03*
	%	8,651,80	15,741,83*	16,831,02*
Нульовi	109/л	2,620,83	0,920,10*	1,210,12*
Лiмфоцити	%	42,942,40	33,311,44*	42,731,24*
IgA	г/л	1,650,14	1,040,09*	1,250,07*
IgM	г/л	1,930,22	2,830,82*	1,560,17*
IgG	г/л	9,110,90	12,911,00*	15,180,89*

Примiтка: * - достовiрнi вiдзнаки (P < 0,05)

Після проведення курсу iмунореабiлiтацiї КIПом в поєднанні з тимогеном організувалися чотири ведучих чинники в структурі імунної відповіді - чинник лiмфопоезу, чинник клітинного забезпечення і продукції iмуноглобулинiв, супресорний чинник і хелперний чинник. Незважаючи на те, що ознаки дезинтеграцii iмунноi системи залишалися ще й пiсля реабiлiтацii КIПом з тимогеном, супресорна спрямованість імунної відповіді ДЧРЗ змінювалася на хелперно-індукторну.

Висновки

Становлення iмунного статусу дiтей, що хворіють на часті респiраторні захворення, у першi 6 рокiв життя вiдрізняється поступово зростаючими порушеннями структури iнтерпопуляцiйної Е-рецепторної активностi, зміною спiввiдношення iмунорегуляторних субпопуляцiй за рахунок пiдвищення кiлькостi теофiлiнчутливих клiтин, зростанням представництва В-клiтин та пiдвищенням рiвня iмуноглобуліну М. Спостерiгаємi змiни в iмунній системі ДЧРЗ досягають максимуму в 4-6 років життя.

Ендокринний статус ДЧРЗ характеризується високим рiвнем кортизолу, прогестерону, дисбалансом Т 3 i Т 4. Змiни ендокриного статусу знаходяться у прямiй кореляцiйнiй залежностi вiд стану iмунної системи.

Становлення ендокринного статусу ДЧРЗ відрізняється напруженням тиреоiдної системи в періоді 4-6 років, що приводить до порушення балансу між Т ₃ та Т ₄ і супроводжується підвищеним рівнем кортикостероiдогенезу.

Чинниками ризику розвитку частих респiраторних захворювань у дiтей є хронiчнi вогнища iнфекцiї, харчова та медикаментозна алергiя у матерiв, гестози, гострi респираторнi захворювання матерi пiд час вагiтностi, передчасне вiдшарування плаценти, передчасний вiдхiд вод, слабкiсть родової дiяльностi.

Частi респiраторнi захворювання у дiтей супроводжуються розвитком хронiчного гастриту, гастродуоденiту, дискiнезiї жовчовивiдних шляхiв (18,6%), гiперплазiї щитовидної залози (42,8%), хронiчного тонзилiту, гаймориту(32,8%).

Дисбiотичнi змiни мiкрофлори кишечника супроводжують розвиток респiраторних захворювань у 88,3% випадкiв. Найбiльш вираженi змiни вiдзначаються у вiцi 4-6 рокiв.

Диференцiйоване застосування КIПу дiтям з частими повторними респiраторними захворюваннями сприяє зменшенню частоти захворювань у 3,1 рази, зниженню частоти виникнення ускладнень, вiдновленню iмунного статусу, гормонального балансу i нормалiзацiї еубiотичного стану кишечника.

Диференцiйоване застосування КIПу у поєднаннi з тимогеном, дiтям з частими повторними респiраторними захворюваннями сприяє зменшенню частоти захворювань у 2,8 рази, зниженню частоти виникнення ускладнень, вiдновленню iмунного статусу, гормонального балансу i нормалiзацiї еубiотичного стану кишечника.

Прогностичнi таблицi, що складенi на основi клiнiко-анамнестичних даних дозволяють прогнозувати з високим ступенем достовiрностi вiрогiднiсть розвитку у дiтей з частими респiраторними хворобами рецидивуючого бронхiту та бронхiальноi астми.

Практичнi рекомендацii

Дiтям з частими повторними респiраторними захворюваннями рекомендується призначення комплексного iмуноглобулiнового препарату (КIП). Показаннями для його застосування у комплексi реабiлiтацiйних заходів є iмунологiчнi змiни (виражена Т-лiмфопенiя, порушення балансу iмунорегуляторних клiтин, дисiмуноглобулiнемiя), дисбiотичні порушення кишечної мiкрофлори та наявнiсть iндивiдуальної чутливостi до КIПу in vitro.

При вiдсутностi чутливостi in vitro до будь якого iмуномодулятора, наявностi ускладненого перебігу гострих респiраторних захворювань, виражених iмунологiчних змiн (виражена Т-лiмфопенiя, порушення структури iнтерпопуляцiйних взаємодiй, iмунорегуляторний дисбаланс, дисiмуноглобулiнемiя), дiтям з частими повторними респiраторними захворюваннями рекомендується поєднане застосування комплексного iмуноглобулiнового препарату (КIП) i тимогену.

Комплексний iмуноглобулiновий препарат (КIП) призначається в перiод реконвалесценцiї перорально: дiтям 1-6 рокiв - 300мг, старше 6 рокiв - 600 мг на добу на протязi 5 днiв. Лiкування проводиться 3 курсами з iнтервалом три мiсяцi пiд клiнiко-iмунологiчним контролем.

При поєднаному застосуваннi КIПу і тимогену мiж застосуванням препаратiв робиться iнтервал в 7 днiв. Дозировка КIПу дiтям 3-6 рокiв - 300 мг, старше 6 рокiв - 600 мг на добу на протязi 5 днiв. Рекомендованi дози тимогену дiтям 3-6 рокiв - 30 мкг, 6-7 рокiв - 40 мкг, старше 7 рокiв - 50 мкг на добу на протязi 5 днiв. Лiкування проводиться двома курсами з iнтервалом 3 мiсяцi пiд контролем iмунограми.

5. Запропонованi прогностичнi таблицi дозволяють складати iндивiдуальну програму лiкувально-профiлактичних заходів, які направленi на попередження формування у дiтей з частими повторними респiраторними захворюваннями рецидивуючого бронхiту та бронхiальної астми.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Динамiка чинниковоi структури iмунного статусу на протязi гостих респiраторних захворювань у дiтей. (в спiвавт. з Абатуровим О.Є., Кулiнiч Д.Г., Верник Г.Г.) // ПАГ.- 1994.- №4.- с.26-27.

Чинникова структура мiкробного бiоценозу кишечника при гострих захворюваннях органiв дихання у дiтей (в спiвавт. з Абатуровим О.Є., Поповим Ю.В., Герасименко О.М.) // ПАГ.- 1997.- N5.- с.11-12.

Гетерогенность контингента детей со сниженной резистентностью к респираторным агентам (в соавт. с Абатуровым А.Е., Поповым Ю.В., Больботом Ю.К.) // Вестник проблем биологии и медицины.- Полтава-Харьков.- 1997.- с.84-91.

Прогностическое значение состояния иммунного статуса при острых респираторных заболеваниях у детей (в соавт. с Абатуровым А.Е., Кулинич Д.Г., Верник А.Г.) // Актуальные вопросы медицины и биологии.- Днепропетровск. - 1993.- с.90.

Иммунотерапия часто болеющих детей (в соавт. с Абатуровым А.Е., Кулинич Д.Г., Верник А.Г.) // 4-й Национальный конгресс по болезням органов дыхания. - М.- 1993.- №298.

Сопряжение дисбаланса иммунной системы и дистиреоза у часто болеющих детей (в соавт. с Абатуровым А.Е., Белоусовой Е.И.) // Актуальные вопросы медицины и биологии.- Днепропетровск.- 1995.- Вып.6.- с.9.

Состояние иммунитета и уровня гормонов щитовидной железы у часто болеющих детей // Всероссийский Конгресс пульмонологов.- М.- 1994.- №889.

Иммунно-эндокринный статус часто болеющих детей // Тезисы докладов Украинской научно-практической конференции по проблемам иммунологии и аллергологии.- Харьков.- 1995.- с.40.

Опыт сочетанного применения КИПа и тимогена у детей с дерматореспираторным синдромом // Актуальные вопросы дермато-венерологии.- Днепропетровск.- 1996.- с.228.

Эффективность сочетанного применения тимогена и КИПа у детей с частыми респираторными заболеваниями (в соавт. с Абатуровым А.Е.) // Республиканский научный конгресс "Человек и лекарство".- М.- 1996.- с.60.

Реабiлiтацiя дiтей з порушеннями iмунноъ системи при бронхолегеневiй патологiї (в cпiвавт. з Абатуровим О.Є., Кулiнiч Д.Г., Верник Г.Г., М'ясоїдом Ю.П., Герасименко О.М.) // Актуальные проблемы теоретической и клинической медицины.- Днепропетровск.- 1996.- с.116-123.

Перинатальная патология как фактор риска частой бронхо-легочной заболеваемости у детей (в соавт. с Кулинич Д.Г., Абатуровым А.Е., Верник А.Г.) // Актуальные вопросы патологии детского возраста.- Днепропетровск. - 1994.- с.45-46.

Лечебный эффект биоспорина у детей с дисбактериозом (в соавт. с Кулинич Д.Г., Верник А.Г., Герасименко О.Н.) // Актуальные вопросы патологии детского возраста.- Днепропетровск.- 1994.- с.46-47.

Влияние комплексного иммуноглобулинового препарата (КИП) на эндокринный статус часто болеющих детей. // I Нацiональний конгрес з iмунологiї, алергологiї та iмунореабiлітацiї.- Крим.- Алушта.- 1998.

Размещено на Allbest.ru

...