Патогенетична роль і корекція порушень ендокринної регуляції імунітету при поєднаному перебігу хронічного бронхіту і цирозу печінки

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

Кримський республіканський науково-дослідний інститут

фізичних методів лікування та медичної кліматології

ім. І. М. Сєченова

УДК 616. 43: 612. 017. 1: 616. 233-002+616. 36-004

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Патогенетична роль і корекція порушень ендокринної регуляції імунітету при поєднаному перебігу хронічного бронхіту і цирозу печінки

14. 01. 27 - пульмонологія

ФЕДОСЄЄВА ВІКТОРІЯ МИХАЙЛІВНА

Ялта - 2000

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Аналіз поширення захворювань органів дихання, наведений на ІІ з'їзді фтизіатрів і пульмонологів України, свідчить, що питома вага НЗЗЛ серед усіх вперше зареєстрованих захворювань складає 26, 1%. В структурі НЗЗЛ друге місце за частотою займає ХБ, повторний ріст захворюваності яким у країні реєструється з початку 90-х років Фещенко Ю. І. і співавт., 1998.

Вчення про ХБ в останнє десятиліття суттєво доповнилося новими науковими фактами, серед яких, на нашу думку, потрібно особливо виділити подальшу розшифровку регіонарних і системних імунопатологічних аспектів захворювання (в тому числі, питання імуноекології), мультифакторних механізмів обструкції бронхів, ролі інфекції, формування синдрому поліорганної недостатності та ін. Федосєєв Г. Б., 1995; Борисова А. М. і співавт., 1996, 1998; Зайков С. В., 1998; Дука Е. Д., 1998; Чумак А. А., 1998. При цьому зміни з боку печінки при хронічних захворюваннях бронхолегеневої системи документуються в дослідженнях багатьох авторів Kuntz H. D. et al., 1989; Schwartz D. B. et al., 1989; Лоскутова Н. В. і співавт., 1992. З іншого боку, хронічні захворювання печінки є фактором, обтяжуючим перебіг ХНЗЛ Пащенко І. Г. і співавт., 1985; Воробьов Л. П. і співавт., 1991; Коломієц М. Ю., Волощук В. О., 1993.

В теперішній час перспективи вирішення проблеми імунопатології захворювань як органів дихання, так і печінки багато в чому пов'язують з більш глибоким розумінням механізмів сприйняття і трансформації імунними клітинами сигналів різної природи, перш за все, хімічної (гормони, медіатори, феромони та ін.) Jutel M., 1999; Frew A. J., 1999. Найбільш інтенсивно питання ендокринної регуляції імуногенезу стали вивчатися з 70-х років, коли була сформульована нейроендокринна теорія Pierpaoli W. і співавт. 1976. Згідно останній, взаємопроникаючі і взаємозалежні в філогенезі та онтогенезі тимо-лімфатична і нейроендокринна системи складають основу гомеостатичної регуляції, для підтримки нормального функціонування якої важливе значення мають сигнали як ендокринної, так і антигенної природи. При цьому тимічна гормональна активність первинно пов'язана з інтеграційною гіпоталамо-гіпофізарною регуляцією, незалежно від периферичної активності цих факторів. На протязі наступних десятиліть теорія нейроендокринної регуляції імуногенезу інтенсивно розроблюється Sternberg E. M., 1989, Громихіна Н. Ю., 1993. У розвитку цієї ідеї в останні роки в медичній науці отримала розповсюдження теорія сполучених систем, з використанням якої, зокрема, описаний Чернобиль-асоційований нейроендокринно-імунний синдром (НЕІС), і запропонована його імунна нейроендокринна корекція Нікольський І., 1996; Базика Д. О., 1998.

Вказані наукові факти свідчать, перш за все, про формування наукової концепції, яка розглядає проблему ХБ в тісному зв'язку з патологією печінки. В рамках же такої концепції, на нашу думку, дуже важливою є розшифровка патогенетичного впливу захворювань органів дихання і печінки на формування дисбалансу ендокринно-імунних зв'язків. Останнє може стати базисом для розробки нових шляхів диференційованої патогенетичної терапії поєднаної гепатопульмональної патології.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана за планом наукових досліджень кафедри терапії №2 з курсом фтизіатрії Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського “Функціональний зв'язок систем імунітету, протеолізу (фібринолізу) і роль його порушень у формуванні патогенетичних механізмів НЗЗЛ, включаючи бронхолегеневу патологію, що протікає на фоні захворювань серцево-судинної системи, печінки, шлунково-кишкового тракту і нирок” (номер держреєстрації 01. 96. U0011244).

Мета дослідження. Дати наукове обгрунтування використання та оцінити клінічну ефективність застосування гонадотропіну хоріонічного для корекції дисбалансу імунонейроендокринної системи у чоловіків, які страждають хронічним бронхітом і цирозом печінки.

Основні завдання дослідження:

1. Оцінити функціональну інтеграцію імунної та ендокринної систем у хворих з поєднаною гепатопульмональною патологією з позиції пато- і саногенезу.

2. Вивчити особливості гормонозалежної імунної регуляції проліферативних процесів у бронхіальному епітелію у хворих на ХБ і цироз печінки (ЦП).

3. Дати патофізіологічне обгрунтування доцільності використання плацентарного гормона хоріонічного гонадотропіну (ХГ) для корекції тималін- і тестостерон-опосередкованої функціональної активності клітинного імунітету при поєднаному перебігу ХБ і ЦП.

4. Встановити клінічну ефективність застосування ХГ в якості екстраімунного імунокоректора у чоловіків, які страждають ХБ і ЦП.

Наукова новизна одержаних результатів. Результати дослідження документують, що у хворих з поєднаною гепатопульмональною патологією має місце дисбаланс у системі контролю гормонів репродуктивної сфери над реалізацією імунної відповіді, імуноактивної дії тимічних факторів і репаративної регенерації бронхіального епітелію. При цьому наявність, вираженість і направленість імуноактивного впливу (включаючи чутливість імуноцитів до тимічних факторів) андрогенів і ХГ визначаються вихідним станом імунної системи.

Встановлено, що ЦП є своєрідним “фактором обтяженості” перебігу ХБ за рахунок формування абсолютної та відносної тестостеронової недостатності, а також більш глибокого вторинного імунодефіцитного стану, включаючи порушення тимо-лімфоцитарних зв'язків.

Виявлена тималін-залежна здібність лімфоцитів поглинати тестостерон, і доведено виражений модулюючий вплив ХГ на відносну (“лімфоцитарно-клітинну”) тестостеронову недостатність у хворих на ХБ і ЦП.

Розкрита взаємозалежність периферичної активності (у відношенні клітинного імунітету) тимічних факторів, тестостерону і ХГ, що дозволило обгрунтувати доцільність застосування екзогенного плацентарного гормону в якості екстраімунного імунокоректора у подібних хворих. Останнє підтверджується також здібністю ХГ виявляти тестостерон-опосередковану (шляхом стимуляції синтезу ендогенного тестостерону) і тималін-опосередковану (шляхом зміни чутливості імуноцитів до тимічних факторів) імуноактивну дію.

Вперше доведено залежність морфогенетичної активності лімфоцитів від ендокринного потенціалу крові та виявлена здібність ХГ потенціювати регенерацію бронхіального епітелію в умовах дефіциту ендогенного тестостерону.

Новим є використання ХГ в якості модулятору функціональної активності клітинного імунітету (включаючи прокоагулянтну і фібринолітичну активність клітин) при патології бронхолегеневої системи та печінки.

Практичне значення роботи. Результати дослідження розширяють розуміння патогенетичної суті ХБ при хронічних захворюваннях печінки за рахунок розшифровки особливостей дисбалансу імуноендокринної системи і гормоноопосередкованої імунозалежної регенерації бронхіального епітелію. Останнє, в свою чергу, свідчить про те, що комплексна оцінка імуноендокринного потенціалу суттєва при виборі раціональної імуномодулюючої терапії у хворих на ХБ з фоновою патологією печінки.

Розроблений і впроваджений у клінічну практику метод екстраімунної імуномодулюючої терапії у чоловіків, що страждають ХБ і ЦП, який заключається у використанні курсу ін'єкцій ХГ.

У процесі виконання роботи розроблені: спосіб поєднаної корекції імунітету і гемостазу, який включає застосування препаратів тимусу та активаторів плазміногену (патент України на винахід № 23515 А), спосіб імунокорекції, який включає пероральне застосування полі- та олігопептидів (патент України на винахід № 24892 А).

Впровадження результатів дослідження. Результати роботи використовуються в практиці Республіканської клінічної лікарні ім. М. О. Семашка (м. Сімферополь), відділенської клінічної лікарні ст. Сімферополь Придніпровської залізної дороги, Сімферопольського міського клінічного протитуберкульозного диспансеру, кафедри терапії №2 з курсом фтизіатрії Кримського державного медичного університету ім. С. І. Георгієвського, медичного центру “Медики-Чорнобилю” (м. Євпаторія).

Особистий внесок здобувача. Автором здійснений патентний пошук, результати якого висвітлені в розділі “Огляд літератури” і який свідчить про відсутність аналогів наукових розробок. Основні публікації за темою дисертації носять приорітетний характер. Автором самостійно проводились відбір хворих, їх комплексне обстеження, лікування ХГ та контроль за його ефективністю. Здійснено також науковий аналіз отриманих результатів, їх математична обробка, сформульовані основні положення, висновки та практичні рекомендації. Авторські права дисертанта захищені двома патентами на винахід.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційного дослідження доповідалися на 1-ій духовно-медичній конференції, присвяченій пам'яті професора В. Ф. Войно-Ясенецького (Сімферополь, 1996) ; республіканській науково-практичній конференції молодих вчених і спеціалістів “Современные фундаментальные и прикладные проблемы клиники внутренних болезней” (Харків, 1997) ; ювілейній науково-практичній конференції до 110-річчя грязелікарні “Мойнаки” (Євпаторія, 1997) ; І Національному конгресі України з імунології, алергології та імунореабілітації (Алушта, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 16 праць, в тому числі, 8 праць в зареєстрованих ВАК України виданнях.

Обсяг та структура дисертації. Робота викладена на 155 сторінках машинописного тексту і складається зі вступу, огляду літератури, 4 розділів власних досліджень, обговорення одержаних результатів, закінчення, висновків, практичних рекомендацій. Робота ілюстрована 20 таблицями та 11 рисунками. Список літератури містить 290 робіт вітчизняних та іноземних авторів.

імунопатологія захворювання орган дихання

ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали, методи дослідження та засоби лікування. Для вирішення поставлених задач було обстежено 105 чоловіків, які знаходилися на лікуванні в пульмонологічних відділеннях Сімферопольського міського клінічного протитуберкульозного диспансеру та гастротерапевтичному відділенні Республіканської клінічної лікарні ім. М. О. Семашка за період з 1994 р. до 1997 р., розподілених на чотири групи. В 1-у групу ввійшли 67 пацієнтів, які страждають хронічним бронхітом (ХБ, обструктивна та гнійно-обструктивна форми), в 2-у 29 хворих на ХБ і ЦП. В 3-ю групу (контрольна група лікування, ін'єкції ХГ не призначалися) включені 22 хворих із 2-ої групи. В 4-у групу (усім хворим в лікувальний комплекс включався курс ін'єкцій ХГ по 1500 ОД внутрішньом'язово, 3 рази на тиждень; всього 9-10 ін'єкцій) ввійшли 7 пацієнтів із 2-ої групи і 9 додатково підібраних хворих, які страждають ХБ і ЦП.

Діагноз ХБ встановлювався на підставі даних комплексного клініко-рентгенологічного і бронхологічного обстеження, з урахуванням показників функції зовнішнього дихання. Діагноз ЦП також ставився на підставі комплексного клініко-лабораторного обстеження, яке включало аналіз симптомів портальної гипертензії, індикаторів цитолітичного, мезенхімально-запального, холестатичного і гепатодепресивного синдромів, УЗД органів черевної порожнини. Контролем була група із 26 здорових донорів.

Обстеження проводилося двічі: при надходженні в стаціонар, а також при виписці. Матеріалом дослідження були кров і змиви (БАЗ). Визначалися: рівень тестостерону в плазмі (з використанням набору “Testosterone EIA COBAS® CORE” методом імуноферментного аналізу) ; поглинання тестостерону лімфоцитами (ПТЛ) за методом Трофімова В. І. і співавт. у власній модифікації. Для оцінки імунітету використовувалися наступні методики (дослід 1) : визначення субпопуляцій лімфоцитів CD3+, CD4+, CD8+, CD4+/CD8+ (імунорегуляторний індекс ІРІ), CD16+ із застосуванням гібридомних моноклональних антитіл підприємства “Сорбент” (Москва) ; рівень антитіл до нативної ДНК (АТ до н-ДНК) методом імуноферментного аналізу (індекс імуноферментної реакції ІІР) за Ястребовою Н. Є. ; реакції розеткоутворення для визначення: рецепторів до н-ДНК (Е-ДНК-РУЛ) на лімфоцитах за Кулініч В. І., Fc- і С3-рецепторів на моноцитах (ЕА-РУМ, ЕАС-РУМ) за Romans D. і співавт. ; вплив лейкоцитів на фібринолітичну активність еуглобулінової фракції аутологічної плазми (показник G) за Пуртовим А. В. і співавт. ; вміст лімфоцитів, які мають рецептори до тромбіну (Е-ТР-РУЛ), за методом Кусельмана А. І; кортизолрезистентна фракція лімфоцитів (КРФЛ) за Пицьким В. І. Паралельно всі вищевказані імунологічні методики ставилися у варіантах “навантажених” тестів: перед постановкою реакції суміш мононуклеарів інкубувалась з 0, 02 мл 0, 01% розчину тималіну в середовищі 199 (дослід 2), з 6, 0 нг/мл людського тестостерону (хімічної компанії SIGMA, США) і (після відмивання клітин) з розчином тималіну (дослід 3), з 12, 0 ОД/мл розчину ХГ в середовищі 199 і (після відмивання клітин) з розчином тималіну (дослід 4). Для визначення тестостерон- і гонадотропін-опосередкованої біологічної активності тималіну за методом Морозова В. Г. і Хавінсона В. Х. у власній модифікації використовувалася реакція розеткоутворення для визначення активних Т-лімфоцитів (Еа-РУЛ) за Kerman R. і співавт. (дослід 5) з використанням серії “навантажених” експериментів; преінкубація лімфоцитів з 0, 5% розчином трипсину (дослід 6), з трипсином і (після відмивання клітин) тималіном (дослід 7), трипсином, тестостероном та тималіном (дослід 8), трипсином, ХГ і тималіном (дослід 9). При дослідженні проліферативної активності бронхіального епітелію (ПАЕ), одержаного при бронхологічному обстеженні (проліферативний індекс ПІ), використовували метод короткострокових (3 доби) органних культур за Лурія Є. А. (дослід 10) ; паралельно проводили культивування з доданням в середовище тималіну (дослід 11), тестостерону (дослід 12), тималіну+тестостерону (дослід 13), ХГ (дослід 14), тималіну+ХГ (дослід 15). По закінченні культивування епітеліальних клітин бронхів у дослідах 10 15 проводили дослідження фібринолітичної (активаторної) активності (ФА) культурального середовища за Astrup T., Mullertz S., а також часу рекальцифікації (ЧР) за Bergerhof H., Roca L. (визначення дослідів відповідно 10 (ФА) 15 (ФА) і 10 (ЧР) 15 (ЧР)). Для вивчення гормоноопосередкованої лімфоїдної регуляції проліферативної активності бронхіального епітелію (ЛПАЕ) при постановці інкубаційних тестів у культуральне середовище вводилася суспензія аутологічних мононуклеарних клітин дозою 80•106 (дослід 16), а також мононуклеари, попередньо проінкубовані: з розчином тималіну (дослід 17), з тестостероном (дослід 18), з тестостероном і (після відмивання клітин) з тималіном (дослід 19), з ХГ (дослід 20), з ХГ і (після відмивання клітин) тималіном (дослід 21).

Результати власних досліджень та їх обговорення

Нами встановлено, що у хворих 1-ої групи вміст тестостерону в плазмі крові суттєво не змінений, а ПТЛ знижено на 19, 8%, що свідчить про розвиток у них відносної “позатестикулярної” (“лімфоцитарно-клітинної”) тестостеронової недостатності. У хворих 2-ої групи виявлений “комплексний” тестостероновий дефіцит: вміст стероїду знижений на 21, 1% (р і р1<0, 05) абсолютна (“тестикулярна”) тестостеронова недостатність, а показник ПТЛ зменшений в 3, 8 рази (p<0, 001). У хворих 4-ої групи під впливом курсу ін'єкцій ХГ рівень тестостерону зростає на 25, 6% (p1<0, 05), а ПТЛ в 2, 1 рази (p1<0, 001) (Рис. 1).

Динаміка субпопуляційного складу лімфоцитів у хворих 1-ої групи характеризується (дослід 1) статистично достовірним зниженням вмісту CD3+- (на 23, 7%), CD4+- (на 27, 3%) і CD8+-популяцій (на 22, 7%) ; ІРІ не змінювався. У хворих 2-ої групи виявлений відносний (гіпер) супресорний варіант імунодефіциту: зниження кількості CD4+-лімфоцитів на 37, 4%, (р<0, 001), CD8+ на 25, 0%, (р0, 01), ІРІ до 1, 70, 07 (р0, 01). Імунний дисбаланс у хворих 2-ої групи “доповнюється” більш вираженим зниженням вмісту CD3+-клітин (на 46, 9%, р0, 001), а також депресією ЕК-активності (вміст CD16+-клітин знижено на 17, 0%, р0, 001).

В досліді 2 у хворих 1-ої групи вміст CD3+-лімфоцитів повертається до фізіологічного рівня, а показник CD4+ достовірно зростає (на 19, 7%, р10, 02). У хворих 2-ої групи тималін-залежна відміна модифікації рецепторного поля лімфоцитів більш виражена: крім зростання показників CD3+- (на 29, 2%, р0, 05) і CD4+-клітин (на 24, 3%, р0, 05), нормалізується ІРІ. При цьому у хворих 1-ої групи під впливом тестостерону вміст ЕК-клітин знижується (на 9, 7%, р10, 01), а у хворих 2-ої групи андроген, навпаки, індуцює тималін-залежну ЕК-активність (рівень CD16+-клітин зростає на 15, 7%, р10, 01). Останнє свідчить, що в умовах “абсолютної тестостеронової недостатності” вплив тестостерону на субпопуляційний склад лімфоцитів носить саногенетичну направленність.

В досліді 4 вміст CD3+-клітин у хворих 1-ої групи достовірно зростає (на 33, 0%, р10, 001), а рівень CD4+-, CD8+- і CD16+-лімфоцитів суттєво не змінюється. У хворих 2-ої групи має місце “підсумування” імуноактивного впливу тималіну і ХГ: вміст CD3+-, CD4+- і CD8+-лімфоцитів достовірно зростає. In vivo у хворих 4-ої групи під впливом ХГ нормалізується хелперно-супресорне співвідношення, що підтверджує клінічну ефективність екстраімунної імуномодуляції з використанням плацентарного гормону.

При вивченні рівня АТ н-ДНК нами встановлено, що у хворих 3-ої групи ІІР при надходженні в стаціонар достовірно підвищений в 1, 5 рази і в процесі лікування суттєво не змінюється, а у хворих 4-ої групи підвищений в 1, 6 рази і під впливом курсу ін'єкцій ХГ знижується на 31, 2%. Підвищення рівня АТ н-ДНК у хворих 3-ої і 4-ої груп можна розцінити як прояв системної антигенемії, ендотоксинемії, або як результат формування аутоагресивних клонів В-лімфоцитів з порушенням природньої толерантності і саморегуляції імунної системи Schwartz R. S., 1986; Насонов Е. Л., Сура В. В., 1988. Зниження ж вмісту АТ н-ДНК під впливом ХГ свідчить про участь репродуктивних гормонів у корекції дисбалансу системи імунологічного розпізнавання.

У хворих на ХБ показник Е-ДНК-РУЛ (як і АТ н-ДНК) можна розцінювати як своєрідний маркер “напруги” аутоімунних реакцій при зміні рівня антирецепторних аутоантитіл внаслідок могутнього впливу на імунну систему аутоантигенів бронхолегеневого походження Кулінич В. І., 1997. При надходженні в стаціонар у хворих 1-ої групи рівень Е-ДНК-РУЛ достовірно підвищений в 1, 9 рази, а у хворих 2-ої групи в 3, 3 рази. У дослідах 2 - 4 нами встановлено, що гормони репродуктивної сфери здібні потенціювати тималін-опосередковану інгібіцію Е-ДНК-РУЛ у хворих з поєднаною гепатопульмональною патологією. У хворих 4-ої групи під впливом ХГ вміст Е-ДНК-РУЛ достовірно знижується, що свідчить про зменшення інтенсивності імунопатологічних реакцій.

У хворих 1-ої і 2-ої груп (дослід 1) достовірно зменшений вміст моноцитів, які експресують Fc-рецептори (ЕА-РУМ) і рецептори до С3-компонента комплементу (ЕАС-РУМ). Преінкубація клітин з тималіном у хворих 2-ої групи веде до зростання вмісту ЕА-РУМ на 26, 1% (р10, 05), суттєво не змінюючись у хворих на ХБ з інтактною печінкою (1-а група). В досліді 2 показник ЕА-РУМ достовірно зростає у хворих обох груп, не змінюється в біологічній моделі тестостерон+тималін (дослід 3) і статистично значно збільшується під впливом плацентарного гормону (дослід 4). Можна припустити, що вплив гормонів тимусу на моноцити у хворих 2-ої групи реалізується опосередковано, через лімфоцити, які присутні в біологічній моделі (преінкубація з тималіном суміші мононуклеарів, що містить моноцити і лімфоцити), і є “резервною” захисною реакцією на глибокий дефект системи мононуклеарних фагоцитів. У хворих 4-ої групи вміст ЕА-РУМ достовірно зростає, а достовірної динаміки показника ЕАС-РУМ не виявлено. Можна припустити, що курсу ін'єкцій ХГ недостатньо для стійкої деблокади рецепторного поля фагоцитів, що реєструється за допомогою тесту ЕАС-РУМ.

Одержані результати, на нашу думку, свідчать про ендокриний (на рівні гормонів репродуктивної сфери) контроль функціональної активності імунної системи, що є патофізіологічним обгрунтуванням використання ХГ з метою екстраімунної (включаючи тимус-опосередковану) імунокорекції у чоловіків, хворих на ХБ і ЦП.

При вивченні ФА лейкоцитів виявлено порушення функціональної інтеграції систем імунітету і гемостазу у хворих як 1-ої, так і 2-ої груп. Так, в досліді 1 додання аутологічних лейкоцитів до еуглобулінового згустка у хворих 1-ої групи достовірно прискорює лізис останнього, а у хворих 2-ої групи, навпаки, гальмує (показник G складає -4, 80, 5%, р0, 001). Під впливом тималіну (дослід 2) фібринолітична активність лейкоцитів зростає у хворих обох груп, а під впливом тестостерону (дослід 3) показник G змінюється (знижується) тільки у хворих 1-ої групи. Під впливом же ХГ (дослід 4) показник G у хворих 1-ої групи зростає в 1, 6 рази (р20, 001 в порівнянні з дослідом 2), у хворих 2-ої групи - в 5, 3 рази (р20, 001 в порівнянні з дослідом 2) (Рис. 2).

При вивченні прокоагулянтної активності лімфоцитів встановлено, що у хворих 1-ої групи при надходженні до стаціонару (дослід 1) вміст Е-ТР-РУЛ підвищений на 217, 6% (р10, 001) і суттєво не змінюється в навантажених тестах (досліди 2, 3, 4). У хворих же з поєднаною гепатопульмональною патологією вміст Е-ТР-РУЛ в досліді 1 підвищений в 5, 1 рази (р0, 001), а в інкубаційних “навантажених” моделях достовірно знижується. При цьому достовірного тималін-залежного зменшення рецепторів до тромбіну на Т-лімфоцитах під впливом тестостерону і ХГ не виявлено.

В експерименті in vivo встановлено, що у хворих 4-ої групи під впливом ХГ показник G достовірно зростає в порівнянні як з вихідним (до початку лікування) рівнем, так із відповідним показником у хворих 3-ої групи. Вміст же Е-ТР-РУЛ у хворих 4-ої групи в процесі лікування знижується на 39, 0% (р10, 01), а у хворих 3-ої групи суттєво не змінюється. Виявлену нами здібність плацентарного гормона регулювати лейкоцито-залежну ФА в осередку запалення (куди мігрують клітини) у хворих на ХБ і ЦП необхідно віднести до важливих клінічних ефектів препарату. Наявність же у хворих 4-ої групи достовірного зниження Е-ТР-РУЛ in vivo свідчить вже про комплексну дію ХГ, який модулює процеси запалення та його наслідки. Таким чином, одержані нами результати демонструють наявність у пульмонологічних хворих з патологією печінки гормонозалежної (на рівні репродуктивної ланки ендокринної системи) лейкоцитарно-опосередкованої регуляції рівнів регіонарного (тканина бронхів) прокоагулянтного і фібринолітичного потенціалів.

У вітральному експерименті виявлено, що вміст КРФЛ під впливом тималіну, тестостерону і ХГ зростає тільки у хворих 1-ої групи. У хворих 3-ої і 4-ої груп даний показник на обох етапах дослідження суттєво не змінений, що демонструє відсутність активного впливу in vivo плацентарного гормона на антиген-індуційовану імунну відповідь, яка реєструється з використанням тесту КРФЛ.

У хворих 1-ої і 2-ої груп вихідний вміст Еа-РУЛ (дослід 5) зменшений відповідно на 57, 4% і 69, 6% (р0, 001). В досліді 6 вміст Еа-РУЛ знижується (в порівнянні з дослідом 5) у хворих 1-ої групи на 43, 5% (р10, 001), у хворих 2-ої групи - на 40, 0% (р10, 001), що пов'язано з частковим руйнуванням поверхневих Еа-рецепторів на Т-лімфоцитах. Під впливом тималіну (дослід 7) вміст Еа-РУЛ достовірно зростає у хворих як 1-ої, так і 2-ої груп. Включення в біологічну модель ХГ (дослід 9) супроводжується збільшенням показника Еа-РУЛ на 24, 2% (р30, 05) у хворих 1-ої групи і на 21, 4% (р30, 05) - у хворих 2-ої групи (в порівнянні з дослідом 7). Це свідчить про зростання під впливом ХГ тималін-опосередкованої активації Т-клітин у хворих на ХБ, включаючи осіб з ЦП, що отримало підтвердження в клінічних умовах (4-а група хворих).

В культуральних моделях (дослід 10) нами виявлена суттєва депресія ПАЕ у хворих як 1-ої, так і 2-ої групи: ПІ знижений відповідно на 41, 8% і 73, 0% (р0, 001), а при інкубації з тималіном достовірно зростає. Гормони репродуктивної сфери (досліди 11 - 15) у хворих 1-ої групи не мають суттєвого впливу на ПАЕ (включаючи тималін-залежну). У хворих же 2-ої групи виявлена здібність тестостерону і ХГ стимулювати тималін-опосередковану ПАЕ. Достовірне зростання ПАЕ (на 50, 0%, р0, 05) у хворих 4-ої групи свідчить і про клінічну ефективність використання ХГ для стимуляції процесів регенерації в бронхіальній стінці при поєднаній гепатопульмональній патології.

Результати дослідження ЛПАЕ свідчать, що у хворих 1-ої групи додання аутологічних мононуклеарів (дослід 16) не має суттєвого впливу на ПІ епітелію бронхів. Встановлено також, що тималін (дослід 17) є могутнім стимулятором лімфоцито-опосередкованої проліферації епітеліальних клітин бронхів: у хворих 1-ої групи ЛПАЕ зростає на 38, 6% і 29, 5% відповідно (в порівнянні з дослідами 10 і 16 (р0, 02, р10, 05)), а інкубація з ХГ достовірно підсилює вплив тималіну на цей процес (підсумування лімфокіно-подібних ефектів тималіну і плацентарного гормону).

У хворих 2-ої групи in vitro лімфоцити набувають нову властивість - гальмувати ПАЕ. При усвідомленні одержаних даних слід враховувати, що однією із функцій Т-супресорів є депресія мітотичної активності, яка забезпечує спад проліферативної хвилі в регенерованому органі Бабаева А. Г. і співавт., 1988, 1991. Характер морфогенетичного ефекту лімфоцитів багато в чому визначається співвідношенням CD4+/CD8+, яке, згідно одержаних нами результатів, при ХБ+ЦП достовірно знижене (ІРІ складає 1, 7, р10, 01). З цієї точки зору, пригнічення ЛПАЕ можна зв'язати з наявністю у хворих з патологією гепатопульмональної сфери відносного гіперсупресорного варіанту імунодефіциту.

Нами також виявлено збереження чутливості лімфоцитів хворих 2-ої групи до стимулюючого (морфогенетичну функцію) впливу тималіну (в досліді 17 ЛПАЕ достовірно вище), що зростає під впливом тестостерону. У хворих 4-ої групи, в порівнянні з 3-ою групою, ЛПАЕ достовірно вище, що підтверджує існування in vivo системи гормонозалежного імунологічного нагляду за процесами репаративної регенерації. При цьому більш ефективна (в порівнянні з 3-ою групою) ЛПАЕ у хворих 4-ої групи проявляється саме на фоні нормалізації співвідношення CD4+/CD8+. Можна також припустити, що застосування ХГ сприяє збільшенню чутливості лімфоцитів до дії ендогенних факторів тимусу.

При вивченні ФА культурального середовища у хворих 1-ої і 2-ої груп виявлені різнонаправлені зміни показника. Так, в досліді 10 (ФА) у хворих 1-ої групи показник збільшений на 111, 7% (р0, 001), а у хворих 2-ої групи, навпаки, знижений на 16, 9% (р0, 05). В досліді 11 (ФА) під впливом тималіну досліджений показник статистично достовірно підвищується у хворих і 1-ої, і 2-ої груп, а під впливом тестостерону - тільки у хворих на ЦП. ХГ (дослід 14 (ФА)) має потенційований вплив на ФА культуральної рідини у хворих 1-ої і 2-ої груп. У біологічній моделі тималін+ХГ в досліді 15 (ФА) виявлено статистичне зростання показника у хворих обох груп. Враховуючи, що ЧР культурального середовища у хворих на ХБ достовірно скорочений, наведені факти відображають саногенетичну направленість підвищення фібринолітичного потенціалу in loko morbi у хворих на ХБ, не врівноважуючи, однак, гіперкоагуляційних зрушень. Під впливом тималіну у хворих 1-ої групи ЧР культурального середовища статистично значно зростає, що сприяє формуванню “збалансованого” зрушення в системі коагуляція/фібриноліз в бік переваги останнього. Встановлено також, що в осіб 1-ої групи тестостерон не має суттєвого впливу на прокоагулянтну активність культурального середовища та інгібує “антикоагулянтний” вплив тималіну, а достовірної динаміки ЧР під впливом ХГ не має. У хворих же 2-ої групи гіперкоагуляційні зрушення в тканини бронхів значно більш виражені, ніж у хворих 1-ої групи: ЧР культурального середовища в досліді 10 (ЧР) знижений до 48, 5 5, 7% (р0, 001) і достовірно зростає під впливом тималіну, тестостернону і ХГ. Останнє свідчить про те, що при поєднаній гепатопульмональній патології реалізація контролю гормонів тимусу та репродуктивної сфери за регіонарним (бронхіальна стінка) потенціалом системи гемокоагуляція/фібриноліз здійснюється не тільки через імунокомпетентні, але і через власно епітеліальні клітини слизової оболонки бронхів.

При використанні курсу ін'єкцій ХГ у хворих 4-ої групи вищеперелічені лабораторні зрушення супроводжувалися позитивною клінічною динамікою, яка характеризується більш швидкою і вираженою (в порівнянні з хворими 3-ої групи) регресією симптомів загострення ХБ і ряду клініко-лабораторних проявів ЦП (гіпербілірубінемія, потреба в салуретиках та ін.).

ВИСНОВКИ

1. У чоловіків, хворих на хронічний бронхіт і цироз печінки, доведено існування залежного від характеру і вираженості імунного дисбалансу контролю гормонів репродуктивної сфери над функціонуванням клітинного імунітету.

2. Встановлено існування системи гормонозалежного імунологічого нагляду за процесами репаративної регенерації і залежність її функціонування від характеру і вираженості імунного дисбалансу.

3. Доведено, що особливістю патогенезу хронічно протікаючих дифузних неспецифічних запальних захворювань органів дихання і печінки є особлива форма імуно-ендокринного дисбалансу, яка характеризується, крім відносного (гіпер) супресорного варіанту імунодефіциту, “тестикулярною” і “позатестикулярною” тестостероновою недостатністю і порушенням тималін- і тестостерон-залежної функціональної активності лімфоцитів і моноцитів.

4. Виявлена здібність лімфоцитів поглинати тестостерон, і доведена залежність цього процесу у хворих на хронічний бронхіт і цироз печінки від гормонів тимусу, а також екзогенного хоріонічного гонадотропіну.

5. Наведене патофізіологічне обгрунтування використання гонадотропіну хоріонічного для корекції гормоно (тималін- і тестостерон-) залежної функціональної активності лімфоцитів (включаючи фібринолітичну і прокоагулянтну) і моноцитів у чоловіків з поєднаною гепатопульмональною патологією.

6. Доведена клінічна ефективність використання гонадотропіну хоріонічного в якості екстраімунного (включаючи тестостерон- і тималін-залежний ефекти) імунокоректора у чоловіків з хронічними дифузними запальними захворюваннями легень і печінки.

7. У хворих з поєднаною гепатопульмональною патологією виявлена гормоно (тималін-, тестостерон- і гонадотропін-) залежна морфогенетична активність лімфоцитів, і доведено, що використання гонадотропіну хоріонічного у подібних хворих сприяє стимуляції тималін- і тестостерон-залежної лімфоцитарної активації проліферативних процесів у бронхіальному епітелію.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. При виборі раціонального лікування (яке включає імуномодулюючу терапію) чоловіків, хворих на ХБ і ЦП, рекомендується проводити комплексну оцінку імунного та ендокринного (гормони репродуктивної сфери) потенціалів.

2. Для корекції функціональної активності клітинного імунітету, стимуляції синтезу ендогенного тестостерону і репаративної регенерації бронхіального епітелію у чоловіків з поєднаною гепатопульмональною патологією рекомендується проводити курс ін'єкцій ХГ по 1500 ОД внутрішньом'язово 3 рази на тиждень (на курс - 9-10 ін'єкцій).

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Белоглазов В. А., Федосеева В. М., Килесса В. В. Тималин - стимулятор пролиферации бронхиального и кишечного эпителия у больных бронхиальной астмой и хроническим бронхитом в эксперименте in vitro // Імунологія та алергологія. - 1998. - №4. - С. 32-35.

Федосеева В. М. Динамика пролиферативной активности бронхиального эпителия под влиянием тималина, тестостерона и гонадотропина хорионического у больных хроническим бронхитом и циррозом печени // Труды Крыммедуниверситета им. С. И. Георгиевского “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. - Симферополь, 1998. - Т. 134. - Ч. II. - С. 170-175.

Федосеева В. М. Влияние тестостерона и гонадотропина хорионического на тималин-опосредованную активацию Т-клеточного звена иммунитета у больных хроническим бронхитом и циррозом печени // Сб. науч. трудов “Актуальные вопросы курортологии, физиотерапии и медицинской реабилитации”. - Ялта, 1998. - Т. IX. - С. 37-45.

Федосеева В. М., Куцевол И. Б. Гормоноопосредованная лимфоидная регуляция пролиферации бронхиального эпителия у больных хроническим бронхитом и циррозом печени // Імунологія та алергологія. - 1999. - №3. - С. 66-67.

Федосеева В. М. Влияние тималина, тестостерона и гонадотропина хорионического на лимфоидную регуляцию регенерации бронхиального эпителия и печеночных клеток у больных хроническим бронхитом и циррозом печени // Труды Крыммедуниверситета им. С. И. Георгиевского “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. - Симферополь, 1998. - Т. 134. - Ч. II. - С. 176-182.

Федосеева В. М. Эффективность использования гонадотропина хорионического для коррекции иммунного дисбаланса у больных с сочетанной гепатопульмональной патологией // Таврический медико-биологический журнал. - 1999. - №№1-2. - С. 40-43.

Федосеева В. М., Белоглазов В. А., Пшено А. А., Килесса В. В. Капилляротромбоз причина развития атрофии слизистой оболочки бронхов // Труды Крыммедуниверситета им. С. И. Георгиевского “Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения”. - Симферополь, 1998. - Т. 134. - Ч. I. - С. 284-288.

Федосеева В. М., Белоглазов В. А., Килесса В. В. Закономерности развития эпителиальных клеток бронхиального дерева в норме и патологии // Вісник пробл. біол. та мед. - Полтава - Харків, 1997. - Вип. 16. - С. 77-79.

Федосеева В. М., Белоглазов В. А., Килесса В. В. Иммунные и фибринолитические свойства эпителиальных клеток бронхиального дерева в норме и патологии // Сб. науч. работ “Гистология как научно-практический базис подготовки медицинских кадров”. - Харьков, 1997. - С. 139-141.

Белоглазов В. А., Килесса В. В., Федосеева В. М. Регионарная (ингаляционная) и системная иммунокорригирующая терапия препаратами тимуса в пульмонологической практике // Тез. докл. Респ. научно-практической конф. молодых ученых и специалистов “Современные фундаментальные и прикладные проблемы внутренних болезней”. - Харьков, 17 апреля 1997. - С. 11.

Федосеева В. М. Рецепторы к С5-компоненту комплемента на эпителиальных клетках бронхов и влияние на них иммунокорректора тимогена // Тез. докл. Респ. науч-практ. конф. молодых ученых и специалистов “Современные фундаментальные и прикладные проблемы внутренних болезней”. - Харьков, 1997. - С. 117-118.

Федосеева В. М., Белоглазов В. А., Килесса В. В. Иммунные свойства эпителия бронхиального дерева и причины их изменений // Збірка тез І Національного конгресу України з імунології, алергології та імунореабілітації. - Алушта, Крим. - 13-15 травня 1998. - С. 154.

Федосеева В. М., Килесса В. В. Активность ХІІІ фактора свертывания крови у больных НВЗЛ, в том числе в сочетании с ИБС // Наукові записки. - К., 1997. - Вип. 1, Ч. ІІ. - С. 502.

Хренов А. А., Белоглазов В. А., Килесса В. В., Федосеева В. М. Опыт лечения урокиназой и тималином больных пневмонией и хроническим бронхитом, в том числе, с сопутствующими заболеваниями // Тез. докл. научно-медицинской конференции, посвященной памяти проф. В. Ф. Войно-Ясенецкого. - Симферополь, 1996. - С. 37-38.

Патент № 23515 А. Україна. МКИ5 А 61К 35/55. Спосіб сукупної корекції імунітету та гемостазу / Килєсса В. В., Білоглазов В. О., Федосєєва В. М. (Україна). - №97041751; Заявл. 15. 04. 97; Опубл. 31. 08. 98, Бюл. №4 - 3 с.

Патент № 24892 А. Україна. МКИ5 А 61К 35/12. Спосіб імунокорекції / Білоглазов В. О., Килєсса В. В., Федосєєва В. М. (Україна). - №97031460; Заявл. 28. 03. 97; Опубл. 06. 10. 98, Бюл. №6 - 2 с.

АНОТАЦІЯ

Федосєєва В. М. Патогенетична роль і корекція порушень ендокринної регуляції імунітету при поєднаному перебігу хронічного бронхіту і цирозу печінки. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14. 01. 27 - пульмонологія. Кримський республіканський науково-дослідний інститут фізичних методів лікування і медичної кліматології ім. І. М. Сєченова, Ялта, 2000.

Дисертація присвячена вивченню особливостей функціонування імуноендокринної системи у чоловіків з поєднаним перебігом хронічного бронхіту і цирозу печінки. В роботі документується наявність у хворих з гепатопульмональною патологією дисбалансу в системі ендокринного (гормони репродуктивної сфери і тимічні фактори) нагляду за реалізацією імунної відповіді і регенерацією бронхіального епітелію. Вперше встановлена залежність функціональної активності імунокомпетентних клітин (включаючи їх морфогенетичну, прокоагулятну і фібринолітичну активність) і бронхіального епітелію від рівня тестостерону плазми крові та активності тимічних факторів.

Наведене наукове обгрунтування доцільності використання гонадотропіну хоріонічного для корекції тималін- і тестостерон-опосередкованої функціональної активності клітинного імунітету і репаративної регенерації бронхіального епітелію у чоловіків, які страждають хронічним бронхітом і цирозом печінки, та доведена клінічна ефективність застосування плацентарного гормону в якості екстраімунного імунокоректора.

Ключові слова: ендокрина система, імунітет, хронічний бронхіт, цироз печінки.

АННОТАЦИЯ

Федосеева В. М. Патогенетическая роль и коррекция нарушений эндокринной регуляции иммунитета при сочетанном течении хронического бронхита и цирроза печени. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14. 01. 27 - пульмонология. Крымский республиканский научно-исследовательский институт физических методов лечения и медицинской климатологии им. И. М. Сеченова, Ялта, 2000.

Диссертация посвящена изучению особенностей функционирования иммуноэндокринной системы у больных мужского пола с сочетанным течением хронического бронхита и цирроза печени.

Установлено, что особенностью патогенеза хронического бронхита, протекающего в сочетании с циррозом печени, является формирование тестостероновой недостаточности, относительного (гипер) супрессорного варианта иммунодефицита, сопровождающегося нарушением гормоноопосредованной функциональной активности моноцитов. Обнаружены зависимая от тималина и хорионического гонадотропина способность лимфоцитов поглощать тестостерон, а также снижение этой способности при сочетанной гепатопульмональной патологии.

В работе доказано, что пролиферативная активность эпителия бронхов находится под контролем не только клеточного иммунитета (лимфоцитарно-опосредованный пластический эффект) и тимических факторов, но и гормонов репродуктивной сферы (тестостерон, хорионический гонадотропин). При сочетанной гепатопульмональной патологии обнаружен дисбаланс в системе контроля гормонов репродуктивной сферы над реализацией иммунного ответа, биологической активностью гормонов тимуса и пролиферативной активностью бронхиального эпителия. Выявлена зависимость направленности и выраженности иммуноактивного влияния тестостерона и хорионического гонадотропина от наличия и характера иммунного дисбаланса.

У больных хроническим бронхитом и циррозом печени выявлен связанный с дефицитом тестостерона плазмы крови и сниженной активностью тимических факторов дисбаланс регионарной (эндобронхиальной) прокоагулянтной и фибринолитической активности бронхиального эпителия, а также морфогенетической активности лимфоцитов.

Обнаружена способность хорионического гонадотропина в условиях дефицита эндогенного тестостерона модулировать тималин- и тестостерон-зависимую функциональную активность клеточного иммунитета и лимфоцитарную активацию пролиферативной активности бронхиального эпителия у мужчин, страдающих хроническим бронхитом и циррозом печени. Эти факты, полученные в витральных экспериментах, использованы как научное обоснование целесообразности использования гонадотропина хорионического в качестве экстраиммунного иммунокорректора и стимулятора репаративной регенерации бронхиального эпителия у больных мужского пола, страдающих хроническим бронхитом и циррозом печени.

В клинических условиях установлено, что под влиянием курса инъекций хорионического гонадотропина у подобных больных имеют место позитивная клиническая динамика, а также достоверные лабораторные сдвиги: повышение пролиферативной активности бронхиального эпителия, активация Т-клеточного звена иммунитета, снижение прокоагулянтной и возрастание фибринолитической активности лимфоцитов, нормализация хелперно-супрессорного соотношения.

Ключевые слова: эндокринная система, иммунитет, хронический бронхит, цирроз печени.

ANNOTATION

Fedosyeyeva V. M. The pathogenetic role and the correction of disorders of endocrine regulation of immunity in the combined course of chronic bronchitis and cirrhosis of liver. - Manuscript.

The thesis for competition for scientific degree of Candidate of Medical Science, speciality 14. 01. 27 - Pulmonology. Sechenov Crimea Republican Scientific-Research Institute of Physical Methods of Treatment and Medical Climatology, Yalta, 2000.

The thesis is devoted to studying the peculiarities of functioning of immunoendocrine system in male patients with the combined course of chronic bronchitis and cirrhosis of liver. In the work it is documented that in patients with hepatic and pulmonary pathology the misbalance in the system of endocrine (hormones of reproductive sphere and thymic factors) control of the realization of immune response and of the regeneration of bronchial epithelium is revealed. It is established for the first time that there exists the dependence of functional activity of immunocompetent cells (including their morphogenetic, coagulative and fibrinolytic activity) and bronchial epithelium upon the blood plasma level of testosterone and the activity of thymic factors.

The advisability of the usage of gonadotropine chorionic was scientifically grounded for the correction of thymalin- and testosterone-mediated functional activity of cellular immunity and reparative regeneration of bronchial epithelium in males with chronic bronchitis and cirrhosis of liver. The clinical efficiency of the usage of placental hormone as extraimmune immunocorrector was proved.

Key words: endocrine system, immunity, chronic bronchitis, and cirrhosis of liver.

Размещено на Allbest.ru