Ендотеліальні і тромбоцитарні фактори у хворих на гіпертонічну хворобу в динамиці моно- та комбінованої терапії з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту

Размещено на http://www.allbest.ru/

Харківський державний медичний університет

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

"Ендотеліальні і тромбоцитарні фактори у хворих на гіпертонічну хворобу в динамиці моно- та комбінованої терапії з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту"

Божко Вадим В'ячеславович

Харків 2000

УДК 616.12 - 008.331.1-08-085.225.2

Дисертацiєю є рукопис.

Роботу виконано в Iнститутi терапiї АМН України, м. Харкiв.

Науковий керiвник: доктор медичних наук, професор Коваль Сергiй Миколайович, Iнститут терапiї АМН України, м. Харкiв, завідувач вiддiлу артерiальної гiпертонiї

Офiцiйнi опоненти:

доктор медичних наук, професор Латогуз Іван Кіндратович, Харківський державний медичний університет, завідувач кафедри внутрішніх хвороб, спортивної медицини і ЛФК;

доктор медичних наук, професор Полівода Сергій Миколайович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.

Провiдна установа: Інститут кардіології імені академіка М.Д. Стражеска АМН України, м. Київ, відділгіпертонічної хвороби.

Захист вiдбудеться 8 лютого 2001 р. о 13 30 годинi на засiданнi спецiалiзованої вченої ради Д 64.600.04 при Харкiвському державному медичному унiверситетi за адресою: 61022, м. Харкiв, проспект Ленiна, 4.

З дисертацiєю можна ознайомитися у бiблiотецi Харкiвського державного медичного унiверситету (м. Харкiв, пр. Ленiна, 4).

Автореферат розісланий 6 січня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат медичних наук, доцент Л.І. Овчаренко.

фактори ендотеліальні тромбоцити терапія

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Артеріальна гіпертензія (АГ) - одне з найбільш розповсюджених захворювань в промислово розвинутому світі [Арабідзе Г.Г. та співавт., 1999; ВООЗ, 1999]. За даними офіційної статистики біля 15-25 % дорослого населення на земній кулі та більш 6 млн. чоловік в Україні страждають від АГ [Дзяк Г.В. та співавт., 1998; Смірнова І.П. та співавт. 1998; ВООЗ, 1999; Коваленко В.М., 2000].

З АГ пов'язаний високий ризик розвитку тяжких серцево-судинних та ниркових ускладнень: мозкового інсульту, серцевої недостатності (СН), інфаркту міокарда (ІМ), ниркової недостатньості [Дзяк Г.В. та співавт., 1998, Сіренко Ю.М. та співавт., 1999; Kaplan N., 1998]. Суттєво зростає при АГ і ризик розвитку ішемічної хвороби серця (ІХС) [Кушаковський М.С., 1997; Амосова Є.М., 1997; 2000; Chalmers J. et. al. 1997; Zanchetti A. et. al. 1998].

Надзвичайно актуальною є проблема лікування АГ. Необхідність подальшого удосконалення антигіпертензивної терапії очевидна. Це підтверджується і даними ряду досліджень, які свідчать про те, що смертність хворих на АГ, навіть тих, хто лікувався, продовжує бути вищою за таку в загальній популяції [Mancia G. et.al., 1997; Frohlich E.D., 1998; Kaplan N., 1998].

Однією з основних форм АГ є гіпертонічна хвороба (ГХ). Існуючі уявлення про механізми та варіанти розвитку та прогресування ГХ постійно поповнюються. Останнім часом дуже важливу роль в патогенезі ГХ відводять порушенню функціональної активності ендотелію судинної стінки [Гогін Е.Е., 1997; Мала Л.Т. та співавт., 2000; Opie L.H., 1998; Ruschitzka F. et.al, 1999].

Багатогранністю патогенетичних механізмів ГХ в значній мірі і обумовлена складність розробки ефективних антигіпертензивних препаратів та схем їх застосування [Кушаковський М.С., 1997; Гогін Е.Е., 1998; Дзяк Г.В. та співавт., 1998].

Одними з ефективних препаратів першого ряду в терапії ГХ є інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ). Це пов'язано, насамперед, з їх значним антигіпертензивним ефектом, невеликою кількістю побічних реакцій, а також, як зараз уже доведено, з суттєвими кардіопротекторними, ангіопротекторними та нефропротекторними властивостями [Дзяк Г.В. та співавт., 1998, Сіренко Ю.М. та співавт., 1999; Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., 1999; ВООЗ, 1999; CAPPP, 1999; Opie L.H., 1999].

Разом з тим відомо, що в монотерапії при ГХ ці препарати ефективні тільки в 50-60% випадків [Кушаковський М.С., 1997; Гогін Е.Е., 1998; Свіщенко Є.П. та співавт. 1999; Арабідзе Г.Г. та співавт., 1999; Opie L.H., 1999]. Тому актуальною з клініко-патогенетичної точки зору є розробка комбінованих схем антигіпертензивної терапії з застосуванням ІАПФ. Доцільність комбінації антигіпертензивних препаратів різного механізму дії обумовлена, насамперед, можливістю впливу на більшу кількість патогенетичних ланок ГХ. Це, в свою чергу, здатно посилити антигіпертензивний ефект, зменшити прояви нейрогуморальних реакцій, спрямованих на компенсаторне підвищення зниженого рівня артеріального тиску (АТ), та зменшити частоту та вираженість побічних ефектів.

Але багато проблем, які стосуються комбінованої терапії ГХ, в тому числі і з використанням ІАПФ, залишаються нез'ясованими. Недостатньо вивченими є питання про те, з якими антигіпертензивними препаратами раціонально комбінувати ІАПФ, як впливає комбінація ІАПФ з іншими антигіпертензивними препаратами на стан ендотеліальних факторів, функціональну активність тромбоцитів, метаболічні системи [Сидоренко Б.А., Преображенський Д.В., 1999; Ruilope L.M., 1998; Witherow F., at all., 2000].

В зв'язку з викладеними вище даними значний інтерес представляє розробка найбільш оптимальних схем застосування ІАПФ у вигляді монотерапії та комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами у хворих на ГХ з урахуванням клініко-патогенетичних особливостей захворювання, зокрема резистентності до терапії, наявності супутньої патології та факторів ризику серцево-судинних захворювань.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами.

Робота виконана згідно планам НДР Інституту терапії АМН України, м. Харкова в рамках наукової теми відділу артеріальної гіпертонії " Роль і місце ендотеліну в пресорно-депресорній системі патогенезу гіпертонічної хвороби та її терапевтичній корекції" (№ держреєстрації 0194U0035087). Роль автора - дисертантом проводився підбір хворих на ГХ, яким призначалася моно- чи комбінована терапія, автор самостійно проводив клінічне та ехо-кардіографічне обстеження пацієнтів, ряд біохімічних досліджень - визначення в плазмі крові ендотеліну (ЕТ) -1, простагландінів (ПГ) радіоімунологічним методом.

Мета роботи - розробка патогенетично обгрунтованих схем антигіпертензивної терапії хворих на гіпертонічну хворобу нерезистентного та резистентного перебігу з використанням інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту та їх комбінацій з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію і кардіоселективними бета-адреноблокаторами на основі вивчення стану ендотеліальних вазоактивних факторів та показників тромбоцитарного гемостазу.

Завдання дослідження.

1. Вивчити стан та взаємозв'язок ендотеліальних вазоактивних, тромбоцитарних і метаболічних факторів у хворих на нерезистентну і резистентну ГХ.

2. Дослідити вплив монотерапії ІАПФ на вазопресорні та вазодепресорні ендотеліальні показники, метаболічні фактори, тромбоцитарний гемостаз у хворих на ГХ.

3. Вивчити характер змін ендотеліальних, тромбоцитарних та метаболічних показників у хворих на ГХ під впливом комбінованої терапії ІАПФ з тіазидовими діуретиками і антагоністами кальцію.

4. Оцінити стан вазопресорних і вазодепресорних ендотеліальних факторів, метаболічних показників, стан тромбоцитарного гемостазу у хворих на резистентну ГХ в динаміці лікування ІАПФ в поєднанні з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію і кардіоселективними бета-адреноблокаторами.

5. Розробити раціональні, патогенетично обгрунтовані схеми використання ІАПФ в комбінованій терапії хворих на резистентну ГХ з урахуванням клінічних особливостей перебігу і стану ендотеліальних, тромбоцитарних і метаболічних факторів.

Об'єкт дослідження - гіпертонічна хвороба.

Предмет дослідження - ендотеліальні фактори, агрегаційна активніть тромбоцитів, структурно-функціональні параметри лівого шлуночка та їх взаємозв'язок у хворих на гіпертонічну хворобу в динамiцi антигiпертензивної терапiї.

Методи дослідження. У хворих проводились загальноклінічні обстеження, вивчались показники системної гемодинаміці та структурно-функціонального стану міокарда за допомогою эхокардіографії. Вміст в крові стабільного метаболіту простацикліну - 6-кето-ПГF1б, стабільного метаболіту тромбоксану (Тх)А2 - ТхВ2 і рівень в крові ЕТ-1 вивчали радіоімунологічним методом. Дослідження агрегаційних властивостей тромбоцитів проводили фотометричним методом по G.Born. Ліпідний спектр крові оцінювали імуноферментним методом. Стан процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) в плазмі крові вивчали за допомогою визначення кількості малонового диальдегіду (за методом Ohkawa).

Наукова новизна дослідження.

1. Встановлено, що у хворих на ГХ ІІ стадії нерезистентного перебігу існують суттєві зміни стану вазоактивних ендотеліальних факторів.

2. При резистентній ГХ та при нерезистентній ГХ у випадках наявності поєднаній стабільної стенокардії II функціонального класу і такого фактора ризику як куріння, порушення утворення ендотеліальних факторів зростає на фоні активації перекисного окислення ліпідів та агрегаційної активності тромбоцитів.

3. Найбільш вагомими змінами ендотеліальної функції, що обумовлюють антигіпертензивну дію ІАПФ є зміни в системі ПГ: підвищення синтезу 6-кето-ПГF1б ? зниження ТхВ2.

4. Встановлено, що при поєднанні ІАПФ з антагоністом кальцію ряду бензотиазепінів тривалої дії (в порівнянні з монотерапією ІАПФ) антигіпертензивна терапія супроводжується подальшим покращанням ендотеліальних і тромбоцитарних показників - більш значимою активацією синтезу депресорного ПГ - 6-кето-ПГF1б, ?меншенням вмісту в крові потужного вазопресорного фактора ендотеліального походження ЕТ-1, а також достовірним зниженням агрегаційної активності тромбоцитів і активності ПОЛ.

5. Виявлено значне покращання функціонального стану ендотелію і тромбоцитів у хворих на резистентну ГХ при використанні трьох- і чотирьохкомпонентної антигіпертензивної терапії: ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії або ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії + кардіоселективний бета-адреноблокатор. При цьому встановлено, що ступінь зниження рівня ЕТ-1 в крові, агрегаційної активності тромбоцитів і підвищення вмісту 6-кето-ПГF1б ? крові достовірно корелює зі ступенем вираженості антигіпертензивного ефекту терапії.

Практичне значення одержаних результатів

1. Розроблені патогенетично обгрунтовані ефективні схеми комбінованої терапії хворих на ГХ з використанням ІАПФ, тіазидових діуретиків і антагоністів кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії з урахуванням характеру клінічного перебігу захворювання, вираженості ендотеліальних, тромбоцитарних і метаболічних змін, наявності супутніх ІХС і факторів ризику серцево-судинних захворювань.

2. Показано, що для тривалої антигіпертензивної терапії у хворих на ГХ з порушенням балансу між пресорними і депресорними ендотеліальними факторами, підвищеною функціональною активністю тромбоцитів, підвищеним вмістом продуктів ПОЛ в крові найбільш доцільною є комбінація ІАПФ і антагоніста кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії.

3. Встановлено, що при резистентній ГХ раціональними схемами антигіпертензивної терапії з точки зору позитивного впливу на гемодинамічні, ендотеліальні та тромбоцитарні фактори, є трьох- і чотирьохкомпонентна терапія: ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії або ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії + кардіоселективний бета-адреноблокатор.

4. Додатковими способами оцінки ефективності лікування хворих на нерезистентну та резистентну ГХ, оцінки прогнозу перебігу захворювання, які можуть бути рекомендовані для практики охорони здоров'я, є визначення показників агрегаційної активності тромбоцитів і інтенсивності ПОЛ.

Результати дослідження впроваджені в роботу Інституту терапії АМН України, Чернігівської міської лікарні №1, Сумської міської лікарні №1, Краснокутської та Дворічанської ЦРЛ Харківської області, що підтверджено актами впровадження.

Особистий внесок здобувача. Дисертант проводив підбір тематичних хворих, контролював ефективність антигіпертензивної терапії, що проводилася. Під час перебування хворих в стаціонарі, а також в динаміці після виписки самостійно проводив клінічне і ехокардіографічне обстеження пацієнтів, дослідження нейро-гуморальних показників - ліпідного спектру крові, стану системи ПГ, ЕТ-1 радіоімунним і імуноферментним методами.

В.В.Божко самостійно проводив статистичну обробку і аналіз отриманих даних.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження доповідались на конференціях Інституту терапії (1993-1999 р.р.), засіданнях Харківського наукового медичного товариства (ХНМТ) (1996-1997 р.р.; в 1997 р. за результати дисертації був одержаний диплом ХНМТ за кращу роботу року); "IV з'їзді кардіологів України" (Дніпропетровськ, 1993 р.), VI Конгресі Світової федераціїї Українських лікарських товариств (Одеса, 1996 р.), I Конгресі асоціації кардіологів країн СНД (Москва, 1997 р.); Українській науково-практичній конференції кардiологiв i кардiохiрургiв з мiжнародною участю (Київ, 1999); Eighth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 1997.

Апробацiя дисертацiйної роботи вiдбулася на засiданнi Вченої Ради Iнституту терапiї АМН України (м. Харкiв).

Публікації за темою дисертації

За темою дисертаційної роботи опубліковано 11 наукових праць, з них 4 статті у наукових часописах. 2 статті в сбірках наукових праць i 5 тезів доповiдей на науково-практичних конференціях (в тому числі 2 - на міжнародних).

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, розділу огляду літератури, розділу власних спостережень, що включає 4 підрозділи, висновків, практичних рекомендацій, та списку літератури. Дисертація викладена на 161 сторінках машинопису, ілюстрована 7 малюнками, 29 таблицями, що складає 11 сторінок.

Список використаних літературних джерел містить 264 найменування ( з них 93 - українською та російською мовами і 171 - зарубіжних джерел), що займають 25 сторінок.

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали і методи дослідження. Робота виконана на базі відділення артеріальної гіпертонії Інституту терапії АМН України (м. Харьків). Обстежено 151 хворих на ГХ II стадії (ВООЗ, 1996 р.) нерезистентного та резистентного перебігу віком від 25 до 68 років та 32 практично здорові особи.

Хворим проводили загальні клінічні та інструментальні дослідження, вивчались показники системної гемодинаміки та структурно-функціонального стану міокарда за допомогою эхокардіографії в М-режимі ("Aloka" SSD-280 (Японія) за загальноприйнятою методикою. Вміст в крові стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГF1б ?а стабільного метаболіту ТхА2 - ТхВ2 оцінювали радіоімунологічним методом (набори фірми "Clinical Assay " (США), рівень в крові ЕТ-1 - радіоімунологічним методом (набори фірми DRG). Дослідження агрегаційних властивостей тромбоцитів проводили фотометричним методом по G.Born. Ліпідний спектр крові вивчали імуноферментним методом на автоаналізаторі "Clinicin Corona" фірми ЛКБ (Швеція) з використанням наборів фірми " Bithringes Manmheim" (ФРН-Австрія). Стан процесів ПОЛ вивчали за допомогою визначення в плазмі крові кількості малонового диальдегіду (за методом Ohkawa).

Хворим на ГХ II стадії нерезистентного перебігу було проведено терапію наступними препаратами. 37 пацієнти одержували монотерапію ІАПФ беназеприлом (препарат “сибацен” фірми “Ciba-Geigy”) в дозі 20 мг на добу в один прийом протягом 8-ми тижнів. За повний ефект приймали зниження дістолічного артеріального тиску (ДАТ) нижче 90 мм рт.ст. 32 хворим призначали комбінацію беназеприлу (20 мг в на добу в один прийом) з гіпотіазидом (25 мг на добу в один прийом). 30 хворим призначали беназеприл (20 мг на добу в один прийом) і антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду ділтиазем тривалої дії (“реталзем” фірми “Berlin-Chemie”) - 360 мг на добу в 2 прийоми. Комбінована терапія продовжувалась також протягом 8-ми тижнів. Критерії повного ефекту були такими ж, як і при монотерапії. Ефект вважався повним, якщо ДАТ знижувався менш, ніж до 90 мм рт.ст.

Для лікування хворих на резистентну форму ГХ використовували наступні комбінації препаратів: беназеприл - 20-40 мг/добу за 1-2 прийоми + гіпотіазид - 25-50 мг/добу за 1 прийом + ділтіазем тривалої дії - 360-540 мг/добу за 2 прийоми (група з 27 чоловік), або беназеприл - 20-40 мг/добу за 1-2 прийоми + гіпотіазид - 25-50 мг/добу за 1 прийом + антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії (“адалат СЛ” фірми “Bayer”) - 40-80 мг/ добу за 2 прийоми + кардіоселективний бета-адреноблокатор (атенолол) - 50-100 мг/добу за 2 прийоми (група з 25 чоловік).

Статистична обробка отриманих результатів проводилась за допомогою ІBM/PС програмою "СТАТИСТИКА".

Результати дослідження та їх обговорення. У обстежених хворих виявлені наступні фактори ризику серцево-судинних захворювань: обтяжений анамнез з ГХ (з боку одного або двох батьків) - у 43 % пацієнтів (65 чоловіки), надлишкова маса тіла - у 26 % хворих (39 чоловік), куріння - у

30 % (45 чоловік). 36 % (54 чол.) обстежених страждали на ІХС (стабільну стенокардію II функціонального класу). Серцева недостатність I стадії була виявлена у 35% хворих (52 чоловік), ІІ А стадії - у 45% хворих ( 68 чоловік). Тривалість захворювання на ГХ у обстежених хворих складала від 5 до 27 років. У хворих на резистентну ГХ в порівнянні з нерезистентною формою виявлена достовірно більша частота наступних факторів ризику: обтяженого анамнезу з ГХ, надлижкової маси тіла та куріння (p<0.05). Також при резистентної ГХ частота СН була достовірно більшою (p<0.05) ніж у хворих з нерезистентною ГХ. Встановлено, що тривалість гіпертензії у хворих на резистентну ГХ була статистично достовірно довше (10±2 роки) ніж при нерезистентної ГХ (4±1 роки), (p<0/05). Група контролю була представлена 32 здоровими особами.

Середній рівень артеріального тиску (АТ) в групі хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу склав: систолічний АТ (САТ) - (173+11) мм рт. ст., ДАТ - (106+6) мм рт.ст. У осіб, що страждали на резистентну форму ГХ АТ був вищим в порівнянні з АТ пацієнтів з нерезистентною ГХ (САТ - (224+23) мм рт. ст., ДАТ - (121+13) мм рт. ст.), p<0.05.

Загальний периферичний судинний опір (ЗПСО) в групі хворих на ГХ нерезистентного перебігу складав (2467+150) н.с.дм-5, що достовірно віще (p<0.05), ніж в групі контролю (1873+105) н.с.дм-5. Швидкість циркуляторного скорочення волокон міокарду у хворих на нерезистентну ГХ була (374+42) окр/с (в контролі - (492+51) окр/с, p<0,05), об'ємна швидкість викиду - (1,65+0,06) мл/с (в контролі - (1.97+0.1) мл/с, p<0,05). У хворих на резистентну форму ГХ виявлялось різке зростання ЗПСО до (3201+103) н.с.дм-5, в порівнянні з ГХ нерезистентного перебігу: (p<0,05). Відмічалась позитивна кореляція між тривалістю гіпертонічного анамнезу у хворих на нерезистентну форму ГХ та ЗПСО (r=+0.51, р<0.01).

ГХ II стадії нерезистентного перебігу характеризувалась підвищенням рівня ТхВ2 до (0.32+0.01) нмоль/л (в контролі - (0.29+0.02) нмоль/л, (p<0.05)) і зниженням рівня 6-кето-ПГF1б ?о (0.33+0.01) нмоль/л (в контролі - (0.36+0.01) нмоль/л, p<0.05). У хворих з таким фактором ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, зареєстровано підвищення плазменного рівня ЕТ-1 до (12.6+1.2) пг/мл (в контролі - (10.8+1.9) пг/мл, p<0.05), статистично достовірна (p<0.05) активація ПОЛ - рівень малонового диальдегіду (15.5+1.2) нмоль/мг білка (в контролі - (13.3+0.9) нмоль/ мг білка) та підвищення швидкості агрегації тромбоцитів (36.4+1.2) од/хв (в контролі - (25.2+0.9) од/хв., p<0.05). При ГХ в поєднанні зі стабільною стенокардією ІІ функціонального класу були виявлені також суттєві порушення вказаних показників, які достовірно відрізнялись від контролю: підвищення в плазмі крові ЕТ-1 (14.3+1.3) пг/мл (p<0.05), рівня малонового диальдигіду (16.6+1.2) нмол/мг білка (p<0.05) і швидкості агрегації тромбоцитів (39.8+1.1) од/хв. (p<0.05).

У хворих на резистентну ГХ виявлено достовірно вищі показники плазменного рівня ТхВ2 - (0.42+0.01) нмоль/л, p<0.05, ніж при ГХ нерезистентного перебігу. Концентрація депресорного 6-кето-ПГF1б ?ри резистентній ГХ була достовірно (p<0.05) нижчою (0.27+0.01) нмоль/л, в порівнянні з нерезистентною ГХ. Плазмений рівень ЕТ-1 був статистично достовірно вищим (p<0.05) у хворих на резистентну ГХ - (18.9+2.1) пг/мл, в порівнянні із групою хворих на ГХ нерезистентного перебігу (12.7 +1.3 пг/мл).

У хворих на резистентну ГХ було виявлено статистично достовірне (p<0.05) підвищення продуктів ПОЛ - малонового диальдегіду до (21.7+1.4) нмоль/мг білка в порівнянні з групою ГХ нерезистентного перебігу. Максимальні рівні продуктів ПОЛ( малонового диільдегіду в крові) відмічено у хворих на резистентну ГХ з супутньою стенокардією - (24.1+2.1) нмоль/мг білка, p<0.05.

Аналіз агрегаційної активності тромбоцитів виявив у хворих на резистентну ГХ достовірне (p<0.05) збільшення швидкості агрегації тромбоцитів до (47.3+2.0) од/хв, в порівнянні з нерезистентною ГХ (32.9+1.2) од/хв) і зменшення часу агрегації до (4.0+0.1) хв, p<0.05 (при нерезистентній ГХ - (4.9+0.2 хв). При резистентній ГХ і супутній стабільній стенокардії II функціонального класу показник швидкості агрегації тромбоцитів складав (51.6+2.3) од/хв і був достовірно вищим (p<0.05) за такий у хворих на нерезистентну ГХ II стадією зі стабільною стенокардією II функціонального класу (39.8+1.1) од/хв, (p<0.05).

Достовірних змін ендотеліальних, тромбоцитарних та метаболічних показників, які вивчались в роботі, у хворих на ГХ в залежності від наявності СН виявлено не було.

Таким чином, для хворих на ГХ II стадії був характерний ряд виражених прогностично несприятливих для перебігу захворювання ендотеліальних вазоактивних порушень - зниження рівня 6-кето-ПГF1б ? підвищення плазменого рівня ТхВ2, який, в свою чергу, може суттєво прискорювати процеси атерогенезу і приводити до пошкодження судинної стінки. Особливо несприятлива ситуація склалася в групі хворих на ГХ II стадії зі стабільною стенокардією ІІ функціонального класу, а також з таким фактором ризику, як куріння. При резистентній ГХ відмічено подальше погіршання ендотеліальних і тромбоцитарних показників - зростання концентрації ЕТ-1 на фоні зниження вмісту вазодепресорного ПГ-6-кето-ПГF1б, ?ільш суттєва активація ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів, в порівнянні з нерезистентним перебігом захворювання.

Після 8-тижневої монотерапії беназеприлом у хворих на ГХ II стадії нерезистентної форми повний антигіпертензивний ефект спостерігали у 56 % хворих (19 чол.). САТ в цій групі знизився від (171+12) мм рт.ст. до (142+9) мм рт. ст., (p<0.05), ДАТ - від (107+8) мм рт.ст. до (89 +5) мм. рт. ст (p<0.05). ЗПСО достовірно знизився на (19+1) %, (p<0.05). Покращалася насосна функція лівого шлуночка - швидкість циркулярного укорочення волокон міокарда збільшилася від (332+21) окр/с до (393+27) окр/с (p<0.05). Рівень TxB2 в плазмі крові знизився від (0.38+0.01) нмоль/л до (0.20+0.01) нмоль/л, p<0.01, а концентрація 6-кето-ПГF1б ?більшилася від (0.39+0.02) нмоль/л до (0.46+0.02), p<0.05. Достовірно значимих змін плазмених концентрацій ЕТ-1, ліпідів, активності ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів в динаміці монотерапії беназеприлом зареєстровано не було. Встановлена достовірна кореляційна залежність між рівнем зниження ДАТ і зменшенням плазменої концентрації ТхВ2 ( r=+0.47, p<0.05).

Застосування в терапії комбінації беназеприла і гіпотіазиду призводило до значимої потенціації антигіпертензивного ефекту. Повний антигіпертензивний ефект було досягнуто в 82 % хворих (19 чол.). Достовірне зниження САТ на (20+2) % , ДАТ - на (19+1) %, (p<0.05) було більш суттєвим, ніж після монотерапії беназеприлом (на (16+1) % і (15+0.6) % відповідно). ЗПСО знизився на (24+3) %, p<0.05.

Статистично достовірної різниці зміни ендотеліальних, метаболічних і тромбоцитарних показників в динаміці лікування комбінацією беназеприла і гіпотіазиду, в порівнянні з монотерапією беназеприлом, нами виявлено не було.

Комбіноване використання беназеприла і ділтіазему тривалої дії також призводило до підсилення антигіпертензивного ефекту в порівнянні з монотерапією ІАПФ. Повний антигіпертензивний ефект було досягнуто в 86 % хворих (20 чол.). САТ достовірно знизився від (174+16) мм рт.ст. до (134+8) мм рт.ст., p<0.05; ДАТ - від (108+11) мм рт.ст. до (86+7) мм рт.ст., p<0.05. Ступінь зниження САТ і ДАТ була достовірно (p<0.05) вищою, ніж у варіанті монотерапії беназеприлом. ЗПСО знизився на (24+2) %, (p<0.05). Виявлено статистично достовірне зниження плазменної концентрації ТхВ2 від (0.36+0.04) нмоль/л до (0.17+0.02) нмоль/л, p<0.01, підвищення рівня 6-кето-ПГF1б ?ід (0.33+0.02) нмоль/л до (0.40+0.01) нмоль/л, p<0.05. Після курсу лікування знизилась швидкість агрегації тромбоцитів від (46.7+1.9) од/хв до (23.1+1.0) од/хв, p<0.05 і збільшився час агрегації від (4.4+0.3) хв. до (6.7+0.2) хв., p<0.05. Ступені підвищення рівня 6-кето-ПГF1б ? збільшення часу агрегації тромбоцитів були достовірно вищими (p<0.05), в порівнянні з такими після монотерапії беназеприлом, і комбінації беназеприла з гіпотіазидом.

Лікування беназеприлом з ділтіаземом тривалої дії, на відміну від монотерапії ІАПФ чи застосування беназеприла з тіазидовим діуретиком, призводило до достовірного зниження в плазмі крові ЕТ-1 від (14.9+0.9) пг/мл до (11.5+1.1) пг/мл (p<0.05) і рівня малонового диальдегіду від (17.8+1.1) нмоль/мл білка до (13.2+0.9) нмоль/мл білка (p<0.05).

Нами встановлені достовірні кореляційні залежності: між рівнем підвищення 6-кето-ПГF1б (r), ?ниження ТхВ2 (r1) та ЕТ-1 (r2) і рівнем зниження САТ (r = - 0.37, p<0.05; r1 = +0.42, p<0.01; r2 = + 0.46, p<0.01); між рівнем підвищення 6-кето- ПГF1б (r3), зниження плазменої концентрації ЕТ-1 (r4) і рівнем зниження ДАТ (r3 = -0.33, p<0.05; r4 = +0.39, p<0.01).

У хворих на резистентну ГХ трьохкомпонентна терапія супроводжувалась статистично достовірним зниженням САТ від (224+20) мм рт. ст. до (161+12) мм рт.ст., p<0,01; ДАТ - від (123+11) мм рт. ст. до (97+9) мм рт. ст., p<0.001. ЗПСО після 8-тижневого лікування достовірно знизився від (3551+213) Н.с.дм-5 до (2379+156) Н.с.дм-5, р<0.05. Зменшення ЗПСО позитивно корелювало із зниженням як САТ (r=+0.49, р<0.05), так і ДАТ (r=+0.41, р<0.05). Комбінована трьохкомпонентна терапія призводила до: збільшення концентрації стабільного метаболіту простацикліну від (0.29+0.01) нмоль/л до (0.38+0.02) (р<0.05) і зменшення в плазмі вмісту ТхВ2 від (0.43+0.03) до (0.25+0.04) нмоль/л (р<0.05) і рівня ЕТ-1 від (19.12+2.78) пг/мл до (16.25 +1.88) пг/мл (p<0.05). Після курсу лікування хворих на резистентну ГХ нами виявлено статистично достовірне зниження продуктів ПОЛ - рівня малонового диальдегіду в крові від (22.1+1.4) нмоль/мг білка до (17.3+1.5) нмоль/мг білка (p<0.05), агрегаційної активності тромбоцитів (достовірне зниження швидкості агрегації тромбоцитів від (49.1+3.8) од/хв до (39.8+2.1) од/хв (p<0.05) і збільшення часу агрегації від (3.8+0.3) хв до (4.7+0.2) хв, p<0.05).

Аналіз кореляційних взаємовідносин між досліджуваними показниками після трьохкомпонентної терапії у хворих на резистентну ГХ виявив негативний кореляційний зв'язок між ступенем підвищенням плазменого вмісту стабільного метаболіту простацикліну 6-кето-ПГF1б ? рівнем зниження ДАТ (r) і ЗПСО (r1), (r=-0.38, p<0.05; r1 = -0.42, p<0.05).

Після проведення чотирьохкомпонентної антигіпертензивної терапії у хворих на резистентну ГХ відмічено достовірний антигіпертензивний ефект, подібний до такого після трьохкомпонентної терапії. САТ достовірно знизився від (220+18) мм рт. ст. до (165+14) мм рт.ст., p<0,01, ДАТ - від (125+14) мм рт. ст. до (96+8) мм рт. ст., p<0.001, що супроводжувалось зниженням ЗПСО від (3648+277) Н.с.дм-5 до (2371+189) Н.с.дм-5 , р<0.05, підвищенням ХО від (4.5+0.3) л/хв до (5.3+0.4) л/хв, p<0.05.

Після курсу лікування хворих на резистентну ГХ зареєстровано підви-щення плазменої концентрації стабільного метаболіту простацикліну

6-кето-ПГF1б ?ід (0.24+0.03) нмоль/л до (0.31+0.01) нмоль/л (р<0.05), зниження концентрації ТхВ2 від (0.40+0.05) до (0.24+0.04) нмоль/л (р<0.05), рівня ЕТ-1 від (20.22+1.96) пг/мл до (16.79 +1.35) пг/мл (р<0.05) і продуктів ПОЛ - малонового диальдегіду в крові від (23.3+2.1) нмоль/мг білка до (16.9+1.6) нмоль/мг білка.

Аналіз динаміки агрегаційної активності тромбоцитів виявив достовірне зниження швидкості агрегації тромбоцитів від (51.6+4.2) од/хв до (40.2+3.1) од/хв (р<0.05) і збільшення часу агрегації від (3.6+0.2) хв до (4.6+0.3) хв (р<0.05).

У хворих на резистентну ГХ після комбінованого лікування беназеприлом, атенололом, ніфедіпіном тривалої дії і гіпотіазидом зареєстровано позитивний кореляційний зв'язок між ступенем зниження ДАТ і рівня ТхВ2 (r = +0.44, p<0.05); ступенем зниження ЗПСО і рівня ЕТ-1 (r=+0.46, p<0.05).

Результати проведених досліджень свідчать про те, що у хворих на ГХ антигіпертензивний ефект ІАПФ, як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію і бета-адреноблокаторами, супроводжується рядом суттєвих ендотеліальних, метаболічних і тромбоцитарних змін, котрі в значній мірі і обумовлюють цей ефект. Вже після монотерапії ІАПФ у хворих на ГХ нерезистентного перебігу виявляються позитивні зміни таких вазоактивних факторів, як ТхВ2 і 6-кето-ПГF1б, ? комбінація ІАПФ з тіазидовим діуретиком чи антагоністом кальцію призводить ще й до статистично достовірного підвищення антигіпертензивного ефекту. Але тільки поєднання беназеприлу з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду - ділтіаземом тривалої дії, в порівнянні з монотерапією беназеприлом чи комбінацією ІАПФ з гіпотіазидом, супроводжувалось достовірним і значимим зниженням концентрації в крові потужної вазоконстрикторної субстанції ЕТ-1 і зменщенням активності ПОЛ.

Комбінована антигіпертензивна терапія з використанням ІАПФ, тіазидових діуретиків, антагоністів кальцію тривалої дії та кардіоселективних бета-адреноблокаторів дозволяє суттєво покращати стан ендотеліальних, тромбоцитарних і метаболічних факторів прогресування ГХ та трансформації її в резистентні до антигіпертензивної терапії форми захворювання. Показано, що у хворих на резистентну ГХ застосування, як трьохкомпонентної антигіпертензивної терапії ( ІАПФ + антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду + тіазидовий діуретик), так і комбінації чотирьох сучасних антигіпертензивних препаратів ( ІАПФ + антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії + тіазидовий діуретик + кардіоселективний бета-адреноблокатор) супроводжується значимою активацією вазодилатаційних ендотеліальних факторів на фоні гальмування активності вазокострикторних субстанцій, агрегаційної здатності тромбоцитів та процесів ПОЛ.

ВИСНОВКИ

1. У хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу, в порівнянні зі здоровими особами виявлені суттєві зміни в системі ендотеліальних вазоактивних факторів і функціональної активності тромбоцитів: достовірне зниження в крові вмісту вазодилатаційного і антиагрегантного фактору 6-кето-ПГF1 та підвищення концентрації вазоконстрикторної і проагрегантної субстанції TxB2. При наявності у пацієнтів на ГХ стабільної стенокардії і такого фактору ризику серцево-судинних захворювань, як куріння, зареєстровано статистично достовірне підвищення в крові рівня потужного вазоконстрикторного пептиду - ЕТ-1, активація ПОЛ (значимого фактора пошкодження ендотеліальних клітин) і агрегаційної активності тромбоцитів.

2. Прогресування ГХ і формування резистентності до антигіпертензивної терапії супроводжуються погіршанням ендотеліальних і тромбоцитарних показників на фоні подальшої активації ПОЛ. При резистентній формі ГХ виявлено статистично достовірне зниження в крові 6-кето-ПГF1б, підвищення концентрації ЕТ-1, продуктів ПОЛ і посилення агрегаційної активності тромбоцитів, в порівнянні з нерезистентною ГХ.

3. Антигіпертензивна дія монотерапії ІАПФ (беназеприлом) у хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу супроводжується статистично достовірним підвищенням рівня 6-кето-ПГF1б ? зниженням вмісту TxB2 в крові.

4. Комбінація беназеприла і тіазидового діуретика (гіпотіазиду) у хворих на ГХ II cтадії нерезистентного перебігу, в порівнянні з монотерапією беназеприлом, статистично достовірно підвищує антигіпертензивний ефект терапії і не призводить до достовірних змін ендотеліальних, тромбоцитарних показників і активності ПОЛ.

5. Лікування хворих на ГХ II стадії нерезистентного перебігу беназеприлом в комбінації з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду - ділтіаземом тривалої дії супроводжується статистично достовірним підсиленням антигіпертензивного ефекту в порівнянні з монотерапією ІАПФ, а також збільшенням концентрації в крові вазодилататорного фактора- 6-кето-ПГF1б, ?ниженням рівня вазоконстрикторного та проатерогенного фактора TxB2 і функціональної активності тромбоцитів, в порівнянні як з монотерапією беназеприлом, так і терапією беназеприлом з гіпотіазидом.

6. Для комбінованої терапії беназеприлом і ділтіаземом тривалої дії, на відміну від монотерапії беназеприлом або поєднання беназеприлу з тіазидовим діуретиком, характерним є статистично достовірне зниження в крові потужної вазоконстрикторної субстанції - ЕТ-1 та інтенсивності ПОЛ.

7. Лікування хворих на резистентну ГХ за допомогою трьохкомпонентної (беназеприл + гіпотіазид + ділтіазем тривалої дії) або чотирьохкомпонентної терапії (беназеприл + гіпотіазид + ніфедіпін тривалої дії + атенолол) призводить до достовірного антигіпертензивного ефекту і супроводжується статистично значимим зменшенням в крові рівня ЕТ-1 і продуктів ПОЛ, зниженням агрегаційної активності тромбоцитів, підвищенням плазменного рівня 6-кето-ПГF1б. ?ираженість змін показників ЕТ-1, 6-кето-ПГF1 агрегаційної активності тромбоцитів достовірно корелює зі ступенем зниження АТ в динаміці лікування.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Комбінована терапія ІАПФ і антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду найбільш позитивно впливає на ендотеліальні і тромбоцитарні порушення у хворих на ГХ (в порівнянні з монотерапією ІАПФ і комбінацією ІАПФ і тіазидового діуретика). Поєднання в лікуванні ІАПФ з антагоністом кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії є найбільш доцільним у хворих на ГХ з супутньою стабільною стенокардією, підвищеними вихідними показниками ПОЛ і агрегаційної активності тромбоцитів, а також такими факторами ризику серцево-судинних захворювань, як куріння. Рекомендовані наступні дози препаратів: беназеприл 20-40 мг на добу за 1 або 2 прийоми і ділтіазем тривалої дії 360-540 мг на добу за 2 прийоми.

2. У хворих на резистентну ГХ оптимальними схемами для тривалої терапії, як з точки зору антигіпертензивної ефективності, так і позитивного впливу на ендотеліальні і тромбоцитарні порушення, є наступні: трьохкомпонентна терапія - ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію бензотиазепінового ряду тривалої дії і чотирьохкомпонентна терапія - ІАПФ + тіазидовий діуретик + антагоніст кальцію дигідропіридинового ряду тривалої дії + кардіоселективний бета-адреноблокатор.

3. Особам, що страждають на резистентну ГХ рекомендуються наступні дози препаратів в комбінованій терапії: а) беназеприл 20-40 мг на добу за 1 або 2 прийоми + гіпотіазид 25-50 мг за 1 прийом щодня + ділтіазем тривалої дії 360-540 мг на добу за 2 прийоми; б) беназеприл 20-40 мг на добу за 1-2 прийоми + гіпотіазид 25-50 мг за 1 прийом щодня + ніфедіпін тривалої дії 40-80 мг на добу за 2 прийоми + атенолол 50-100 мг на добу за 2 прийоми.

СПИСОК ЛІТЕРАТУРИ

1. Васильєв Ю.М., Божко В.В. Гуморальнi i клiтиннi змiни пiд впливом лiкування iнгiбiторами ангiотензинперетворюючого ферменту у хворих на гiпертонiчну хворобу // Вiсник фармацiї.-1995.-N3-4.- C.95-98.

2. Божко В.В. Применение беназеприла при гипертонической болезни // Український кардiологiчний журнал.-1998.-N 12.-С.60-61.

3. Божко В.В. Влияние каптоприла на процессы атерогенеза у больных гипертонической болезнью // Фармаком.-1998.-N 5.-С.53-55.

4. Коваль С.Н., Божко В.В., Хасанова Х.Д. Помiрна гiпертонiя: гемодинамiчнi, гуморальнi i метаболiчнi змiни у хворих пiд дiєю терапiї капозидом// Лiки України.-1999.-N 2.-С.31-32.

5. Божко В.В., Горб Ю.Г. Гемодинамические и натрийуретические эффекты ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента у больных гипертонической болезнью // Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / МЗ Украины, ХГМУ, НИИ терапии АМН Украины. -2000.- C 38-41. 6. Коваль С.Н., Божко В.В. Эндотелиальные и метаболические эффекты комбинированной терапии у больных гипертонической болезнью// Достижения и перспективы развития терапии в канун XXI века: Сб. науч. тр. / МЗ Украины, ХГМУ, НИИ терапии АМН Украины.-2000.- С.167-170.

6. Волос Б.Е., Денисенко В.П., Снегурская И.А., Божко В.В, Кириенко А.Н.

7. Применение ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента в лечении больных с рефрактерной артериальной гипертензией // Український кардiологiчний журнал: Матерiали V конгресу кардiологiв України, м. Київ, 12- 14 травня 1997 р.-1997.-Додаток до N3.- С.9.

8. Божко В.В, Денисенко В.П. Изменения гемодинамики у больных артериальной гипертензией под влиянием каптоприла // I конгресс Ассоциации кардиологов стран СНГ: Тез. докл., Москва, 20-23 мая 1997 г.-М.,1997.-С.194.

9. Vasiliev Y.M., Bozhko V.V., Volos B.E., Koval S.N. АCE -inhibitors effects //

10. Cardiovascular Drugs and Therapy: Abstract of the 5 th International Symposium on Cardiovascular Pharmacotherapy, Minneapolis, 1993, Vol.7, Suppl.2, Р.037

11. Zeinalov F.M., Koval S.N., Volos B.E., Kirienko A.N., Bozhko V.V. Zhmuro A.V. Plasmopheresis and enalapril in the complex therapy of the patients with refractory arterial hypertension// Eighth European Meeting on Hypertension, Milan, Italy, 13-16 June 1997: Abstracts book.-1997.-S 211, P.413.

12. Коваль С.Н., Снегурская И.А., Божко В.В. Резник Л.А Роль эндотелиальных факторов в механизме гипотензивного действия ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента// Новi напрямки профiлактики, дiагностики та лiкування серцево-судинних захворювань: Тези доп. Української науково-практ. конф. Кардiологiв i кардiохiрургiв з мiжнародною участю, Київ, 26-28 травня 1999.-Київ,1999.-С.155-156.

АНОТАЦІЯ

Божко В.В. Ендотеліальні і тромбоцитарні фактори у хворих на гіпертонічну хворобу в динаміці моно- та комбінованої терапії з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.11 - Кардіологія.- Харківський державний медичний університет, МОЗ України, Харків, 2000.

Дисертація присвячена питанням кардіології - розробці патогенетично обгрунтованих схем лікування гіпертонічної хвороби (ГХ) з використанням інгібіторів ангіотензинперетворюючого ферменту (ІАПФ). В роботі вивчаються можливості використання ІАПФ як в монотерапії, так і в комбінації з діуретиками, антагоністами кальцію, кардіоселективними бета-адреноблокаторами в лікуванні хворих на ГХ нерезистентного та резистентного перебігу, а також вплив даної терапії на ендотеліальні, тромбоцитарні і метаболічні фактори патогенезу захворювання. Встановлено, що комбінована антигіпертензивна терапія препаратами першого ряду при базовому використанні ІАПФ дозволяє суттєво покращати стан ендоте-ліальних, тромбоцитарних і метаболічних факторів прогресування ГХ. Запропоновані раціональні комбінації ІАПФ з тіазидовими діуретиками, антагоністами кальцію, кардіоселективними бета-адреноблокаторами для лікування хворих на ГХ. Результати роботи знайшли застосування в кардіології для оптимізації лікування хворих на нерезистентну та резистентну форми ГХ.

Ключові слова: гіпертонічна хвороба, резистентна форма, ендотеліальні, тромбоцитарні фактори, інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту.

АННОТАЦИЯ

Божко В.В. Эндотелиальные и тромбоцитарные факторы у больных гипертонической болезнью в динамике моно- и комбинированной терапии с применением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента.- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.11 - Кардиология.- Харьковский государственный медицинский университет, МЗ Украины, Харьков, 2000.

Диссертация посвящена вопросам кардиологии - разработке эффективных подходов к лечению гипертонической болезни (ГБ).

Целью исследования явилась разработка патогенетически обоснованных схем антигипертензивной терапии больных ГБ нерезистентного и резистентного течения с использованием ингибиторов ангиотензи-превращающего фермента (ИАПФ) и их комбинаций с тиазидовыми диуретиками, антагонистами кальция и бета-адреноблокаторами на основе изучения состояния эндотелиальных вазоактивных факторов и показателей тромбоцитарного гемостаза.

Объектом исследования были 151 больной ГБ, среди которых у 99 была выявлена нерезистентная ГБ, у 52 - резистентная ГБ.

Объем исследований включал: оценку внутрисердечной гемодинамики и морфофункциональных показателей методом одномерной и двумерной эхокардиографии; определение общего холестерина (ХС), триглицеридов (ТГ) крови с помощью иммуноферментного метода; оценку состояния процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ) в плазме крови по количеству малонового диальдегида по методу Ohkawa; изучение состояния эндотелиальных вазоактивных факторов - по содержанию в плазме крови стабильных метаболитов простациклина - 6-кето-ПГF1б, ?ромбоксана А2 - ТхВ2 и уровня ЭТ-1 радиоиммунологическим методом; исследование агрегационных свойств тромбоцитов фотометрическим методом по G.Born.

В работе показано, что у больных ГБ II стадии по сравнению с практически здоровыми лицами отмечается достоверное снижение содержания в крови вазодилатационного и антиагрегантного фактора 6-кето-ПГF1б, повышение вазоконстрикторной и проагрегантной субстанции TxB2. Прогрессирование ГБ и развитие резистентности к антигипертензивной терапии сопровождается ухудшением эндотелиальных и тромбоцитарных показателей на фоне активации ПОЛ. При резистентной ГБ обнаружено дальнейшее статистически достоверное снижение в крови 6-кето-ПГF1б, повышение концентрации ЭТ-1, продуктов ПОЛ и агрегационной активности тромбоцитов (по сравнению с нерезистентной ГБ).

Антигипертензивное действие монотерапии ИАПФ беназеприлом у больных ГБ II стадии нерезистентного течения сопровождается статистически достоверным повышением уровня 6-кето-ПГF1б ? снижением содержания TxB2.

Комбинация ИАПФ беназеприла и тиазидового диуретика (гипотиазида) у больных ГБ II cтадии нерезистентного течения (по сравнению с монотерапией беназеприлом) статистически достоверно повышала антигипертензивный эффект терапии и не вызывала достоверных изменений эндотелиальных, тромбоцитарных показателей и активности ПОЛ.

Лечение больных ГБ II стадии нерезистентного течения беназеприлом в комбинации с антагонистом кальция бензотиазепинового ряда дилтиаземом длительного действия приводило к статистически достоверному усилению антигипертензивного эффекта по сравнению с монотерапией ИАПФ, более выраженному увеличению концентрации в крови вазодилататорного фактора - 6-кето-ПГF1б, ?нижению уровня вазоконстрикторного и проатерогенного фактора TxB2 и функциональной активности тромбоцитов по сравнению как с монотерапией беназеприлом, так и терапией беназеприлом в сочетании с гипотиазидом, и вызывало статистически достоверное снижение в крови уровня ЭТ-1 и интенсивности ПОЛ.

Лечение больных резистентной формой ГБ при помощи трехкомпонентной (беназеприл, гипотиазид и дилтиазем длительного действия) и четырехкомпонентной терапии (беназеприл, гипотиазид, нифедипин длительного действия и атенолол) приводит к достоверному антигипертензивному эффекту и сопровождается статистически значимым снижением в крови уровня ЭТ-1, агрегационной активности тромбоцитов и продуктов ПОЛ, повышением плазменного уровня 6-кето-ПГF1б. выраженность изменений в уровнях ЭТ-1, 6-кето-ПГF1б и агрегационной активности тромбоцитов и достоверно коррелирует со степенью снижения АД в динамике лечения.

Ключевые слова: гипертоническая болезнь, резистентная форма, эндотелиальные, тромбоцитарные факторы, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента

SUMMARY

Bozhko V.V. Endothelial and thrombocytic factors in patients with hypertension in the dynamics of momo-and combined therapy with the use of inhibitors of angiotensine-converting enzyme.-Manuscript.

Dissertation on the competition of the degree of candidate of medical sciences by specialty 14.01.11 -Cardiology.- Kharkov State Medical University, Kharkov, 2000

The dissertation is devoted to the cardiological issues - working out of pathogenetic schemes of treatment of hypertension with the use of inhibitors of angiotensine-converting enzyme (IACE). In this paper possibilities of the application of IACE both as monotherapy and in combination with diuretics, calcium antagonists, cardioselective beta-adrenoblockers in the treatment of patients with hypertension, in particular with its resistant course, as well as the influence of such therapy on the disease pathogenesis endothelial, thrombocytic and metabolic factors, were studied. It was established that combined antihypertensive therapy with IACE and other first line preparations allows to improve significantly the state of endothelial, thrombocytic and metabolic factors of hypertension progression. The rational combinations of IACE with thiasidine diuretics, calcium antagonists, cardioselective beta-adrenoblockers in the most optimal doses are proposed for treatment of patients with hypertension. The results of the work find the application in cardiology for the optimization of patients with hypertension, particularly of its refractory course.

Key words: Hypertension, resistant form, endothelial, thrombocytic factors, inhibitors of angiotensine-converting enzyme.

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ

АГ - артеріальна гіпертензія

АТ - артеріальний тиск

ГХ - гіпертонічна хвороба

ДАД - діастолічний артеріальний тиск

ЕТ-1 - ендотелин -1

ЗПСО - загальний периферичний судинний опір

ІАПФ - інгібітор ангіотензинперетворюючого ферменту

ІМ - інфаркт міокарду

ІХС - ішемічна хвороба серця

ПГ - простагландін

ПОЛ - перекисне окислення ліпідів

СН - серцева недостатність

Tx - тромбоксан

ТГ - тригліцеріди

ХО - хвилинний об'єм

ХС - холестерін

Размещено на Allbest.ru

...