Технологія та фізико-хімічна стабільність лікарських гелів на основі поліметилсилоксану

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л. ШУПИКА

УДК 615.246.2.3:541.1

Технологія та фізико-хімічна стабільність лікарських гелів на основі поліметилсилоксану

15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата фармацевтичних наук

Буцька Вікторія Євгенівна

Київ 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі технології ліків та клінічної фармації Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Гриценко Олена Миколаївна, зав. кафедри фармацевтичної хімії і фармакогнозії КМАПО ім. П.Л. Шупика (м. Київ)

Офіційні опоненти: Головкін В'ячеслав Олександрович, д.фармац.наук, проф. зав. кафедри технології ліків Запорізького медичного університету МОЗ України

Попович Валерій Павлович, канд.фармац.наук, доцент, науковий консультант з технології ліків Українсько-американського спільного підприємства "ЕКМІ" м.Обухів, Київської області.

Провідна установа: Національна фармацевтична академія України, м.Харків

Захист відбудеться "29" лютого 2000 р. о 11 год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 в Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика (04112, м.Київ, вул. Дорогожицька, 9).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика за адресою: 04112, м.Київ, вул.Дорогожицька, 9.

Автореферат розіслано "28" січня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04, канд.фармац.наук, доцент Т.В.Шумило

поліметилсилоксановий адсорбент гідрогель

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Створення високоефективних лікарських засобів для лікування і профілактики різних захворювань - важливе завдання фармацевтичної науки і практики.

У плані рішення цієї проблеми особливо актуальним є наукове обгрунтування, експериментальне опрацювання та впровадження в медичну практику іммобілізованих лікарських засобів (ІЛЗ) на полімерах природного або синтетичного походження.

Дослідження останніх років показали, що наукова розробка складу, технології та аналізу ІЛЗ дає можливість створювати препарати комбінованої дії, коли один із компонентів виконує функцію носія (основи), виявляючи детоксикаційну активність, інші - чинять цілеспрямовану біологічну дію в процесі вивільнення лікарських речовин з основи.

До переваг ІЛЗ у фармакотерапії слід віднести їх високу спорідненість до біосередовищ організму за рахунок дифільності або органофільності основи сорбента і різнобічний механізм вивільнення адсорбованих лікарських речовин (ЛР) в тканини та біосередовища.

На особливу увагу як лікарські форми заслуговують гідрогелі поліоргано-силоксанової будови, яким притаманна адсорбційна здатність до лікарських речовин різноманітної хімічної природи. Останні, що є іммобілізовані на поверхні основи, вивільнюються з гелевидних лікарських систем (ГВЛС) в залежності від умов оточуючого середовища і фізіологічних особливостей організму з різною швидкістю та інтенсивністю, що дає змогу розширити спектр їхньої дії. В багатьох випадках досягається також поєднання місцевого і центрального фармакологічних ефектів навіть при використанні їх зовнішньо.

Фармацевтична та медична наука України показала, що перспективним для створення ІЛЗ є поліметилсилоксановий адсорбент, синтезований в інституті фізичної хімії АН України і дозволений фармакологічним Комітетом МОЗ України 29.10.1992 р. до медичного застосування у вигляді гідрогелю метил кремнієвої кислоти під назвою "Ентеросгель" (ЕГ).

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом проблеми "Фармація" МОЗ України і є фрагментом науково-дослідної роботи Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика (шифр теми 12/3-1241, номер державної реєстрації UА01013650 Р).

Мета і завдання дослідження. Метою дослідження є розробка лікарських препаратів (ЛП) на основі поліметилсилоксану (ПМС). Зважаючи на універсальність детоксикаційної дії ентеросгелю, свої зусилля ми зосередили як на засобах для внутрішнього застосування, зокрема адаптогенної дії, так і на препаратах антимікробної дії для використання у вигляді аплікацій.

Поставлена мета вимагала рішення таких завдань:

вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей поліметилсилоксанового адсорбента у формі гідрогелю метилкремнієвої кислоти;

вивчення впливу ПМС на вивільнення лікарських речовин різної хімічної природи з гелевидних лікарських систем та їх біологічну активність;

розробка складу, технології та аналізу лікарських форм іммобілізованих засобів на основі поліметилсилоксану;

вивчення фізико-хімічної, хімічної та мікробіологічної стабільності створених препаратів і визначення терміну їх придатності.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше вивчені реологічні властивості та проведено структурно-механічний аналіз ЕГ і препаратів на його основі, визначені критеріальні показники структурно-механічних характеристик та їх взаємозв'язок з технологічними параметрами виробництва створених препаратів.

Вперше вивчено вплив поліметилсилоксанової основи на вивільнення лікарських речовин неорганічної та органічної природи, що дає змогу регулювати біологічну доступність препаратів.

Проведено наукове обгрунтування і експериментальне опрацювання технології іммобілізованих на гідрогелі метилкремнієвої кислоти препаратів за трьома прописами, які мають високу біологічну активність, фізико-хімічну, хімічну та мікробіологічну стабільність.

Практичне значення одержаних результатів. На підставі результатів дослідження для використання в медичній практиці пропонуються препарати:

"Адаптогель" - адаптогенний засіб для дорослих і дітей;

"Батоксидин" - антимікробний препарат для лікування гнійно-запальних процесів порожнини рота, інфікованої золотистим стафілококом;

"Хлодиксан" - комбінований протизапальний засіб для використання в стоматологічній практиці при лікуванні гнійно-запальних процесів.

На препарати підготовлені заявки для подання в Комітет по винаходах з метою забезпечення патентного захисту.

Матеріали дисертації увійшли в проект технологічної та нормативно-аналітичної документації на препарат "Адаптогель", що проходить поглиблені фармакологічні дослідження.

Основні результати вивчення фізико-хімічних і технологічних властивостей ЕГ, оформлені у вигляді звіту, та методичні вказівки по виготовленню коригованого адаптогелю для дітей і препаратів "Батоксидин" та "Хлодиксан" передані для використання у виробництві та для впровадження в медичну практику ЗАТ "Екологоохоронна фірма "КРЕОМАФАРМ" (акт впровадження від 27.09.99 р.).

Результати дослідження впроваджені в навчальний процес кафедр технології ліків та клінічної фармації, промислової фармації, Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика (акти впровадження від 07.09.99р. та від 15.09.99 р.).

Особистий внесок здобувача.

здійснено інформаційний пошук та аналіз даних літератури;

вивчені реологічні та технологічні властивості ЕГ, визначені основні структурно-механічні характеристики ЕГ і ГВЛС;

вивчено вплив гідрогелю метилкремнієвої кислоти на вивільнення магнію сульфату, діоксидину та біологічно активних сполук екстракту елеутерокока з гелевидних лікарських систем;

вивчено антимікробні властивості натрію батуміну і діоксидину та їх композицій з ЕГ;

науково обгрунтовано та розроблено склад і технологію трьох ГВЛС;

визначені основні показники якості розроблених ГВЛС для аналізу препаратів;

досліджено стабільність препаратів і визначено термін та умови їх зберігання.

Апробація та публікації результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи доповідалися і обговорювалися на республіканській науково-практичній конференції "Перспективи створення і виробництва лікарських засобів в Україні" (Харків, 1993), І Конгресі світової федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994), конференції молодих вчених (Київ, 1994) та ювілейній конференції КІУЛ (Київ, 1994), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю УФА "Досягнення сучасної фармації в медичну практику" (Харків, 1996), Першій науково-практичній конференції "Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці" (Київ, 1997), науковопрактичній конференції, присвяченій 80-річчю КМАПО ім.П.Л.Шупика (Київ, 1998), а також об'єднаному засіданні фармацевтичних кафедр КМАПО ім.П.Л.Шупика (Київ, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 3 статті в наукових виданнях та 8 тез доповідей.

Структура та обсяг роботи. Дисертаційна робота викладена на 135 сторінках друкованого тексту і складається з вступу, 4-х розділів, додатків. Робота містить: 18 рисунків, 4 таблиці, додатки - 4 сторінки. Список використаних літературних джерел включає 210 назв, серед них 87 - іноземних авторів.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЙНОЇ РОБОТИ

Розділ 1. Сорбенти в медицині та їх практичне використання

Аналіз літератури з проблеми ГВЛС, який досліджується, показав, що арсенал ІЛЗ в нашій країні дуже обмежений і не задовольняє запити медичної практики. Включення лікарських речовин в полімерні поліорганосилоксанові матеріали відкриває перспективу поповнення асортименту готових лікарських засобів.

Серед сорбентів, котрі застосовуються в медичній практиці, особливе місце посідає поліметилсилоксан, що використовується як детоксикант ("Ентеросгель") та як основа для створення ІЛЗ. Проте в літературі та в науковій практиці відсутні дані про вивчення технологічних та структурно-механічних властивостей ЕГ, які давали б наукове обгрунтування його використанню як формоутворювача в гелевидних лікарських системах оригінального типу.

Перспективним напрямком досліджень є наукове обгрунтування та розробка на основі гідрогелю метилкремнівої кислоти препаратів адаптогенної дії, зокрема з екстрактом елеутерокока, що має велику популярність. Для місцевого лікування гнійносептичних ран і тканин пародонта нами, на основі ПМС, розроблені два препарати з протизапальною та антимікробною активністю.

Розділ 2. Об'єкти та методи досліджень

В дослідженнях по розробці складу, технології та вивченню стабільності ГВЛС на основі ЕГ використовували лікарські та допоміжні речовини, котрі за якісними та кількісними показниками відповідали вимогам ГФ Х, ХІ, окремих ФС, ТУ, ГОСТ та іншої НТД: екстракт елеутерококу рідкий, тримекаін, диметилсульфоксид, діоксидин, хлоргексидину біглюконат, натрію батумін, сорбінову кислоту, гліцерин, глюкозу, сахарозу, магнію сульфат, сироп смородини чорної. Застосовували структурно-механічний аналіз за методами фізико-хімічної механіки дисперсних систем, хроматографічні методи, електронну спектроскопію і спектрофотометрію, мікроскопію, рН-метрію систем та інші.

Розділ 3. Науково-експериментальне обгрунтування використання ЕГ як формоутворювача для ЛЗ різного призначення

Для оцінки фізико-хімічної стабільності систем, що пов'язана з біологічною доступністю та терапевтичною ефективністю, застосовували структурно-механічний аналіз показників пружно-пластично-в'язких систем за методами фізико-хімічної механіки дисперсних систем. Як модель використали торгову субстанцію ЕГ (ФС 42У-6762-96).

Мікроскопічні дослідження мікроструктури ЕГ показали, що вибраний нами формоутворювач має оптично ізотропну дрібносотову структуру, де часточки, що мають гідрофобні ділянки, у водному середовищі можуть дати крихке руйнування структури внаслідок прориву сольватних оболонок і забезпечити вивільнення лікарських речовин та їх біологічну доступність. Останнє є показником фізико-хімічної стабільності систем та біофармацевтичної оцінки.

Структурно-механічні характеристики ЕГ вивчали на приладі Вейлера-Ребіндера. Після зняття показників деформації у залежності від часу і навантаження будували графік величини деформації, котрий дає можливість судити про ступінь розвитку швидких, повільних еластичних та пластичних деформацій за 900 с при певному навантаженні.

Математична обробка експериментальних даних структурно-механічних констант дозволила зробити висновок, що ЕГ має досить виражені еластично-пластично-в'язкі характеристики (табл. 1).

Еластичність () = 0,55; пластичність (с-1) = 1,6;

пластична в'язкість (1105), Пас = 630; період релаксації (1), с = 7700.

В трьох серіях дослідів, проведених при вивченні констант і характеристик пружно-пластично-в'язких властивостей ЕГ в звичайних умовах кімнатної температури та вологості повітря, було встановлено, що всі досліджені зразки відносяться до 1-го структурно-механічного типу за класифікацією фізико-хімічної механіки дисперсних систем.

Практична сталість отримуваних експериментальних результатів структурно-механічних констант і характеристик пояснюється стабільністю умов проведення досліджень та незмінністю складу ЕГ. Встановлені показники структурно-механічного аналізу можуть слугувати за контрольні для визначення якості у процесі виробництва та фізико-хімічної стабільності під час зберігання. Проте, при введенні до ЕГ діючих та допоміжних речовин структурно-механічні константи та характеристики, безумовно, змінювалися.

Важливою властивістю ЕГ є його здатність легко диспергуватися у воді та змішуватися з нею в практично будь-якому співвідношенні. В цьому випадку тонко диспергована система сприяє підвищенню детоксикуючого ефекту сорбента за рахунок збільшення поверхні контакту із слизовою оболонкою.

Тому ми використали суміш ЕГ з водою (1:1), умовно позначену ЕП (ентеросгель-паста) як ще одну модельну систему, а також досліджували системи з екстрактом елеутерокока, гліцерином і димексидом (умовні позначення А2, Б, Д).

Структурно-механічні властивості систем А2, Б та Д свідчать про значний розвиток еластичних деформацій в досліджуваних гелевидних структурах, що є відмінною особливістю першого та нульового структурно-механічних типів (табл. 1, рис. 1) близьких за реологічними властивостями систем. Структурно-механічний аналіз дав можливість кількісно визначити основні критеріальні значення структурно-механічних характеристик, що обумовлюють параметри стабільності гелів, а саме:

еластичність = 0,4-06,

пластичність Рк1/110-6 с-1 = 1-3,

період істинної релаксації 1 = 2000-8000 с,

які служать контрольними показниками якості при виробництві та зберіганні цих лікарських засобів. За всіма показниками ці системи задовольняють критеріальні значення стосовно вимог технологічного процесу та умов експлуатації обладнання щодо екструзії та еластичного розподілу.

Таблиця 1 Реологічні показники гелевидних лікарських систем

Біофармацевтичне обгрунтування складу, технології і стандартизація ГВЛС на основі поліметилсилоксану проводилось експериментальними методами. Прописи ГВЛС, що вивчалися, вибрані з клінічної практики за рецептами лікарів. В табл. 2 наведено кількісний склад досліджуваних ГВЛС. Технологічні параметри приготування гелів відпрацьовувались експериментально паралельно з реологічними дослідженнями модельних ГВЛС на реовіскозиметрі "Реотест".

Таблиця 2 Кількісний склад досліджуваних ГВЛС

Наприклад, порівняльне визначення пружно-пластично-в'язких властивостей 3-х серій препарату "Адаптогель" показало наявність в них упорядкованої структури, він має достатню тиксотропність, про що свідчить значна площа "петлі гістерезісу" (рис. 2). Ця крива аналогічна іншим дослідженим ГВЛС, що може бути показником для оцінки їх структурно-механічних характеристик в процесі виробництва та зберігання препаратів.

Рис. 2 Реограма плинності модельної системи Адаптогель (А1)

Динаміку вивільнення речовин іоногенної та неіоногенної природи з ГВЛС вивчали in vitro, методом рівноважного діалізу через напівпроникну мембрану, за яку слугував целофан для діалізу в апаратах "Штучна нирка". Досліди проводили в термостаті при температурі 37оС.

Результати експериментів показали, що в модельних системах з іоногенною речовиною магнію сульфатом ступінь біологічної доступності (СБД) складає 58,4%, а з неіоногенною речовиною діоксидином - 31,6%, що дає підстави говорити про ефект пролонгування вивільнення лікарських речовин з ЕГ.

Для оцінки якості адаптогелю для внутрішнього застосування і характеру вивільнення діючих речовин з фітогелю з екстрактом елеутерокока важливим показником є не тільки їх кількісний перехід в діалізат, але й зберігання якісного складу біологічно активних речовин екстракту.

Дослідження проводили за допомогою тонкошарової хроматографії на пластинках "Силуфол" в системі "хлороформ-етанол" (6:4). Після обробки пластинок розчином лугу в УФ світлі виявили повне співпадання розташування, інтенсивності флуоресценції та забарвлення плям в межах Rf від 0,40 до 0,98, що підтверджує присутність основних речовин елеутерокока в препараті.

Результати фармакологічного вивчення специфічної активності адаптогелю підтвердили наші висновки.

При розробці лікарських гелів для зовнішнього застосування - препаратів антисептичної дії - використовували новий високоефективний протистафілококовий антибіотик батумін, який до інших мікроорганізмів має відносно невисоку антибактеріальну активність. Для розширення спектру антимікробної дії при створенні багатокомпонентних антимікробних препаратів з батуміном було запропоновано використати відомий хіміотерапевтичний препарат діоксидин. Методом дифузії в агар за ГФ ХІ нами проведено дослідження взаємодії натрієвої солі батуміну з діоксидином у прояві антимікробної активності по відношенню до золотистого стафілококу, синьогнійної палички та їх комбінації у водному розчині та іммобілізованому на гідрогелі метилкремнієвої кислоти стані. Експериментальні дані представлені в табл. 3.

З табл. 3 видно, що ЕГ не має антимікробних властивостей, однак результати дослідження показали, що він сприяв підвищенню антибіотичної активності діоксидину у порівнянні із звичайним водним розчином як проти золотистого стафілококу так і проти синьогнійної палички.

Натрію батумін з ЕГ трохи знижує антимікробний ефект проти золотистого стафілококу очевидно за рахунок пролонгованого виділення речовини, але в розробленій нами ГВЛС "Батоксидин" обидва антимікробних компонента проявляють більш високу антимікробну активність за ефектом синергізму, як по відношенню до золотистого стафілококу, так і до синьогнійної палички, чого практично не спостерігається у комбінованому водному розчині.

Таблиця 3 Антимікробна активність натрію батуміну та діоксидину, в розчинах і системах з ЕГ

Розділ 4. Технологічні та аналітичні показники якості препаратів на основі ПМС

Для оцінки якості ГВЛС на основі ПМС обгрунтованим є використання таких показників, як фізична стабільність, реологічні характеристики, рН середовища та мікробіологічна чистота згідно з вимогами ГФ ХІ. Крім цих спільних для всіх препаратів показників, для кожного з них проводили визначення тотожності та кількісного вмісту основних речовин.

Вивченням взаємодії біологічно активних і лікарських речовин в ГВЛС "Адаптогель" було встановлено, що елеутерозиди та інші поліфенольні сполуки екстракту елеутерокока в умовах зберігання при кімнатній температурі зворотньо сорбуються на ЕГ. Для доказу присутності їх в адаптогелях була використана тонкошарова хроматографія проби препаратів, які наносились після вакуумфільтрації, і цей показник став контрольним для оцінки хімічної стабільності системи в процесі зберігання. Ідентифікацію препарату пропонується проводити також за електронним спектром системи, в якому чітко визначається максимум вбирання консерванту сорбінової кислоти ( = 255 нм) у поєднанні з кри-вою елеутерозидів.

Найбільш надійним і придатним показником ідентичності батуміну в ГВЛС "Батоксидин" також може слугувати його електронний спектр, на основі чого розроблена методика його кількісного визначення в мазі Na-батуміну 0,1%. Результати досліджень представлені в дисертації хроматограмою та спектрограмами.

Препарат "Хлодиксан" є багатокомпонентним, тому для стандартизації цієї ГВЛС екстемпорального виготовлення була проведена ідентифікація складових частин, для чого використовувались якісні хімічні реакції та органолептичні властивості композиції.

Відпрацьовано технологію та представлено схеми і опис технологічного процесу виробництва препаратів "Адаптогель", "Батоксидин" та першої фракції препарату "Хлодиксан" згідно з вимогами ГНД 09-001-98.

Для вивчення стабільності препаратів при тривалому зберіганні ГВЛС "Адаптогель" та "Батоксидин" розфасовували в склянки, які укупорювали гумовими корками під обкатку. Частину зразків зберігали у холодильнику при температурі 0+6оС, іншу частину стерилізували плинною парою протягом 1 години, після чого зберігали при кімнатній температурі. Зразки препаратів, закладені на зберігання, в кімнатних умовах аналізували спочатку щоквартально, а на другому році спостереження - один раз у 6 місяців. Результати досліджень дають підстави пропонувати термін придатності ГВЛС - 2,5 роки.

Що стосується стабільності лікарського гелю "Хлодиксан", який пропонується використовувати як екстемпоральну лікарську форму, його аналізували лише після виготовлення. Зберігали препарат в скляних банках з пластмасовими кришками в умовах кімнатної температури протягом тижня. При більш тривалому зберіганні спостерігалося ущільнення гелю. Таким чином, спостереження за стабільністю "Хлодиксану" дає підставу рекомендувати цю ГВЛС для стоматологічної практики з терміном зберігання не більше 7 днів.

За результатами експериментальних досліджень препарат "Хлодиксан" пропонується виготовляти фракційним методом.

І фракція: гліцерин - 10,0 г;

розчин діоксидину - 10,0 г;

димексиду - 2,0 г;

тримекаіну - 1,0 г;

ентеросгелю до 100,0 г.

ІІ фракція: розчин хлоргексидину біглюконату 20% - 0,1 мл.

Приготування 1-ої фракції препарату організовується в аптечних або заводських умовах як заготовка для "Хлодиксану" без стадії стерилізації. Ця заготовка змішується ex tempore в розрахованих кількостях з розчином хлоргексидину біглюконату за прописом "Хлодиксану" перед процедурою лікування стоматологічного хворого. Останнє подано в інструкції по застосуванню препарату.

ВИСНОВКИ

Гідрогель метилкремнієвої кислоти є хорошим структуроутворювачем для створення препаратів у вигляді оригінальної лікарської форми, що відноситься до гелевидних лікарських систем.

За своїми пружно-пластично-в'язкими властивостями ентеросгель відноситься до першого структурно-механічного типу, а додавання до нього пластифікаторів суттєво впливає на фізико-хімічну механіку ГВЛС, переводячи її з першого в нульовий СМТ.

Біофармацевтичними дослідженнями встановлено, що ентеросгель уповільнює вивільнення лікарських речовин з поліметилсилоксанової матриці, що дає підстави для розробки на його основі препаратів пролонгованої дії.

Матриця поліметилсилоксану позитивно впливає на прояв антимікробної активності діоксидину та натрію батуміну, чому сприяють процеси структуроутворення.

Науково обгрунтовано склад та експериментально опрацьована технологія трьох ГВЛС під умовними назвами "Адаптогель", "Батоксидин" та "Хлодиксан".

Вивчені процеси взаємодії компонентів ГВЛС та їх вплив на фізико-хімічну, хімічну та мікробіологічну стабільність систем, що дало підставу рекомендувати аналітичні показники якості для стандартизації препаратів.

Препарат "Адаптогель" з екстрактом елеутерокока за розробленою технологією пропонується для промислового виробництва з терміном придатності - 2,5 роки.

ГВЛС "Батоксидин", що включає діоксидин та натрієву сіль батуміну і має високу специфічну антимікробну активність по відношенню до золотистого стафілококу в стоматології, пропонується для промислового виробництва з терміном придатності - 2,5 роки.

Гелевидну композицію "Хлодиксан" пропонується виготовляти фракційно в заводських або аптечних умовах і використовувати в стоматологічній практиці як препарат з високою антимікробною, протизапальною та знеболюючою дією.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Дашевський А.М., Буцька В.Є. Науково-експериментальне обгрунтування створення імобілізованих лікарських препаратів // Фармац. журнал. - 1995. - № 2. - С. 91-95.

2. Гриценко О.М., Буцька В.Є. Вивчення взаємодії низькомолекулярних компонентів з поліметилсилоксаном в адаптогелях // Актуальні питання фарм. науки і практики: Мат-ли міжрегіональної наук.-практ. конф. - Запоріжжя, 1995. - С. 102-104.

3. Гриценко О.М., Буцька В.Є., Шевченко Ю.М. Ентеросгель як формоутворювач для лікарських препаратів різного призначення // Фармац. журнал. - 1996. - № 5-6. - С. 135-136.

4. Буцька В.Є., Гриценко О.М. Лікарські речовини в поліорганосилокса-новому гелі як ефективні лікарські засоби // Зб. наук. праць співробітників КМАПО по закінчених та перехідних НДР за 1990-1996 рр. - К., 1997. - С. 83-84.

5. Перспективні композиційні препарати з використанням як формоутворювача гідрогелю метилкремнієвої кислоти. О.М.Гриценко, В.Є.Буцька, Н.С.Гужевська, О.Ю.Побережник, Л.Б.Пилипчук // Біосорбційні методи і препарати в профілактичній та лікувальній практиці. Зб. наук. праць конференції. - К., 1997. - С. 21-23.

6. Буцька В.Є., Гриценко О.М. Фізико-хімічна стабільність лікарських гелів на основі поліметилсилоксану // Зб. наукових праць співробітників КМАПО ім.П.Л.Шупика. - К., 1998. - Вип. 7, кн. 2 - С. 642-648.

7. Разработка адаптогелей на основе полиметилсилоксана. Е.Н.Грицен-ко, Т.В.Герасимчук, В.Е.Буцкая, Ю.Н.Шевченко // Перспективы создания и производства лекарственных средств в Украине: Тез. докл. научн.-практ. конф. - Харьков, 1993. - С. 139.

8. Борзунов Є.Є., Дашевський А.М., Буцька В.Є. Перспективи створення і застосування імобілізованих лікарських препаратів // Тез. допов. І Конгресу світової федерації українських фармацевтичних товариств: - Львів, 1994. - С. 69-70.

9. Буцька В.Є., Гриценко О.М. Реологічні властивості вдосконалення адаптогелів на основі поліметилсилоксану // Тез. допов. І Конгресу світової фе-дерації українських фармацевтичних товариств: - Львів, 1994. - С. 83-84.

10. Буцька В.Є., Гриценко О.М., Гужевська Н.С. Технологія і аналіз анти-септичних та репаративних гелів для стоматологічної практики // Научные достижения и проблемы производства лекарственных средств: Тез. докл. научн.-практ. конф. - Харьков, 1995. - С. 74.

11. Кінетика вивільнення лікарських речовин з гідрогелів метилкремніє-вої кислоти. В.Є.Буцька, О.М.Гриценко, Ю.М.Шевченко, Н.С.Гужевська // До-сягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Мат-ли V національного з'їзду фармацевтів України, Харків, 1999. - С. 136.

Размещено на Allbest.ru