Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології (м. Київ)

Зв'язок з науковими програмами, планами, темами. Дисертація є фрагментом комплексної планової НДР кафедри акушерства і гінекології № 2 Буковинської державної медичної академії “Профілактика та корекція структурно-функціональних систем матері та плоду в екологічно несприятливому регіоні України”, № держреєстрації 01.97V008250.

Мета дослідження. Метою є зниження частоти акушерських і перинатальних ускладнень при прееклампсії шляхом уточнення деяких особливостей патогенезу цього захворювання (взаємозв'язок патологічних змін системи гемостазу, обміну основних тиреоїдних гормонів, функції нирок) і удосконалення лікування за допомогою використання ензимо- та апіфітотерапії.

Задачі дослідження:

Визначити ступень активації первинного гемостазу при прееклампсії в залежності від особливостей змін окислювального метаболізму арахідонової кислоти.

Оцінити зміни тиреоїдного статусу вагітних та їх вплив на тромбоцитарно-судинний гемостаз в залежності від ступеня тяжкості прееклампсії.

Дослідити особливості змін екскреторної, іонорегулюючої та кислотовидільної функцій нирок в динаміці захворювання.

Вивчити взаємозв'язок між патологічними змінами первинного гемостазу, тиреоїдним статусом і функціональним станом нирок у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості.

Розробити та обґрунтувати комплексну терапію прееклампсії та вивчити її дію на показники гемостазу, обмін гормонів щитовидної залози та функціональний стан нирок.

Визначити клінічну ефективність запропонованої комплексної терапії у порівнянні з традиційним лікуванням вагітних з прееклампсією, показати її вплив на перебіг вагітності, пологів та перинатальні показники.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведено уточнення особливостей патогенезу прееклампсії з урахуванням ступеня активації первинного гемостазу в залежності від окислювального метаболізму арахідонової кислоти; впливу тиреоїдних гормонів на тромбоцитарно-судинний гемостаз в залежності від ступеня тяжкості захворювання; взаємозв'язків між патологічними змінами гемостазу, обміном основних гормонів щитовидної залози, функціональним станом нирок у вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості. Розроблено і обґрунтовано комплексну терапію з використанням ензимо- та апіфітотерапії, проаналізовано її клінічну ефективність щодо перебігу вагітності і пологів при прееклампсії та оцінено особливості її дії на показники гемостазу, метаболізм гормонів щитовидної залози та функцію нирок.

Практичне значення одержаних результатів. Встановлено діагностичну цінність комплексного дослідження системи регуляції агрегатного стану крові, рівнів трийодтироніну і тироксину та функціонального стану нирок у вагітних з прееклампсією. Розроблено та обґрунтовано застосування ензимо- та апіфітотерапії у комплексному лікуванні прееклампсії. Доведено клінічну ефективність запропонованого лікування щодо поліпшення перебігу захворювання, профілактики розвитку тяжких форм гестозу, зниження частоти ускладнень в пологах та в післяпологовому періоді, покращання перинатальних показників.

Розроблений нами метод лікування впроваджено в практику в пологовому будинку № 2 м. Чернівці, в родопомічних закладах Чернівецької області, в мм Донецьк, Харків, Львів. Результати досліджень також використовуються в навчальному процесі на кафедрах акушерства та гінекології Буковинської державної медичної академії.

Особистий внесок здобувача полягає в постановці задач дослідження, обґрунтуванні та розробці методів їх вирішення, науковому аналізі та інтерпретації одержаних результатів, формулюванні основних положень та висновків дисертації. Автором особисто проведені інформаційно-патентний пошук, клініко-статистичні дослідження, аналіз клініко-лабораторних результатів та їх статистична обробка, лікування та пологорозрішення вагітних з прееклампсією.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації було викладено на ХІ Республіканській науково-практичній конференції “Невиношування вагітності” (Київ, 1997), на ХІІ Республіканській науково-практичній конференції “Кесарський розтин в сучасному акушерстві” (Сімферополь, 1998), симпозіумі “Актуальні питання медичної допомоги населенню” (Чернівці, 1996), на 2-му науковому симпозіумі з міжнародною участю “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” (Чернівці, 1998), науково-практичній конференції “Актуальні питання акушерства та гінекології” (Чернівці, 1997), науково-практичній конференції “Проблеми екології та медицини” (Полтава, 1998), на І та ІІ міжнародних конгресах студентів і молодих вчених (Тернопіль, 1997, 1998), науково-практичних конференціях Чернівецького обласного товариства акушерів-гінекологів (1998-1999), підсумкових наукових конференціях співробітників Буковинської державної медичної академії (1997-1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, з них 3 статті - у наукових виданнях, рекомендованих ВАК України.

Обсяг та структура дисертації. Зміст роботи викладено на 167 сторінках машинописного тексту. Дисертація складається з вступу, огляду літератури, опису методів досліджень, клінічної характеристики обстежених груп, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертація ілюстрована 23 таблицями, 38 рисунками. Список літератури містить 259 джерел, з них 57 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи досліджень

Під спостереженням перебували 140 вагітних з прееклампсією, які були розподілені на три групи за ступенем тяжкості захворювання. Контрольну групу склали 50 практично здорових жінок з неускладненим перебігом гестаційного періоду. Жінки з екстрагенітальною патологією (захворювання нирок, гіпертонічна хвороба та ін.) в основну групу не входили.

Клініко-лабораторному дослідженню підлягали 78 вагітних з прееклампсією різного ступеня тяжкості в терміні гестації 28-32 і 36-40 тижнів (основна група), які отримували традиційне лікування, а також 22 вагітні контрольної групи. Крім того, 31 пацієнтка клініко-лабораторно обстежена після проведення комплексного лікування з використанням ензимо- та апіфітотерапії. У всіх вагітних вивчали скарги, анамнестичні дані, проводилось загальноприйняте лабораторне дослідження та проаналізовано особливості перебігу даної вагітності, пологів і післяпологового періоду.

Нами досліджувався агрегатний стан крові, вміст в крові гормонів Т3 і Т4, простагландинів Е2, F2, простацикліну І2 (6-кето-ПГ F1), тромбоксану А2 (Tx B2), а також функціональний стан нирок.

Функціональний стан нирок визначався за допомогою кліренс-методу оцінки діяльності судинно-клубочкового і канальцевого відділів нефрону за умов спонтанного нічного дванадцятигодинного діурезу [Шюк О., 1981]. Концентрації калію і натрію в сечі та плазмі крові визначали методом фотометрії полум`я на “ФПЛ-1”, білка в сечі - сульфосаліциловим методом [Михеева А.И., Богодарова И.А., 1969], креатиніну - за реакцією з пікриновою кислотою [Берхин Е.Б., Иванов Ю.И., 1972] з реєстрацією показників екстинції на фотокалориметрі “СФ-46” [Мерзон А.К., 1974]. Заміри РН сечі проводили на мікробіоаналізаторі “Redelkys” (Угорщина), вміст кислот і аміаку в сечі визначали титрометричним методом [Рябов С.И., Наточин Ю.В., 1979]. Швидкість клубочкової фільтрації (GRF) розраховували за кліренсом ендогенного креатиніну: GRF = (VхUcr)/Pcr, де V - об'єм сечі, Ucr - концентрація креатиніну в сечі, Pcr - концентрація креатиніну в плазмі крові. Для оцінки канальцевого транспорту натрію розраховували абсолютну і відносну його реабсорбцію: RFNa⁺=FFNa⁺-ENa⁺ та RNa⁺=((FFNa⁺-ENa⁺)/FFNa⁺)х100%, де ENa⁺ - екскреція натрію, FFNa⁺ - фільтраційний заряд натрію. Здатність нирок концентрувати та розводити сечу оцінювали за концентраційним індексом натрію (UNa⁺/PNa⁺) і концентраційним індексом ендогенного креатиніну (Ucr/Pcr), де UNa⁺- концентрація натрію в сечі, PNa⁺- концентрація натрію в плазмі крові. Для інтегральної оцінки транспорту натрію в нирках використовували показники екскреції (ENa⁺=UNa⁺ х V) і кліренсу натрію (CNa⁺=ENa⁺/PNa⁺). Розраховували реабсорбцію води: RH2O=[(GFR - V)/GFR]х100%, екскрецію білка: Epr=Upr х V, де Upr - концентрація білка в сечі, а також визначали коефіцієнт UNa⁺/UK⁺. Стандартизація показників проводилася приведенням абсолютних величин до одиниці маси тіла (кг), або об'єму клубочкового фільтрату (100 ml).

Стан тромбоцитарно-судинного гемостазу оцінювали за відсотком адгезивних тромбоцитів [Мищенко В.П. и соавт., 1988], а також, за індексом спонтанної агрегації тромбоцитів [Taccola A. et all, 1980]. Загальний коагуляційний потенціал крові (час рекальцифікації плазми, протромбіновий і тромбіновий час, активований парціальний тромбопластиновий час), фібрінолітичну активність плазми, потенційну активність плазміногену, антиплазміни (швидко- та повільнодіючі), рівень фібриногену в плазмі крові, активність антитромбіну Ш, концентрацію розчинних комплексів фібрин-мономеру в крові та продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі, а також, урокіназну активність сечі визначали за допомогою реактивів фірми “Simko Ltd” (Україна).

Вміст простагладинів Е₂, F₂, 6-кето-ПГ F₁, TxB₂ в плазмі крові визначали радіоімунологічним методом після неполярної екстракції за допомогою мікроколонок С₈ фірми “Аmprep” (Велика Британія).

Концентрація в плазмі крові трийодтироніну, тироксину визначали радіоімунологічним методом за допомогою реактивів Інституту Біоорганічної Хімії АН Білорусі з радіометрією проб на комплексах апаратури “Гама - 1” і “Гама - 12”.

Діагностика фето-плацентарної недостатності базувалась на основі клінічного дослідження, даних ультразвукової діагностики (апарат “Aloka - 1400”), кардіомоніторного спостереження, результатів гістологічного дослідження плацент після народження.

Статистична обробка отриманих даних проведена на PC IBM - 486, за допомогою програм “Statgraphics” і “Exсel-5” (США). В таблицях значення “р” наведені лише для достовірних (Р<0,05) різниць показників, що вивчалися.

РЕЗУЛЬТАТИ ДОСЛІДЖЕНЬ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

При проведенні нами клінічного дослідження отримано, що жінки з ПЕ мають анамнестичні і інші особливості, на відміну від вагітних контрольної групи. Так при аналізі розподілу жінок за віком визначено, що ПЕ більш притаманна жінкам юного і пізнього репродуктивного віку. В основній групі переважали вагітні, які мали більшу масу тіла. Характерно, що серед вагітних основної групи переважали первістки (62,1%). Також отримано у них більшу кількість самовільних викиднів (15,8%) і передчасних пологів (15,0%) в минулому.

Рівень загрози переривання вагітності дорівнював 36,4%, помітно зростав зі ступенем тяжкості ПЕ. У жінок основної групи анемія спостерігалась набагато частіше - 63,0 4,0% проти 10,0 4,2% в контролі. Плацентарна недостатність спостерігалась у 20,0% практично здорових жінок, тоді як в основній групі сягала 67,1%, що сприяло і високому рівню гіпоксії (55,7%) та затримці внутрішньоутробного розвитку плода (17,4%) при даному захворюванні. Радзінський В.Є., Смалько П.Я. (1987) зазначають, що частота розвитку гіпоксії і затримки розвитку плоду є відображенням адаптаційно-гомеостатичних реакцій фето-плацентарної системи.

У 13,0 8,0% випадків жінки з ПЕ народили передчасно (проти 4,0 2,7% в контролі). Цей показник включає в себе як самовільні, так і індуковані пологи за медичними показниками. У кожної третьої хворої пологи ускладнювалися передчасним розривом плідних оболонок, у 30% спостерігались аномалії пологової діяльності, а у 9,8% були кровотечі в третьому і ранньому післяпологовому періодах.

Інфекційно-запальні післяпологові ускладнення також переважали у породіль з ПЕ. В 2 рази частіше (12,1 2,2%) зустрічалась субінволюція матки. Метроендометрит був у 2,9 1,4% жінок основної групи, тоді як дане ускладнення не зустрічалось в контролі.

Проаналізовано стан новонароджених. Безсумнівно, що висока частота плацентарної недостатності та пов'язаних з нею наслідків суттєво впливає на оцінку новонародженого за шкалою Апгар та на антропометричні показники. Більшість новонароджених контрольної групи мали оцінку 10-8 балів (74,0 6,2%), тоді як немовлята основної групи лише у половині випадків (р<0,01). Маса дітей від хворих жінок була достовірно нижчою. 12,7% немовлят від хворих жінок були переведені на другий етап виходжування, тоді як в контрольній групі тільки 4,0%.

Проведено дослідження змін первинного, коагуляційного гемостазу та фібринолітичної системи. Встановлено, що у жінок з ПЕ в 28-32 тижня вагітності спостерігалось зниження активованого парціального тромбопластинового часу, що при зниженні активності антитромбіну ІІІ на 35,9% (p<0,001), підвищенні в 2,5 рази індексу спонтанної агрегації тромбоцитів (p<0,001), відсотку адгезивних тромбоцитів в 1,4 рази (p<0,01) дозволяє оцінити загальний потенціал крові як гіперкоагуляційний з переважною активацією первинного гемостазу. Більш виражені зміни загального гемокоагуляційного потенціалу спостерігались при ПЕ у вагітних зі строком гестації 36-40 тижнів, особливо при тяжкому перебігу захворювання - час рекальцифікації зростав в 1,8 рази (p<0,001), протромбіновий час - в 1,7 разів (p<0,001), тромбіновий час - в 1,9 разів (p<0,001), активований парціальний тромбопластиновий час - в 1,8 разів (p<0,001). Незалежно від тяжкості ПЕ знижувалась активність антитромбіну ІІІ, а індекс спонтанної агрегації та адгезивні властивості тромбоцитів зростали. Таким чином, більш пізні гестаційні терміни також характеризувалися переважною активацією первинного гемостазу, що узгоджується з даними Макацарії А.Д. (1987), який при вивченні ознак тромбоцитів у вагітних з пізнім гестозом довів, що зміни адгезивно-агрегаційних властивостей кров'яних пластинок передують втягуванню прокоагулянтної ланки системи гемостазу в процес розвитку ДВЗ синдрому.

Фібринолітична система крові у жінок з ПЕ в терміні вагітності 28-32 тижня характеризувалася збільшенням сумарної фібринолітичної активності на 148,8% за рахунок активації як ферментативного (підвищення в 2,2 рази), так і неферментативного (підвищення в 5,4 рази) фібринолізу. Підвищення активності фібринолітичної системи призводило до зростання концентрації в плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру в 3,2 рази (p<0,01) при тенденції до збільшення вмісту в сечі продуктів деградації фібрину (p<0,1) і зниженні активності фактору Лакі-Лорана (p<0,001) майже на 60% (рис. 1).

Зміни фібринолітичної системи плазми крові у жінок з ПЕ в терміні 36-40 тижнів мали досить чітку залежність від ступеня її тяжкості. При легкій і середньотяжкій ПЕ сумарна фібринолітична активність плазми крові зростала на 138,0% та 95,5%, відповідно. В той же час, при тяжкій формі захворювання спостерігалося збільшення плазмового сумарного фібринолізу в 3,9 разів. Неферментативна фібринолітична активність також була вищою при тяжкій ПЕ: в 6,7 разів відносно контролю, в 3,0 рази відносно даних при легкій формі і в 3,3 рази в порівнянні з показниками у жінок з середньотяжкою ПЕ. Активація ферментативного фібринолізу відбувалася в менший мірі, але максимальні показники ензиматичної фібринолітичної активності також спостерігалися у жінок з тяжкою ПЕ. В цій групі хворих надмірний плазмовий фібриноліз призводив до зменшення концентрації фібриногену в плазмі крові в 2,1 рази (p<0,001). Урокіназна активність сечі при легкій ПЕ знижувалася на 25,7% (p<0,05), зменшувалася в 2,4 рази (p<0,001) при тяжкому перебігу захворювання. Враховуючи, що урокіназа утворюється в нирках, патологічний стан їх (який загальновідомий при гестозі) не може не впливати на зміну активності цього ферменту (Жила В.В, Кушнирук Ю.И., 1986). Концентрація в плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру зростала при легкій ПЕ в 7,2 рази (p<0,001), при середньотяжкій формі - в 6,0 разів (p<0,01), при тяжкій - в 20,6 разів (p<0,001). Найбільш високі внутрішньогрупові варіаційні коливання були характерними для вмісту продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі, тому зміни цього показника у жінок з більш легкими формами ПЕ мали лише тенденцію до збільшення, але при тяжкому перебігу захворювання різке підвищення вмісту продуктів деградації фібрин/фібриногену в сечі було достовірним (p<0,01), що розцінюється як свідоцтво внутрішньосудинного згортання і вторинного фібринолізу (Бышевский А.Ш., 1995; Зербино Д.Д., Лукасевич Л.Л., 1989). Активність фібринази зменшувалася при легкій ПЕ на 40,4% (p<0,001), при середньотяжкій формі - на 17,2% (p<0,05), при тяжкій ПЕ - на 33,8% (p<0,01).

Встановивши наявність переважної активації тромбоцитарно-судинного гемостазу ми вирішили за необхідне дослідити особливості окислювального метаболізму арахідонової кислоти при прееклампсії. В термінах гестації 28-32 тижня виявлено, що рівень простагландину Е₂ при ПЕ зростав в 1,8 разів (1,550,14 проти 2,770,22 нг/мл) (p<0,001), а F₂ - в 3 рази (0,810,04 проти 2,390,18 нг/мл) (p<0,001), що супроводжувалось тенденцією до зменшення коефіцієнту співвідношення їх концентрацій в плазмі крові. При ПЕ в 36-40 тижнів виявлено, що рівень простагландину Е₂ зростав (в 1,4 рази) лише при середньотяжкій і тяжкій формах захворювання (p<0,05), тоді як вміст F₂ збільшувався поступово, корелюючи зі ступенем тяжкості ПЕ. При таких даних коефіцієнт співвідношення їх вмісту в плазмі крові знижувався, особливо при тяжкій ПЕ, що вказує на перевагу синтезу вазоконстрикторних простаноїдів групи F. Параций Н.П. (1998), який вивчав вміст простагландинів при гестозі в термінах 36-37 тижнів, отримав достовірне зниження як ПГ Е₂, так і F₂, що суперечить нашим результатам. Сидорова Ж.Д. (1996) у своєму дослідженні довела існування переваги вазоконструкторного простаноїду групи F, що збігається з нашими даними. При визначенні вмісту в плазмі крові стабільного метаболіту простацикліна - 6-кето-ПГF₁б і тромбоксану В₂ (похідний тромбоксану А₂) отримано, що в термінах 28-32 тижня рівень їх особливо не змінювався. Плазмова концентрація 6-кето-ПГF₁б в більш пізні гестаційні терміни набувала тенденції до зниження. Рівень стабільного метаболіту тромбоксану А₂ збільшувався при тяжкому перебігу захворювання на 54,3% (p<0,01), що призвело до більш ніж дворазового зменшення співвідношення простациклін/тромбоксан (p<0,001) в плазмі крові при цьому ступені захворювання (рис. 2).

Відомо, що тиреоїдні гормони впливають на обмін простаноїдів (Хомко О.Й., 1995). Базуючись на висновках щодо модулюючого впливу тиреоїдних гормонів на систему регуляції агрегатного стану крові, через підвищення відновлення ендотелієм простацикліну, нам представилось цікавим визначити тиреоїдний статус при ПЕ і можливий вплив його на первинний гемостаз.

Так коливання вмісту простаноїдів отримано при певних змінах тиреоїдного статусу. Особливо суттєві зміни його виявлялися в терміні 36-40 тижнів. Так, при легкій формі концентрація в плазмі трийодтироніну зменшувалася на 40,5% (p<0,01), при середньотяжкій ПЕ спостерігалася тенденція до зменшення плазмового вмісту Т₃, а при тяжкій формі його рівень знижувався майже в 2 рази (p<0,05). Концентрація в плазмі крові тироксину, навпаки, мала спрямованість до збільшення. Таки зміни вмісту тиреоїдних гормонів в плазмі крові призвели до прогресуючого (в залежності від тяжкості ПЕ) збільшення тиреоїдного індексу - на 36% при легкій і середньотяжкій формах та на 68,5% при тяжкій ПЕ. Наші дані суперечать відомостям роботи Лисовської Н.В. (1992), Бобик Ю.Ю. (1989) в яких, навпаки, отримано підвищення Т₃ і зниження Т₄ при наростанні ступеня гестозу.

Пояснити зниження Т₃ можна пригніченням периферичного дейодування тироксину, оскільки основна маса трийодтироніну утворюється за межами щитовидної залози (Данн М. Дж., 1987), причому нирки володіють, в перерахунку на одиницю маси, більшою активністю перетворення Т₄ в Т₃, ніж будь яка інша позатиреоїдна тканина.

Враховуючи, що процеси перетворення тиреоїдних гомонів відбуваються здебільшого в нирках, ми визначили за необхідне дослідити їх функціональний стан, з метою з'ясування патогенетичного кола при гестозі: функція нирок - тиреоїдний статус - окислювальний метаболізм арахідонату - тромбоцитарно-судинний гемостаз - функція нирок.

В термінах вагітності 28-32 тижня у хворих знижувався рівень сечовиділення на 43,6% (p<0,01). Проте, швидкість клубочкової фільтрації зростала в 2,4 рази (p<0,02), що слід розглядати як інтенсифікацію виведення продуктів азотистого обміну з організму, так як вміст креатиніну в плазмі крові збільшився на 31,6% (p<0,05). Концентрація білка в сечі зростала більше як в 2 рази, але його екскреція, в тому числі і стандартизована, достовірно від контрольних даних не відрізнялася, що вказує на початкові пошкодження гломерулярних фільтраційних структур нирки. Що стосується іонорегулюючої функції, отримано суттєве збільшення абсолютної та відносної реабсорбції натрію (p<0,05). Екскреція натрію була в 2,7 разів нижчою (p<0,02), порівняно з даними контролю. В той же час, спостерігалась натріємія (p<0,01), що вказує на екстраренальні механізми її розвитку. Збільшення позаклітинного простору, при відсутності відповідного зростання кліренсу безнатрієвої води, можливо обумовлює такі результати.

При аналізі кислотовидільної здатності нирок отримано порушення ацидифікації сечі, як за рахунок пригнічення ацидо- так і аммоніогенезу. Стандартизована за об'ємом клубочкового фільтрату екскреція активних іонів водню знижувалась на порядок (p<0,001), титрованих кислот - 4,2 разів (p<0,02), аміаку - в 3,8 разів (p<0,01).

При ПЕ в терміні вагітності 36-40 тижнів зміни функціонального стану нирок залежали від ступеня цієї акушерської патології. Діурез поступово знижувався, особливо при тяжкому перебігу захворювання (в 2,5 рази за дані контролю) (p<0,001). Відповідно зростала концентрація креатиніну в плазмі крові. При найтяжчій формі спостерігалось більш ніж дворазове зниження швидкості клубочкової фільтрації (p₁<0,001; p₂<0,01) при зниженні реабсорбції води на 4% (p<0,05), що вказує на значні пошкодження судинно-клубочкового апарату нефрону. Концентраційний індекс ендогенного креатиніну і концентрація білку в сечі зростали у всіх жінок з ПЕ. Отже, наприкінці вагітності порушення екскреторної функції нирок поглибшуються, що може бути пов'язаним з активацією ренін-ангіотензинової системи. Особливості іонорегулюючої функції характеризувались переважанням процесів спрямованих на ретенцію натрію в організмі, що збігається з даними Свірського О.О. (1996). Але при тяжкій формі захворювання зменшення фільтраційного навантаження нефронів натрієм не запобігало розвитку гіпонатріємії. Отримані дані можна пояснити пригніченням його енергозалежної дістальної реабсорбції з одночасовим зниженням осмо-градієнтзалежного транспорту води (Наточин Ю.В., 1982).

При наявності порушень канальцієвого транспорту натрію у жінок з ПЕ в терміні вагітності від 36 до 40 тижнів отримано пригнічення кислотовидільної функції нирок - порушення енергозалежних процесів ацидифікації сечі практично в кожному відділі нефрону - від проксимальних канальців, де переважно локалізовані біохімічні системи ацидогенезу, до дистальних відділів структурно-функціональної одиниці нирок, де розташовані ензиматичні механізми амоніогенезу.

Так, у вагітних з ПЕ розвиваються функціональні порушення органів і систем, механізми яких є взаємозв'язаними. Зниження периферичного монодейодування тироксину сприяє додатковій активації тромбоцитів на фоні певних зсувів метаболізму арахідонату, водночас змінює функцію нирок. При збільшенні гемокоагуляційного потенціалу, зменшенні тканинної фібринолітичної активності, внаслідок периферичного гіпотиреозу, порушуються процеси ультрафільтрації, що викликає ішемію нирок. Останнє призводить до активації ренін-ангіотензин-альдостеронової системи, що при зниженні урокіназної активності сечі ще більше погіршує стан внутрішньониркової уро- і гемодинамики. Отже, різні механізми замикаються у єдине патогенетичне коло.

За рахунок цілеспрямованого впливу на системи організму, порушення функціонування яких мають важливе значення в патогенезі гестоза, ми очікували отримати позитивні зміни реології крові на фоні підвищення активності щитовидної залози і покращання показників функціонального стану нирок. прееклампсія гемостаз вагітність клінічний

Пропоновану нами комплексну терапію отримували вагітні з легким і середньотяжким перебігом прееклампсії, починаючи з 30-34 тижнів вагітності. Звичайна схема лікування гестозу була модифікована ензимотерапією - вобензим (по 5 табл. 3 рази на добу на протязі 2-х тижнів) та апіфітотерапією: per os нативна бджолина обніжка, попередньо розчинив її в 100 мл теплої води (37?С), по 10 г 2 рази на день за 30 хвилин до їжі на протязі 7 діб, 1-2 курси з перервою в 7 днів (в залежності від тяжкості ПЕ).

Слід відзначити, що після комплексного лікування активність антитромбіну ІІІ зростала в обох групах - на 36% і 22%, відповідно (p<0,001), що при зниженні індексу спонтанної агрегації тромбоцитів в 3 рази при легкій (p<0,001) і в 2 рази при середньотяжкій формі (p<0,1), достовірному зниження відсотку адгезивних тромбоцитів в обох групах дозволяє констатувати зменшення загального потенціалу гемокоагуляції переважно за рахунок тромбоцитарно-судинного гемостазу. Фібринолітична система крові у жінок з ПЕ, після проведення нами курсу лікування характеризувалася пригніченням сумарної фібринолітичної активності в 3,2 рази при легкій ПЕ (p<0,001) і в 2,2 рази при середньотяжкій ПЕ (p<0,001) за рахунок зменшення низькоефективного неферментативного фібринолізу - в 3,75 і в 2,8 рази, відповідно (p<0,001). Урокіназна активність сечі особливо зростала (на 137%) у жінок з легким перебігом захворювання (p<0,05). Зміни активності фібринолітичної системи призводили до зниження в плазмі крові розчинних комплексів фібрин-мономеру більш як 2 рази при легкій ПЕ (p<0,001), і в 3,5 рази при середньотяжкій формі захворювання (p<0,02). Знижувались продукти деградації фібрину в сечі. Активність ХІІІ фактору зростала в 2,2 рази при легкій формі захворювання (p<0,001) і в 1,5 рази при середньотяжкому перебігу (p<0,002).

Зміни тиреоїдного статусу були спрямовані на підвищене утворення трийодтироніну, про що також свідчило достовірне зниження тиреоїдного індексу. При даних коливаннях рівня тиреоїдних гормонів ми отримали при легкій ПЕ зростання концентрації простацикліну в 1,8 рази (p<0,001), і в 1,5 рази при середньотяжкій формі (p<0,001). Здатністю саме трийодтироніну підвищувати утворення простацикліну ендотелієм пояснюється високий позитивний кореляційний зв'язок між даними показниками: r = 0,715 (p<0,01; n=16), тоді як Т4 має обмежений вплив на рівень простацикліну: r = 0,036 (p>0,05; n=16). Антиагрегантні властивості простацикліну тісно пов'язані з індексом спонтанної агрегації тромбоцитів та відсотком адгезивних тромбоцитів, відповідно, r = -0,912 (p<0,001; n=16), r = -0,960 (p<0,001; n=16).

Отримано також і покращання функціонального стану нирок внаслідок проведення терапії: підвищення швидкості клубочкової фільтрації, зниження креатиніну в плазмі крові (при легкому перебігу захворювання цей показник знижувався на 19,5 мкмоль/л (p<0,02) і на 8 мкмоль/л (p>0,1) при середньотяжкій формі); зменшення протеїнурії - в перерахунок за 12 год/кг маси тіла екскреція білка знижувалась на 33% (p<0,01) та 37% (p<0,002), відповідно. Перебудова іонорегулюючої функції нирок свідчила про інтенсифікацію процесів виведення натрію з організму. При легкій формі захворювання отримано достовірне збільшення екскреції даного катіону (в 2,4 рази) (p<0,001). Відзначалася інтенсифікація кислотовидільної функції. Стандартизована екскреція аміаку суттєво, в 1,8 рази, підвищувалась при легкій ПЕ (p<0,05), а також в 2 рази зростала при середньотяжкій формі захворювання (p>0,1). Стандартизована за об'ємом клубочкового фільтрату екскреція активних іонів водню збільшувалась 2 рази при середньотяжкій ПЕ.

З метою клінічної оцінки ефективності запропонованого лікування щодо перебігу захворювання у 69 жінок, які отримували комплексну терапію проаналізовано слідуючи симптоми: зникання набряків, стабілізація тиску при нормальних значеннях його, відсоток випадків зворотного розвитку гестозу та прогресування захворювання. Після проведення лікування набряки зустрічались на 13,5% рідше серед вагітних при легкій формі захворювання і на 3,3% - при середньотяжкому перебігу. Стабілізацію артеріального тиску при нормальних значеннях його зафіксовано в 1,8 разів частіше при легкій ПЕ і в 1,6 разів при середньотяжкій ПЕ. Зворотній розвиток захворювання, тобто зникання клінічних ознак при легкій формі було відзначено в 40,628,8% випадків проти 21,87,3% в контрольній групі (p<0,1), а перехід з середньотяжкого перебігу в легкій в 42,37,0% в основній групі, тоді як в контрольній - 13,55,6% (p<0,1). Прогресування захворювання в основній групі спостерігалось в 2 рази рідше (p<0,05). Показник плацентарної недостатності в групах обстежених особливо не відрізнявся. Проте, при вивченні структури даної патології звернуло увагу суттєве збільшення числа компенсованих її форм після проведення запропонованого лікування. Відповідно змінились показники ускладнень в пологах в основній групі (на 8% зменшилась частота аномалій пологової діяльності, на 7% - кровотеч в ранньому післяпологовому періоді), що сприяло зниженню частоти оперативних втручань. Треба відзначити, що у жінок, які отримували лікування за нашою схемою не було зареєстровано тяжкої форми асфіксії серед малюків, тоді як в контрольній групі цей показник склав 2,12,0%. 81,0 6,8% дітей основної групи від матерів з середньотяжкою ПЕ отримали за шкалою Apgar оцінку 10-8 балів проти 55,66,2% в контрольній групі (p>0,1). В 2 рази рідше народжувались діти в легкій асфіксії (p<0,1) і, майже в 2 рази рідше в середньотяжкій формі асфіксії (p>0,1). Відсутні випадки оцінки 3-1 балів проти 6,33,0% в контрольній групі.

Таким чином, позитивні лабораторні зміни після комплексного лікування підтверджуються і певною клінічною ефективністю.

ВИСНОВКИ

У розвитку прееклампсії патогенетичне значення має тісний взаємозв'язок високого гемокоагуляційного потенціалу між змінами рівня основних тиреоїдних гормонів в плазмі крові і порушеннями функціонального стану нирок, який залежить від тяжкості захворювання.

Встановлено, що активація тромбоцитарно-судинного гемостазу зумовлена порушенням окислювального метаболізму арахідонової кислоти з переважним утворенням вазоконстрикторних простаноїдів, про що свідчить зниження співвідношення ПГЕ₂/ПГF₂ і 6-кето-ПГF₁/TxВ₂.

В 36-40 тижнів вагітності прогресивно знижується рівень трийодтироніну в плазмі крові (складає лише 50% від контрольного рівня при тяжкій прееклампсії), що пов'язано, в першу чергу, з порушеннями функції нирок, де переважно здійснюється метаболізм тиреоїдних гормонів. Стан периферичного гіпотиреозу призводить до зменшення синтезу простацикліну ендотеліальними клітинами і підтримує активацію первинного гемостазу.

Розроблено комплекс лікувально-профілактичних заходів, які включають до загальноприйнятої схеми препарат вобензим (5 табл. 3 рази на день, на протязі 14 діб) і бджолину обніжку (по 10 г 2 рази на день 7 діб - 2 курси з перервою 7 днів), які активують метаболічні і ендокринні процеси в організмі, покращують реологічні властивості крові, володіють антиоксидантною, цитопротективною і імунномодулюючою діями.

Використання ензимо- та апіфітотерапії в комплексному лікуванні легкій і середньотяжкій прееклампсії сприяє нормалізації показників системи гемостазу (достовірне зростання активності антитромбіну ІІІ, зниження індексу спонтанної агрегації і відсотку адгезивних тромбоцитів в 3 рази, зниження розчинних комплексів фібрин-мономеру в плазмі крові), покращанню функціонального стану нирок (зростання швидкості клубочкової фільтрації, урокіназної активності сечі, концентраційного індексу ендогенного креатиніну, збільшення екскреції натрію, аміаку, титрованих кислот) при достовірному зростанні трийодтироніну та позитивних змінах окислювального метаболізму арахідонату.

Застосування комплексного лікування при прееклампсії прискорює регресію симптомів захворювання, попереджає розвиток його тяжких форм; сприяє зниженню частоти ускладнень в пологах (зменшення в 2 рази випадків несвоєчасного розриву плідних оболонок, відсутність передчасного відшарування плаценти, на 8% зменшується частота аномалій пологової діяльності і на 7% - кровотеч в ранньому післяпологовому періоді); збільшенню на 20% компенсованих форм в структурі плацентарної недостатності; більш високій оцінці новонароджених за шкалою Апгар, що призвело до зменшення часу перебування в стаціонарі і дозволяє рекомендувати даний метод в практику рододопоміжних закладів.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При визначенні ступеня тяжкості прееклампсії необхідно проводити комплексне дослідження системи регуляції агрегатного стану крові, функціонального стану нирок і рівня гормонів щитовидної залози (тироксин, трийодтиронін) в плазмі крові.

2. У жінок з легкою і середньотяжкою формами прееклампсії вважати за доцільне проводити запропоновану нами комплексну терапію з 30-34 тижнів вагітності (вобензим по 5 табл. 3 рази на день - 2 тижня; бджолину обніжку - по 10 г 2 рази на день - 7 діб, 1-2 курси з перервою 7 днів) з метою запобігання тяжких форм гестозу та зниження рівня перинатальних наслідків захворювання.

Список опублікованих робіт за темою дисертації

Характеристика тиреоїдного статусу та окислювального метаболізму арахідонової кислоти у жінок з пізнім гестозом // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1998. - № 2. - С. 92-94.

Характеристика змін в системі регуляції агрегатного стану крові у жінок з пізнім гестозом // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - № 5. - С. 78-81. (співавт. О.В. Кравченко)

Особливості стану тромбоцитарно-судинного гемостазу у вагітних з загрозою переривання вагітності на фоні пізнього гестозу // Збірник наукових праць “Невиношування вагітності” - Київ, 1997. - С.101-103.

Аналіз частоти невиношування вагітності при пізньому гестозі // Збірник наукових праць “Невиношування вагітності” - Київ, 1997. - С.103-104.

Особливості перебігу вагітності, пологів, післяпологового періоду у жінок з пізнім гестозом в Чернівецькому регіоні // Матер. симпоз. “Актуальні питання медичної допомоги населенню” - Чернівці, 1996. - С. 58-59.

Характеристика стану внутрішньоутробного плоду при пізніх гестозах вагітності // Матер. симпоз. “Актуальні питання медичної допомоги населенню” - Чернівці, 1996. - С. 59-60.

Особливості розвитку дітей в ранньому неонатальному періоді народжених від жінок з пізнім гестозом // Матер. 2-го наукового симпоз. “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” - Чернівці, 1998. - С. 43-44.

Соціо-епідеміологічні аспекти розвитку пізніх гестозів у жінок Буковини // Матер. 2-го наукового симпоз. “Екологічні проблеми в хірургії та інших галузях медицини” - Чернівці, 1998. - С. 44 -45.

Особливості перебігу вагітності у жінок з пізнім гестозом // Матер. наук. практ. конф. “Актуальні питання акушерства та гінекології” - Чернівці, 1997. - С. 33-34.

Аналіз порушень скоротливої діяльності матки при пізніх гестозах у жінок, які мешкають на забруднених територіях // Матер. конф. “Проблеми екології та медицини” - Полтава, 1998. - № 3-4. - С.75.

Сучасні аспекти пізнього гестозу і оперативного родорозродження // Матер. респ. наук. практ. конф. “Кесарський розтин в сучасному акушерстві” - Симферополь, 1998. - С. 101-102. (співавт. Пухальска Л.Р.)