Клініко-патогенетичне обгрунтування застосування роваміцину та вобензиму в комплексному лікуванні вогнищевих пневмоній у хворих з додатковими факторами агресії (тютюнопаління, зловживання алкоголю, дефіцит маси тіла)

КЛІНІКО-ПАТОГЕНЕТИЧНЕ ОБГРУНТУВАННЯ ЗАСТОСУВАННЯ РОВАМІЦИНУ ТА ВОБЕНЗИМУ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ВОГНИЩЕВИХ ПНЕВМОНІЙ У ХВОРИХ З ДОДАТКОВИМИ ФАКТОРАМИ АГРЕСІЇ (ТЮТЮНОПАЛІННЯ, ЗЛОВЖИВАННЯ АЛКОГОЛЮ, ДЕФІЦИТ МАСИ ТІЛА)

14.01.02 - внутрішні хвороби

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Івано-Франківськ - 2000

Дисертація є рукопис

Робота виконана на кафедрі факультетської терапії Тернопільської державної медичної академії ім.І.Я.Горбачевського МОЗ України

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК:

Заслужений діяч науки і техніки України, доктор медичних наук, професор Швед Микола Іванович, Тернопільська державна медична академія ім.І.Я.Горбачевського, завідувач кафедри факультетської терапії.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ:

1. Доктор медичних наук, професор Орнат Степан Ярославович Івано-Франківська державна медична академія, МОЗ України, завідувач кафедри госпітальної терапії №2.

2. Доктор медичних наук, професор Шуба Неоніла Михайлівна Київська медична академія післядипломної освіти ім.П.Л.Шупика, МОЗ України, професор кафедри терапії та ревматології.

ПРОВІДНА УСТАНОВА:

Національний медичний університет ім. ак. О.О.Богомольця, МОЗ України, кафедра терапії стоматологічного факультету, м.Київ.

Захист дисертації відбудеться 20 червня 2000 р. 0 1100 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 20.601.01. в Івано-Франківській державній медичній академії МОЗ України (76000, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 2).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Івано-Франківської державної медичної академії (76000, м.Івано-Франківськ, вул. Галицька, 7).

Автореферат розісланий 19 травня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради доктор медичних наук, професор Оринчак М.А.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. На сучасному етапі розвитку суспільства і медицини пневмонії продовжують залишатися однією з важливих медико-соціальних проблем. Результати епідеміологічних досліджень свідчать про те, що в промислово розвинутих країнах кожна четверта людина страждає захворюванням легень, середня тривалість перебування пульмонологічного хворого в стаціонарі складає 16-20 днів, смертність - 0,6%, інвалідність - 35,5%, у тому числі 28,2% серед працездатного населення (Н.С. Пилипчук и др., 1993; Ю.І.Фещенко, 1993-99; Bartnel, Krechlow, 1989). Від гострої пневмонії в світі щорічно помирає близько двох мільйонів людей (Besmazes et al., 1989), що становить 10% від захворівших (Lim et al., 1989). Ось чому економісти США, прогнозуючи об'єм витрат на охорону здоров'я в 2000 році, встановили, що по величині (58 млрд. доларів) ці затрати випередять розходи, пов'язані з захворюваннями серцево-судинної системи і злоякісними пухлинами.

Хвороби органів дихання залишаються одними з найрозповсюдженіших і в Україні. Питома вага їх серед усіх вперше зареєстрованих захворювань складає 26,1% (Ю.І.Фещенко, 1997,1998). При цьому, в структурі захворюваності провідне місце займають гострі пневмонії, розповсюдженість яких щорічно збільшується на 2-3% (Ю.І.Фещенко, 1993-1999).

Наведені епідеміологічні і демографічні показники та дані наукових розробок дають підставу стверджувати, що незважаючи на незаперечні успіхи в розв'язанні багатьох завдань своєчасної діагностики, терапії та ведення пацієнтів із гострими пневмоніями, їх лікування залишається далеко не вирішеною проблемою. Неадекватність застосовуваних методів і програм лікування пояснюється як особливостями етіології і патогенезу гострих пневмоній в сучасних умовах, так і впливом на організм додаткових факторів агресії зовнішнього середовища (М.Т.Луценко и др., 1992). Більшість дослідників відзначає, що клініка гострих пневмоній за останні роки помітно змінилась, в першу чергу це проявляється її затяжним протіканням в 30-40% випадків (Н.Р.Палеєв, 1990; В.Н.Пилипчук и др., 1991; Т.Ю.Чернець, 1993; Ю.І.Фещенко, Л.О.Ящина, 1998; В.І.Ігнатьєва, 1998).

До факторів, які можуть сприяти виникненню гострих і хронічних запальних процесів в легенях, відносять тривале паління тютюну, систематичне надмірне вживання алкоголю, зниження маси тіла (Н.М.Шуба, 1988; Г.Б.Федосеев, 1985; Вloom et al., 1986; Richter et al., 1986). Разом з тим спільний вплив цих факторів ризику на імунну реактивність, стан зсідальної, про- та антиоксидантної систем у хворих на вогнищеву пневмонію на сьогоднішній день не вивчений.

Поліетіологічність і зміна мікробного спектру даної недуги (Б.А.Шендеров, Г.И.Подопригора,1991; С.М.Кузнецова, Ю.А.Сазикин, 1993; Ж.Д.Семидоцька і співавт., 1998), складність та багатоступінчатість патогенезу захворювання, втягнення в патологічний процес багатьох систем гомеостазу організму, а також зниження антимікробної ефективності традиційно широковживаних антибіотиків, визначають обгрунтованість комплексного лікування гострої пневмонії із включенням нового макролідного антибіотика роваміцину (спіроміцину), який вибірково концентрується в легеневій тканині, альвеолярних макрофагах, бронхіальному секреті та високоактивний до збудників, розташованих внутрішньоклітинно і пеніциліностійких штамів. Разом з тим, на сьогоднішний день не вивчено вплив цього антибіотика на стан імунної реактивності, зсідальної, про- та антиоксидантної системи у хворих на затяжну вогнищеву пневмонію з наявністю таких факторів ризику як тютюнопаління, алкогольна акцентуація, зниження маси тіла.

Актуальною є апробація препаратів з широким терапевтичним спектром, які одночасно можуть впливати на різні патогенетичні ланки гострих пневмоній з затяжним перебігом. До таких засобів відносять вобензим, який має протизапальні, імуномодулюючі, антиоксидантні, антифіброзні та гемореологокорегуючі властивості (І.Штуадер, 1996; Ransberger, 1995; B.A.Насонов, С.М.Гавалов, 1996; М.І.Швед і співавт, 1996, 2000). Проте, механізм реалізації лікувального впливу цього лікарського засобу у хворих на вогнищеву пневмонію з наявністю таких додаткових факторів агресії як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю і дефіцит маси тіла не вивчені.

Висвітлені факти визначають актуальність проблеми і є обгрунтуванням для проведення даного наукового дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами. Робота виконана згідно плану науково-дослідницьких робіт Тернопільської медичної академії, затверджена РПК по проблемі “Пульмонологія” і є фрагментом комплексної науково-дослідної роботи кафедри факультетської терапії (номер держ.реєстрації 6К-97, 0195V0239/42).

Мета дослідження. Підвищити ефективність лікування хворих на вогнищеву пневмонію шляхом включення в комплексну терапію макролідного антибіотика роваміцину і поліензимного препарату вобензиму залежно від особливостей клінічного перебігу захворювання, зумовленого наявністю додаткових факторів агресії та змінами імунної реактивності, вільнорадикального окислення ліпідів і гемореології.

Для досягнення поставленої мети були визначені завдання :

1. Дослідити особливості клінічного перебігу, змін імунної реактивності, зсідальної, про- і антиоксидантної систем організму в залежності від наявності або відсутності таких додаткових факторів агресії як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю і зниження маси тіла.

2. Вивчити клінічну ефективність напівсинтетичного макролідного антибіотика роваміцину і його вплив на параметри імунограми, процеси перекисного окислення ліпідів і систему гемокоагуляції у хворих на вогнищеву пневмонію з додатковими факторами агресії.

3. Оцінити терапевтичний вплив поліензимного препарату вобензиму на загальноклінічну симптоматику, імунний статус, активність вільнорадикального окислення ліпідів, систему гемокоагуляції та фібринолізу у хворих на вогнищеву пневмонію з факторами ризику.

4. Визначити особливості поєднаного впливу роваміцину та вобензиму в комплексній терапії вогнищевої пневмонії у пацієнтів, які курять, зловживають алкоголем, мають дефіцит маси тіла.

5. Розробити показання і методики застосування роваміцину і вобензиму у хворих на вогнищеву пневмонію в залежності від особливостей клініко-патогенетичного перебігу хвороби.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведеними дослідженнями встановлено пряму залежність між клінічними проявами, рівнем порушень перекисного окислення ліпідів, гемореології та імунної реактивності у хворих на вогнищеву пневмонію, а також закономірності їх змін при наявності додаткових факторів агресії - тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю і зниження маси тіла.

Вперше показано, що макролідний антибіотик роваміцин підвищує ефективність лікування хворих на вогнищеву пневмонію з факторами ризику завдяки відсутності пригнічуючої дії антибіотика на імунну реактивність організму і його позитивний вплив на згортальну, про- і антирадикальну системи захисту організму.

Виявлено виражену імуномодулюючу, яка проявилась достовірним збільшенням кількості субпопуляції Т-лімфоцитів, зростанням їх функціональної активності, зниженням вмісту В-лімфоцитів і циркулюючих імунних комплексів, помірну антиоксидантну дію (відновлення функціональної здатності глютатіонової антирадикальної системи захисту) та значний вплив вобензиму на відновлення рівноваги в системах гемокоагуляції і фібринолізу у хворих на вогнищеву пневмонію з факторами ризику.

Вперше доведено високу терапевтичну ефективність поєднаного застосування макролідного антибіотика роваміцину і поліензимного препарату вобензиму у хворих на пневмонію з факторами ризику за рахунок нормалізації у них параметрів імунного статусу, відновлення рівноваги в системі про- і антиоксидантного захисту та гемокоагуляції, що попереджає розвиток затяжного перебігу запального процесу в легенях.

Практичне значення одержаних результатів. На основі проведених досліджень доведено, що застосування традиційних програм лікування у хворих на гостру пневмонію при наявності додаткових факторів агресії (тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю, дефіцит маси тіла) дозволяє добитися ліквідації клінічної симптоматики пневмонії, але в цих пацієнтів залишаються порушення в системах імунної резистентності, перекисного окислення ліпідів і гемореології, що створює умови для переходу в затяжний перебіг патологічного процесу.

Вираженість порушень параметрів імунної реактивності, аутокоагуляційного тесту та показників перекисного окислення ліпідів і антиоксидантних систем захисту організму знаходяться в прямій залежності від вираженості клінічних проявів захворювання, наявності і кількості додаткових факторів агресії і суттєво не залежать від статі і віку пацієнтів, тому можуть служити критеріями для оцінки важкості патологічного процесу і показниками адекватності застосованих програм лікування.

Диференційоване застосування запропонованих програм лікування з включенням роваміцину і вобензиму у хворих на вогнищеву пневмонію залежно від клініко-лабораторних особливостей перебігу хвороби, відсутності чи наявності додаткових факторів агресії (тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю, дефіцит маси тіла) запобігає переходу пневмонії в затяжну форму і дозволяє суттєво скоротити термін перебування хворого в стаціонарі.

Впровадження результатів дослідження. Результати досліджень впровадженні в практику роботи пульмонологічних та терапевтичних відділень Тернопільської та Рівненської обласних лікарень, Тернопільської та Дрогобицької районних лікарень, Тернопільського та Дрогобицького протитуберкульозного диспансерів, Дрогобицької та Трускавецької міської лікарень. Матеріали роботи впроваджені в навчальний процес на кафедрах терапії Тернопільської, Івано-Франківської та Буковинської медичних академій.

Особистий внесок здобувача. Дисертантом самостійно проаналізована наукова література та патентна інформація з проблеми гострих пневмоній. Автор самостійно проводила формування груп хворих, клінічні та лабораторні обстеження всіх 182 пацієнтів, первинну обробку результатів клінічних і спеціальних лабораторних методів дослідження. Особисто дисертантом проведено статистичний аналіз результатів дослідження, написані всі розділи дисертації, сформульовані висновки та практичні рекомендації, забезпечено їх впровадження в медичну практику та відображення в опублікованих працях.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертації доповідались на XL, XLI і XLII підсумкових наукових конференціях Тернопільської медичної академії ім.І.Я.Горбачевського “Здобутки клінічної та експериментальної медицини (Тернопіль, 1997, 1998, 1999), ХІУ з”їзді терапевтів України (Київ, 1998) І та ІІІ Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1997, 1999). Результати дисертаційної роботи заслуховувались на засіданнях кафедри факультетської терапії Тернопільської медичної академії ім.І.Я.Горбачевського і Тернопільського обласного наукового товариства терапевтів.

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 10 робіт, із них 5 статей (3 у провідних журналах), 5 тез доповідей та інформаційний лист.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація викладена на 201 сторінці друкованого тексту у вигляді 9 розділів і складається зі вступу, огляду літератури, опису використаних методів дослідження і програми лікування, чотирьох розділів досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, та списку літератури, який включає 436 робіт вітчизняних та іноземних авторів, додатку. Дисертація ілюстрована 41 таблицею і 13 малюнками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи дослідження. Для розв”язання поставлених завдань було проведене клінічне і лабораторно-інструментальне обстеження 147 хворих на гостру пневмонію, які знаходились на стаціонарному лікуванні в пульмонологічному відділенні Тернопільської обласної клінічної лікарні та районної клінічної лікарні. Контрольну групу склали 35 практично здорових осіб.

Діагноз пневмонії встановлювали на основі клініко-рентгенологічного і бактеріологічного дослідження з врахуванням гематологічних, рентгенологічних і біохімічних показників активності запального процесу. Про важкість стану хворих судили на основі вираженості запальної інтоксикації, висоти і тривалості лихоманки, інтенсивності дихальної недостатності, ступеню порушення гемодинаміки, масивності ураження легеневої тканини. В роботі також використані спеціальні методики дослідження: параметри імунограми вивчали за загальноприйнятими методиками резеткоутворення (Bach et al в модифікації М.П.Григор'євої та А.П.Чередеєва, 1976), циркулюючі імунні комплекси за методом селективної преципітації в поліетиленгліколі, концентрацію імуноглобулінів класів А, М, G - біохімічним методом згідно модифікації Ларского Е.Г. та Кравченко М.П. (1971). Інтенсивність процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) визначали за рівнем первинних (перекисоутворення), проміжних (дієнові кон”югати) і кінцевих продуктів (малоновий диальдегід) за методом Z.Placer et al (1968). Про стан активності АОСЗ судили на підставі визначення концентрації глютатіону відновленого (ГВ) і окисленого (ГО) (Д.Ellman, 1966), активності супероксиддисмутази (СОД) (Є.Є.Дубініна і співавт., 1983), вмісту вітамінів А і Е (Р.І.Черняускене і співавт., 1984). Дослідження стану системи гемокоагуляції і фібринолізу проводили шляхом визначення кількості фібриногену (Рутберг Р.А., 1978) і параметрів аутокоагуляційного тесту за Беркардом (1986).

В залежності від використаної програми лікування були виділені групи хворих: І група (42 пацієнти), які отримували ампіцилін, (оксацилін) 4 г/добу, триметоприм/сульфаметоксазол 160/800 мг/добу, жарознижуючий, десинсибілізуючий, вітамінний засіб, інгаляції бронхолітичних і відхаркуючих середників (комплекс І). Результати досліджень у пацієнтів цієї групи були використані в якості стандартних величин порівняння. ІІ група (36 пацієнтів) - в комплексну терапію яких замість ампіциліна (оксициліна) включали макролідний антимікробний засіб роваміцин в дозі 6 млн МО/добу внутрішньом”язево двічі на добу на протязі 10±2 дні (комплекс № 2). ІІІ група (37 пацієнтів) на фоні лікувального комплексу № 1 приймали поліензимний препарат вобензим по 4 драже тричі на добу. 32 хворих ІУ групи на фоні модифікованої антимікробної терапії (комплекс № 2) приймали вобензим за вищевказаною методикою.Всі виділені групи обстежених хворих були співставимі між собою за віком, статтю, тяжкістю перебігу пневмонії, частотою наявності таких додаткових факторів агресії як тютюнопаління, зловживання алкоголем, зниження маси тіла.

Статистична обробка даних проведена методом варіаційної статистики на ПЕОМ ІВМ РС/АТ за програмою “Statgraph”. Коефіцієнт достовірності (Р) вираховували за допомогою таблиць Ст”юдента-Фішера за величиною критерію (t). Різниця показників вважалась достовірною при Р<0,05.

Результати досліджень та їх обговорення. У всіх 147 хворих на пневмонію клініко-лабораторне та інструментальне обстеження виконано на час поступлення пацієнта в клініку та після проведеного курсу лікування. Серед обстежених було 78 чоловіків і 69 жінок, причому більшість (72,8%) склали особи працездатного віку. Найбільш частим передуючим чинником хвороби було переохолодження і різні простудні захворювання (у 55,8%), а найбільш частими додатковими факторами агресії були тривале паління тютюну (61 хворий - 41,5%), надмірне вживання алкоголю (53 пацієнти - 36,1%) і дефіцит маси тіла (61 хворий - 41,5%). Всього фактори агресії зустрічались у 77,6% обстежених. При цьому у 49 випадках- 33,3% діагностували комбінацію двох чинників - паління та зловживання алкоголем, а у пацієнтів із зниженою масою тіла спостерігали і інші два фактори ризику.

В цілому, клінічні прояви вогнищевої пневмонії у обстежених нами пацієнтів не відрізнялися від описаних іншими дослідниками. Співпадає з даними спеціальної літератури останніх років і мікробіологічний склад харкотиння у обстежених хворих. В більшості випадках (55,8%) було виділено по 2-3 штами мікроорганізмів одночасно, серед яких частіше зустрічались стрептококи (40,2%), стафілококи (32,6%), пневмококи (12,9%), ентерококи (5,4%), кишечна паличка (6,1%), синьогнійна паличка (2,7%). При вивченні особливостей впливу додаткових факторів агресії, зокрема, таких як паління тютюну та зловживання алкоголем, у обстежених хворих додатково виявлено хронічний обструктивний бронхіт та збільшення розмірів печінки з помірними функціональними порушеннями у 73,7% (в контролі - у 24,2%) випадків. Крім того, наявність факторів агресії суттєво впливала на вираженість клінічних проявів і важкість перебігу пневмонії. Порівняно з контрольною групою, серед них наростає кількість хворих середньоважким (відповідно у 24,2% і 65,7%) і тяжким перебігом пневмонії (18,2% і 27,7%). В той же час, легка форма хвороби зустрічалась відповідно у 57,6% і 6,6% хворих.

Виявлені особливості клінічного перебігу пневмонії у пацієнтів з факторами ризику стали обгрунтуванням для вивчення у них стану імунної, зсідальної, про- і антиоксидантної систем, через які можлива реалізація патогенетичного впливу вказаних факторів агресії.

Порівняльний аналіз імунної реактивності у хворих вогнищевою пневмонією без факторів ризику і з їх наявністю свідчив про однонаправленість змін клітинної і гуморальної ланок імунітету у обстежених підгрупах. У них розвивались ознаки вторинного імунодефіциту, що проявлялось зменшенням кількості і зниженням функціональної активності Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій. Цей феномен супроводжувався достовірним збільшенням кількості В-лімфоцитів, а про їх зрослу функціональну здатність свідчило наростання концентрації Ig A та G, що характерно для запальних процесів із втягненням слизових оболонок. Про неповноцінність імунної відповіді свідчило збільшення вмісту в крові циркулюючих імунних комплексів і достовірне зростання коефіцієнту Тр/Тч з 2,0±0,1 до 2,54±0,16 - 2,72±0,18. Вказані зміни наростали у пацієнтів з наявністю хоча б одного фактора ризику, а при комбінації куріння і надмірного вживання алкоголю різниця досягала достовірних значень (Р<0,05). Виявлені зміни імунної реактивності у хворих на вогнищеву пневмонію свідчать про їх участь як у власне патогенезі, так і механізмах переходу гострої пневмонії в затяжну форму, а наявність додаткових факторів ризику сприяє більш важкому і затяжному перебігу патологічного процесу. Величина змін імунної реактивності корелює з вираженістю клінічної симптоматики захворювання і тяжкістю його перебігу, тому змінені параметри імунограми є обгрунтуванням для включення у комплексну терапію лікарського середника з імунокорегуючими властивостями.

Про виражену активацію процесів ПОЛ свідчило достовірне підвищення концентрації в крові таких початкових проміжних і кінцевих продуктів як ПУ, ДК, МДА і зниження вмісту природніх антиоксидантів (вітамінів А та Е), активності ферментів антиоксидантного захисту (СОД), концентрації ГВ та підвищення ГО, тобто система антирадикального захисту була виснаженою у всіх хворих на пневмонію. При цьому, з віком і наростанням тяжкості клінічних проявів пневмонії зміни в системі ПОЛ - АОСЗ поглиблювались, досягаючи достовірної різниці між даними у пацієнтів з легким і важким перебігом. Крім того, при наявності у хворих таких додаткових факторів агресії, як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю і дефіцит маси тіла, було констатовано достовірне наростання концентрації МДА і ДК при суттєвому зниженні функціональної здатності глютатіонової і вітамінних систем антиоксидантного захисту організму у порівнянні з хворими без факторів ризику, досягаючи максимуму у пацієнтів з поєднаним впливом 2-3- факторів. Враховуючи негативні наслідки, до яких може привести неконтрольована активність ПОЛ, обгрунтованим є включення в комплексну терапію хворих на ВП антиоксидантних засобів.

Проведеним дослідженням було виявлено наявність гіперкоагуляційного синдрому у 68,7% хворих на вогнищеву пневмонію та пригнічення фібринолітичної активності крові у 69,4% пацієнтів, у решти обстежених параметри зсідання крові були в нормі або знижені. При цьому не було виявлено чіткої залежності параметрів гемокоагуляції від статі і віку хворих і суттєве посилення процесів гіперкоагуляції при наростанні вираженості клінічних проявів пневмонії. Ці зміни досягли достовірних величин у пацієнтів з тяжким ступенем перебігу пневмонії і проявлялись суттєвим збільшенням максимальної зсідальної активності і прокоагуляційної активності плазми при зменшенні фібринолітичної активності та індексу інактивації тромбоцитів. Нами було також встановлено, що на цю загальну тенденцію, характерну для хворих з наявністю запального процесу в організмі, суттєво впливає дія таких додаткових факторів агресії, як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю та дефіцит маси тіла. У таких пацієнтів достовірно знижується фібринолітична активність крові і наростають максимальна зсідальна і прокоагуляційна активність крові за даними аутокоагуляційного тесту. Описані зміни, а саме гіперкоагуляційні процеси у хворих на вогнищеву пневмонію, приводять до погіршення мікроциркуляції крові в зоні пошкодження, що може затруднювати процес розрішення і, таким чином, сприяти затяжному перебігу гостру пневмонію, особливо у пацієнтів з додатковими факторами ризику. Звідси, цілком логічним є постулат про необхідність корекції гемокоагуляційних і мікроциркуляторних порушень у хворих на ВП.

Застосуванням загальноприйнятої терапії у 42 хворих на вогнищеву пневмонію (група порівняння) було досягнуто певної клінічної ефективності: у 76,2% хворих нормалізувалась температура тіла, щезли болі в грудях при глибокому вдосі, зменшився кашель і кількість харкотиння. Разом з тим, при об”єктивному фізикальному обстеженні у 78,6% пацієнтів зберігалось локальне ослаблення дихання, розсіяні різнокаліберні хрипи, у 50% - клінічні ознаки дихальної недостатності, підтверджені спіро-пневмотахометричними дослідженнями у 45,2% випадків. Про збереження запально-інтоксикаційного синдрому у 73,8% хворих свідчили загальна слабкість, швидка втомлюваність, зниження апетиту, зміни в лейкоцитарній формулі, збільшення ШОЕ, а також рентгенологічні прояви локального запального процесу в легенях. При повторному мікробіологічному дослідженні харкотиння у пацієнтів цієї групи мікроорганізми висіяно у 83,2%, а в 61,9% випадків знаходили мікробні асоціації, що свідчило про недостатню антимікробну ефективність традиційної тарапії. Аналіз ефективності ЗПТ у хворих, в яких було зареєстровано два і більше вказаних фактори агресії затяжне протікання пневмонії спостерігалось в усіх випадках, серед пацієнтів з одним фактором ризику таке протікання відмічено у 60,0%, а в підгрупі з відсутністю таких факторів - у 30,8% випадків. Різниця по підгрупах була достовірною (Р<0,05).

Зміна традиційного антибіотика на роваміцин була проведена у 36 пацієнтів ІІ групи і дозволила досягти позитивного клінічного ефекту вже до кінця першого тижня лікування: температура нормалізувалась у 91,7% хворих, кашель щезав у 47,2%, запально-інтоксикаційний синдром - у 55,6%. Разом з тим, через 10 днів лікування локальні фізикальні зміни в легенях зберігались у 47,2%, ознаки дихальної недостатності - у 44,4%, рентгенологічні зміни - у 41,7% пацієнтів.Повторне мікробіологічне дослідження харкотиння засвідчило його стерильність у 36,1%, а мікробні асоціації висівались лише у 19,4% хворих, що свідчило про значно вищу антимікробну активність роваміцину в порівнянні з напівсинтетичними пеніцилінами. Під впливом комплексної терапії з включенням роваміцину відмічено достовірну різницю в частоті затяжного протікання пневмонії по підгрупах з наявністю і відсутністю факторів ризику, у 45,5% хворих з одним фактором, у 55,6% - при двох факторах і у 75,0% пацієнтів з трьома факторами ризику.

Значна кількість пацієнтів (як при загальноприйнятій терапії - 69,0%, так і при її модифікації роваміцином - 50,0%), в яких пневмонія мала затяжний перебіг, обгрунтовує необхідність додаткової корекції певних ланок патогенезу і факторів прогресування поліензимним препаратом вобензимом, враховуючи його протизапальну, імуномодулюючу, антиоксидантну та фібринолітичну здатність. Тому 37 хворим на вогнищеву пневмонію дослідної групи на фоні ЗПТ і відповідно 32 хворим ІУ групи на фоні вживання роваміцину, додавали курс лікування вобензимом. Таке доповнення комплексного лікування значно підвищувало клінічну ефективність терапії у пацієнтів обох груп. Так, уже до кінця другого тижня лікування у 91,9% хворих ІІІ групи і у 93,7% - ІУ групи нормалізувалась температура тіла, щезав кашель і болі в грудній клітці у пацієнтів без факторів ризику і в 66,7% хворих з факторами ризику. Лише 21,6% пацієнтів ІІІ групи і 15,6% - ІУ групи були виписані з клініки з залишковими фізикальними змінами в легенях у вигляді ослаблення дихання, сухих розсіяних хрипів або локального вкорочення перкуторного звуку. Рентгенологічно вогнищеві зміни легеневої тканини зберігались відповідно у 32,4% і 28,1% хворих. Слід підкреслити, що ці зміни спостерігались виключно у пацієнтів з наявністю двох і більше додаткових факторів агресії. Повторне мікробіологічне дослідження харкотиння після двохтижневого вживання вобензиму засвідчило його стерильність відповідно у 75,7% та 78,2% пацієнтів ІІІ та ІУ груп, а змішану сапрофітну мікрофлору висівали в 10,8% і 9,4% і патогенні коки - в тій же кількості. При цьому, в жодному випадку не було виявлено пневмококів і ентерококів.

Аналіз особливостей терапевтичного впливу комплексного лікування з включенням вобензиму на перебіг ВП у хворих з наявністю або відсутністю таких додаткових факторів агресії, як куріння тютюну, зловживання алкоголем, зниження маси тіла та їх комбінації показав, що у пацієнтів без вказаних факторів ризику не зареєстровано жодного випадку затяжного перебігу пневмонії, при наявності одного фактору (частіше куріння) затяжну пневмонію відмічено у 40,0% хворих ІІІ групи і 33,3% - ІУ, при комбінації двох факторів ризику - відповідно у 50,0% і 37,5% і при наявністі всіх трьох факторів агресії - у 60,0% і 50,0% пацієнтів. В цілому, серед пацієнтів ІІІ групи затяжне протікання пневмонії зафіксовано у 38,9% обстежених, ІУ групи - в 31,3%, а серед пацієнтів з факторами ризику - відповідно у 50,0% і 40,0%. Різниця в частоті затяжних форм пневмонії по підгрупах достовірна (Р<0,05),

Такий виражений антимікробний ефект досліджуваних методів лікування з включенням роваміцину і вобензиму можна пояснити властивістю макролідів вибірково нагромаджуватись(або відкладатись) в тканині легень, трахеобронхіальному секреті та альвеолярних макрофагах, нейтрофілах (Labro, 1993; Doern, 1995; Micasa et al., 1992 и др., 1996), а також властивістю поліензимних препаратів підвищувати концентрацію антибіотиків і хіміопрепаратів у тканинах і сприяти їх проникненню в зону запалення (В.А.Насонов, С.М.Гавалов, 1996; К.Рансбергер, С.Ной, 1994; Dittmar, 1992).

В цілому, результати дослідження клінічної ефективності комплексної терапії з включенням до її складу нового макролідного антибіотика роваміцину та поліензимного препарату вобензиму засвідчили їх властивість покращувати клінічний перебіг ВП у пацієнтів як при відсутності, так і, що дуже важливо, при наявності таких додаткових факторів агресії, як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю, дефіцит маси тіла та їх комбінації. Отримані позитивні клінічні результати застосування роваміцину та вобензиму важко пояснити лише їх безпосереднім впливом на мікрофлору та вогнище запалення. Ймовірніше, що дія цих програм лікування реалізується також через інші механізми патогенезу, такі як імунну реактивність, зсідальну, про- і антиоксидантну системи захисту організму.

При аналізі особливостей впливу роваміцину на динаміку стану імунної реактивності встановлено, що після курсу лікування у 69,4% пацієнтів з пневмонією відновилась кількість і функціональний стан (в РБТЛ з ФГА) Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, у 72,2% хворих - В-лімфоцитів і в 66,7% - концентрація ЦІК. В цілому, у 63,9% обстежених індивідуальні показники Т- і В-системи імунітету після завершення лікування знаходились в межах норми, в той час як під впливом курсу традиційної терапії параметри імунограми нормалізувались лише у 52,4% хворих. Суттєво нижчу імуномодулюючу ефективність роваміцину було виявлено у хворих на ВП з наявністю таких додаткових факторів агресії, як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю, дефіцит маси тіла і їх комбінації. Після 10-денного курсу лікування у 45,5% пацієнтів з одним фактором ризику (куріння) зберігались порушення імунореактивності організму, у 55,6% - при наявності двох факторів і у 75,0% пацієнтів з трьома факторами агресії, що в цілому складало 50,0% хворих даної групи (в контролі - 69,0%) (Р<0,05). Тобто, у значної частини цих груп залишались умови для рецидиву хвороби або її прогресування, переходу в затяжну форму після припинення лікування.

Тому, у пацієнтів ІІІ та ІУ груп досліджували вплив вобензиму на параметри імунограми. При цьому, у хворих ІІІ групи нормалізація показників клітинного і гуморального імунітету спостерігалась у 78,3% випадків, а ІУ групи - у 87, 5% . В той же час, лікувальні комплекси без вобензиму нормалізували параметри імунограми відповідно у 52,4% і 63,9% (Р<0,05). Значно гірший імуномодулюючий ефект отримано у пацієнтів з наявністю додаткових факторів агресії, у яких нормалізувались лише кількість теофілінрезистентних лімфоцитів і концентрація IgG, а всі інші параметри суттєво відрізнялись від відповідних даних норми. Кількість пацієнтів з факторами ризику, у яких зафіксовано порушення імунного статусу і після лікування, становило 50,0% обстежених ІІІ групи і 40,0% - ІУ групи, це були пацієнти, у яких ВП мала затяжний перебіг.

Іншим важливим патогенетичним механізмом на субклітинному рівні впливу при ВП є порушення метаболізму і структури клітинних мембран внаслідок надмірної активності процесів ПОЛ, які виходять з-під контролю АОСЗ. Тому одним із завдань роботи було дослідження впливу на ці процеси лікування з використанням роваміцину, вобензиму і їх поєднання. В цілому, всі використані лікувальні комплекси позитивно впливали на стан ВРОЛ, але вираженість лікувального ефекту була різною. Так, під впливом комплексної терапії з включенням роваміцину у 69,4% хворих другої групи нормалізувались параметри ПОЛ і у 63,9% - параметри АОСЗ, в той час як у контролі ці показники становили відповідно 52,4% і 38,1%. Антирадикальна ефективність даного курсу лікування знижувалась у хворих з наявними додатковими факторами агресії. У 55,6% пацієнтів з факторами ризику активність ВРОЛ залишалась високою.

Аналіз показників ліпопероксидації у ІІІ та ІУ групах хворих на ВП, в комплексне лікування яким включали відповідно вобензим та роваміцин і вобензим, показав суттєво значиму позитивну динаміку в порівнянні з групою контролю (традиційне лікування). Так, нормалізацію параметрів ПОЛ відмічено у 67,6% хворих ІІІ групи і у 87,5% - ІУ групи, а відновлення функціональної здатності АОСЗ відповідно у 64,8% і 87,5% випадків. Дещо гірший антиоксидантний ефект комплексного лікування з включенням вобензиму виявлено у хворих на ВП з додатковими факторами ризику. При цьому, слід зауважити, що у всіх хворих ІІІ та ІУ груп без факторів ризику або при наявності лише одного фактору застосовані програми терапії дозволили нормалізувати параметри ПОЛ і активність глютатіонової антирадикальної системи. У 51,4% пацієнтів ІІІ групи з наявністю 2-3факторів агресії параметри ПОЛ і АОСЗ залишались вище норми, а серед хворих ІУ групи цей показник становив лише 21,9%.

Важливе місце в оцінці ефективності комплексного лікування хворих на вогнищеву пневмонію мало дослідження стану згортальної системи крові. При цьому було встановлено, що у пацієнтів, які отримали курс загальноприйнятої терапії або її модифікації роваміцином нормалізація показників фібринолізу наступила відповідно у 54,8% і 69,4%, а параметрів гемокоагуляції - у 47,6% і 67,7% обстежених. Різниця між групами достовірна (Р<0,05). Значно нижчою виявилась антикоагуляційна дія вказаних лікувальних комплексів у пацієнтів з наявністю додаткових факторів агресії (тютюнопаління, зловживання алкоголем, дефіцит маси тіла). Так, якщо під впливом традиційної терапії навіть у хворих на ВП без ФР показники зсідання крові не відновлюються до норми за винятком тромбопластин - тромбінової активності, то курс терапії з включенням роваміцину у таких хворих сприяв відновленню нормального співвідношення між процесами коагуляції і фібринолізу, а також нормалізував фібринолітичну активність плазми і час досягнення максимальної згортальної активності та тромбопластин - тромбінового індексу у хворих-курців. У всіх інших пацієнтів і після проведеного курсу лікування зберігались явища вираженої гіперкоагуляції, що стало обгрунтуванням для включення в терапію ВП вобензиму, який має фібринолітичну активність. При цьому, зменшення гіперкоагуляційного потенціалу з одночасним посиленням фібринолізу відмічено у 86,4% пацієнтів ІІІ групи і у 90,6% хворих ІУ групи. Дещо нижчу антикоагулянтну здатність вказаних програм лікування виявлено у хворих пневмонією з додатковими факторами агресії, особливо при їх комбінації. Так, застосування комплексної терапії № 3 і № 4 приводило до нормалізації аутокоагуляційного тесту у всіх хворих на ВП без факторів ризику та при наявності одного з них - тютюнопаління. У пацієнтів з комбінацією 2-3 факторів ризику вказані програми лікування не нормалізували АКТ, пневмонія в них мала затяжний перебіг.

Таким чином, широковживана комплексна терапія у хворих на ВП виявилась недостатньо адекватною, особливо у пацієнтів з наявністю таких додаткових факторів агресії як довготривале і в великій кількості куріння тютюну, надмірне вживання алкоголю, дефіцит маси тіла та їх комбінації. У цих пацієнтів ліквідувалась більшість клінічних проявів пневмонії, але залишалась порушеною імунна реактивність організму, посиленими процеси ліпопероксидації і гемокоагуляції, що сприяло переходу пневмонії в затяжну форму перебігу. Модифікація комплексного лікування включенням в його склад макролідного антибіотика роваміцину або поліензимного препарату вобензиму сприяло більш швидкому повному регресу не лише клінічної симптоматики захворювання, але й нормалізації параметрів імунної реактивності, гемореології, про- та антиоксидантних систем захисту організму у хворих без наявності додаткових факторів агресії. Найбільш ефективною виявилась комбінація з одночасним включенням в лікувальний комплекс роваміцину та вобензиму, завдяки чому повного вилікування ВП вдалося досягти в усіх пацієнтів без факторів ризику, у 73,6% хворих з одним фактором агресії (тютюнопалінням) та у 50,0% - при комбінації 2-3 таких факторів ризику, як куріння, надмірне вживання алкоголю та дефіцит маси тіла.

антибіотик роваміцин пневмонія ризик

ВИСНОВКИ

1. У хворих на вогнищеву пневмонію з наявністю таких додаткових факторів агресії, як тютюнопаління, надмірне вживання алкоголю і дефіцит маси тіла наступає більш виражена дисфункція клітинної та гуморальної ланок імунітету, ніж у пацієнтів без факторів ризику, що проявляється зменшенням загальної кількості функціональної активності Т-лімфоцитів і їх субпопуляцій, збільшенням кількості В-лімфоцитів, зростанням рівня циркулюючих імунних комплексів, імуноглобулінів А і G та зменшенням вмісту в крові імуноглобуліна M. Імунні порушення корелюють з важкістю патологічного процесу і сприяють затяжному перебігу пневмонії.

2. Ступінь змін вільнорадикального окислення ліпідів у хворих на вогнищеву пневмонію прямо пропорційно залежить від віку обстежених, тяжкості і форми перебігу захворювання, а у пацієнтів із додатковими факторами агресії виявлено надмірну активність процесів ліпопероксидації на тлі пригнічення функціональної здатності глютатіонової, вітамінних А і Е та СОД-залежної антиоксидантних систем захисту організму.

3. Розвиток вогнищевої пневмонії супроводжується гіперкоагуляцією і пригніченням фібринолізу, що проявляється у зростанні тромбопластин-тромбінової активності, скороченні часу досягнення максимальної згортальної активності, підвищення індексу прокоагуляційної активності плазми, зменшенні індексу інактивації тромбоцитів, збільшенні вмісту фібриногену і пригніченні фібринолітичної активності плазми крові. Максимальна вираженість гіперкоагуляційного синдрому виявлена у тяжкохворих , із затяжним перебігом пневмонії та при наявності додаткових факторів ризику - тютюнопаління, зловживання алкоголем, дефіцит маси тіла.

4. Використання загальноприйнятої комплексної терапії дозволяє добитися повного клінічного видужання у 69,2% хворих на вогнищеву пневмонію без факторів ризику і лише у 34,5% пацієнтів з додатковими факторами агресії. Крім того, у цих хворих клінічна ремісія наступає в більш пізні терміни і не супроводжується стерилізацією харкотиння від патогенної мікрофлори, нормалізацією параметрів імунної реактивності, систем гемокоагуляції, про- та антиоксидантного захисту, тобто, у них залишаються умови і субстракт для рецидиву патологічного процесу в легенях.

5. Включення в комплексну терапію макролідного антибіотика роваміцину покращує клінічний перебіг хвороби у 75,0% хворих на вогнищеву пневмонію без факторів ризику і у 48,2% випадках із додатковими факторами агресії, і супроводжується більш якісною стерилізацією харкотиння, без пригнічення імунної реактивності та стимуляції процесів вільнорадикального окислення ліпідів і системи зсідання крові.

6. Комплексна терапія з включенням поліензимного препарату вобензиму сприяє швидкому розрішенню пневмонії у всіх пацієнтів без факторів ризику і в 50,0% випадках з додатковими факторами агресії. Під впливом цієї програми лікування достовірно підвищується рівень і функціональна активність Т-лімфоцитів, їх субпопуляцій, зменшується кількість В-лімфоцитів і концентрація циркулюючих імунних комплексів, відновлюється вміст імуноглобулінів в плазмі крові, нормалізуються процеси гемокоагуляції та фібринолізу на фоні помірного антиоксидантного ефекту.

7. Поєднане застосування роваміцину і вобензиму в комплексному лікуванні є найбільш ефективним - сприяє швидкому регресу клініко-лабораторної симптоматики вогнищевої пневмонії у всіх хворих без додаткових факторів агресії або з одним із них та в 53,3% пацієнтів з комбінацією 2-3 факторів ризику, нормалізує параметри імунограми, відновлює рівновагу в оксидантно-антиоксидантних системах захисту, зменшує гіперкоагуляційний потенціал крові, підвищує фібринолітичну активність плазми і тим самим попереджує перехід пневмонії в затяжну форму.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ