Изменения на шейке матки у женщин любой возрастной группы

М -- отдалённые метастазы

?М0 -- нет признаков отдалённых метастазов.

?M1 -- (FIGO: IVB) -- отдалённые метастазы (исключая метастазы по брюшине).

?MX -- недостаточно данных для определения отдалённых метастазов.

ЭТИОЛОГИЯ

Считают, что предрасполагающими факторами, способствующими возникновению РМТ, служит ОВЗПМ в анамнезе, бесплодие, возраст старше 40 лет. Воспалительные заболевания маточных труб отмечают более чем у 1/3 больных; большинство больных страдают бесплодием (40-71%).

В последние годы появились сообщения, свидетельствующие о возможной вирусной этиологии РМТ.

ПАТОГЕНЕЗ

На ранних стадиях заболевания маточная труба макроскопически может быть не изменена. При запущенных стадиях она увеличивается в размерах и деформируется, приобретая колбасовидную, ретортообразную, яйцевидную и другие формы.

При запаянном отверстии ампулы маточной трубы внешне характерна картина гидрогематопиосальпинкса. Поверхность опухоли обычно мелкобугристая, мелковорсинчатая, сероватобелого или розоватобелого цвета (напоминает цветную капусту). Большая часть поверхности поражённых маточных труб серосинюшного цвета, иногда темнобагрового, что наблюдают при перекруте трубы с резко выраженной дисциркуляцией. При открытом отверстии ампулы маточной трубы опухолевые массы чаще всего выступают в брюшную полость в виде опухолевых узлов или разрастаний бородавчатого вида.

ПУТИ МЕТАСТАЗИРОВАНИЯ РМТ

Выделяют три пути опухолевой диссеминации: лимфогенный, гематогенный и имплантационный.

При РМТ лимфогенное метастазирование наблюдают чаще, чем при раке яичников. Маточная труба обильно снабжена лимфатическими сосудами, которые впадают в яичниковые лимфатические сосуды, заканчивающиеся в парааортальных лимфатических узлах. Возможен также внутритазовый ток лимфы с дренированием в верхние ягодичные лимфатические узлы. Существование анастомозов между лимфатическими сосудами круглой связки матки определяет развитие метастазов в паховых лимфатических узлах. Достаточно часто (до 5%) наблюдают поражение надключичных лимфатических узлов.

Помимо поражения лимфатических узлов, при РМТ отмечают поражение ряда органов малого таза (прежде всего яичников, затем матки, её связочного аппарата и влагалища). С момента поражения яичников начинается генерализация опухолевого процесса с поражением париетальной и висцеральной брюшины, большого сальника, печени, диафрагмы. На данном этапе развития процесса макроскопически РМТ трудно отличить от рака яичников.

В отличие от рака яичников, в большинстве случаев характеризующегося долгим бессимптомным течением, при РМТ существует достаточное разнообразие симптомов. Наиболее частыми симптомами бывают обильные водянистые и кровянистые выделения, боли внизу живота. Однако сочетание этих трёх признаков отмечают лишь в 12,5% случаев. Кровянистые выделения из половых путей на фоне менопаузы или ациклические кровянистые выделения у женщин репродуктивного возраста отмечают в 50-60% случаев. Кровянистые выделения преимущественно обусловлены прорастанием слизистой оболочки маточной трубы опухолью, а также распадом опухоли. В этом случае часто ошибочно ставят диагноз рака эндометрия и более чем в половине случаев производят диагностическое выскабливание матки (иногда повторно). Даже в повторно произведённых соскобах не всегда обнаруживают опухолевую ткань. Это приводит к задержке в постановке истинного диагноза.

Подозрение на рак маточных труб вызывают также обильные, периодически возникающие водянистые выделения (иногда с примесью крови), совпадающие с уменьшением мешотчатой опухоли придатков матки. Этим выделениям предшествуют схваткообразные боли внизу живота. Симптом «перемежающейся водянки» маточной трубы считают патогномоничным для РМТ (наблюдают в 3-4% случаев). Метастатическое поражение лимфатических узлов (парааортальных, надключичных, шейных) может быть первым клиническим признаком РМТ. Такую клиническую картину наблюдают в 8-2,5% случаев. К объективным симптомам РМТ относят увеличение живота в объёме вследствие скопления свободной жидкости в брюшной полости у больных с III и IV стадией заболевания или вследствие роста опухолей.

ДИАГНОСТИКА

Правильная предоперационная диагностика РМТ крайне неинформативна (всего 10%). Даже интраоперационно правильный диагноз устанавливают только в 50% случаев. Следует подчеркнуть, что ни одна деформация маточной трубы не должна быть оставлена во время операции без обследования (исследовать следует весь операционный материал). Учитывая отсутствие высокоинформативного метода диагностики, большинство клиник применяют комплексный подход, включающий целый ряд клинических, лабораторных и инструментальных методов исследования. Среди них наиболее часто выполняют УЗИ и рентгеновскую КТ, лапароскопию, определение опухолеассоциированных маркёров.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике РМТ считают определение опухолевого маркёра СА 125. В среднем CA 125 повышается в 85% случаев РМТ. У больных с I-II стадией заболевания СА 125 повышается в 68% случаев, что значительно чаще, чем при раке яичников ранних стадий, а у больных с III-IV стадией -- в 95% случаев. Кроме того, это достаточно ранний и чувствительный метод для определения прогрессирования и рецидивирования опухоли. Однако незначительное повышение СА 125 может наблюдаться и при эндометриозе.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

В диагностике РМТ широко применяют ультразвуковую томографию органов малого таза и брюшной полости. Чем сложнее ультразвуковое строение исследуемого образования, тем больше вероятность наличия злокачественной опухоли. Притрансвагинальной сонографии стенки трубы обычно утолщены, с папиллярными разрастаниями. Маточная труба имеет колбасовидную форму, опухоль солидного или кистозносолидного строения. Диагностические возможности ультразвуковой томографии увеличились с внедрением 3Dизображения. Следует отметить, что благодаря этому исследованию появилась возможность дифференцировать трубную патологию с яичниковой. Важную в диагностическом отношении информацию можно получить с помощью КТ брюшной полости, забрюшинного пространства, малого таза. Особенно актуально применение КТ для определения чёткой локализации, формы опухоли, взаимоотношения с окружающими тканями. Наиболее эффективным методом диагностики РМТ считают лапароскопию. Она позволяет оценить распространённость опухолевого процесса и, главное, морфологически верифицировать диагноз у 95% больных.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

Дифференциальная диагностика достаточно сложна. РМТ следует дифференцировать с туберкулёзом, воспалительными процессами, трубной беременностью, злокачественными опухолями яичников, раком брюшины, метастатическим поражением придатков матки.

ЛЕЧЕНИЕ

До настоящего времени не существует единой тактики ведения больных РМТ.

ЦЕЛИ ЛЕЧЕНИЯ

?Устранение опухоли.

?Предупреждение рецидива опухоли и её метастазирования.

ПОКАЗАНИЯ К ГОСПИТАЛИЗАЦИИ

Необходимость проведения хирургического лечения. Лекарственная и лучевая терапия может быть проведена в амбулаторных условиях.

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Первым этапом при РМТ проводят хирургическое лечение -- выполнение радикальной операции, включающей экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, биопсию парааортальных и подвздошных лимфатических узлов, биопсию и взятие смывов с брюшины таза, латеральных каналов и диафрагмы. При невозможности выполнения лимфаденэктомии выполняют биопсию этих узлов. Проведение хирургического вмешательства при поздних стадиях РМТ подразумевает выполнение циторедуктивной операции в оптимальном объёме (остаточная опухоль менее 2 см). Размеры остаточной опухоли после хирургического лечения существенно влияют на прогноз заболевания. Кроме того, в больших по объёму опухолевых образованиях содержатся плохо кровоснабжаемые участки, а также большое количество временно не делящихся клеток, большая часть которых после редукции опухоли переходит в активное состояние и становится более чувствительной к воздействию цитотоксических агентов. Всем больным, у которых РМТ диагностирован во время лапароскопии или лапаротомии, операцию выполняют в том же объёме, что и при раке яичников. Однако метастазы в лимфатические узлы у больных РМТ отмечают чаще, чем у больных раком яичников.

МЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Выборочные исследования и широкое применение различных химиопрепаратов, их комбинации, а также сочетание химиотерапии с лучевой терапией не позволяют провести адекватное сравнение различных подходов лечения. Высокая частота неэффективности лечения даже при ранних стадиях подчеркивает необходимость адъювантного лечения на каждой стадии заболевания. Основой современной полихимиотерапии РМТ считают комбинации с включением производных платины. Объективный ответ на лечение достигается у 53-92% больных с запущенной стадией заболевания; средняя длительность ответа -- 12,5 мес.

Широко применяют следующие платиносодержащие схемы химиотерапии: циклофосфамид с цисплатином (CP), циклофосфамид в сочетании с доксорубицином и цисплатином (CAP) и циклофосфамид с карбоплатином (CC). При проведении полихимиотерапии на основе платины пятилетняя выживаемость составляет 51%.

Относительно назначения таксанов в терапии рака маточных труб в литературе мало сообщений. В основном токсичность проявляется в виде миелосупрессии, реакции гиперчувствительности и периферической невропатии -- прекращения лечения не требуется. В настоящее время доказана эффективность паклитаксела в качестве химиотерапии второй линии у больных с РМТ, резистентным к препаратам платины. Частота объективных эффектов со средней продолжительностью 6 мес, составившая 25-33%, зависит от дозы препарата. Паклитаксел эффективен у больных с формами рака маточных труб III-IV стадии. Ожидаемая пятилетняя выживаемость составляет 20-30%. В настоящее время общая схема лечения заболевания и оптимальный режим химиотерапии попрежнему остаются в состоянии разработки.

НЕМЕДИКАМЕНТОЗНОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Что касается лучевой терапии, то в настоящее время многие авторы соглашаются, что облучение только малого таза неэффективно с учётом высокой частоты развития внетазовых метастазов, что служит важным аргументом против такой стратегии. Некоторые авторы рекомендуют облучение всей брюшной полости, но при этом отмечают, что это может привести к серьезным осложнениям со стороны кишечника. Наиболее эффективным вариантом завершающего этапа лечения считают проведение лучевой терапии области малого таза и парааортальной зоны.

ПРОГНОЗ

На результат проводимого лечения влияет ряд параметров: стадия заболевания, степень дифференцировки опухоли, объём хирургического вмешательства, размеры остаточной опухоли. Однако даже диагностирование заболевания на I стадии не всегда определяет хороший прогноз, поскольку в каждом случае течение опухолевого процесса неоднозначно и имеет свои особенности. На ранних стадиях глубина инвазии в стенку трубы выступает важным фактором прогноза по аналогии с раком эндометрия, при котором прорастание в серозную оболочку считают неблагоприятным признаком. На более поздних стадиях заболевания течение опухолевого процесса более сходно с раком яичников. С учётом вышеперечисленных основных прогностических факторов, необходима предельно индивидуальная лечебная тактика ведения каждой больной, а также систематизация групп больных на основании независимых факторов прогноза.

Тактика лечения больных с начальными стадиями рака принципиально отличается от таковой у больных с далеко зашедшими злокачественными новообразованиями. Следует отметить, что стадия заболевания как фактор прогноза играет роль лишь при тщательном хирургическом стадировании опухолевого процесса. Важное прогностическое значение имеет объём оперативного вмешательства. При оптимальном удалении опухоли пятилетняя выживаемость больных с III стадией заболевания составила 28%, при частичном удалении опухоли -- 9%, после оперативного вмешательства, завершённого биопсией, -- 3%. Что касается роли морфологической структуры опухоли в прогнозе заболевания, то полученные данные выживаемости больных с распространёнными формами РМТзависимости от морфологического строения опухоли свидетельствуют о том, что данный критерий практически не влияет на выживаемость.

Степень дифференцировки опухоли считают важным прогностическим фактором, поскольку это влияет на частоту лимфогенного метастазирования. При низкодифференцированных опухолях прогноз хуже, чем при опухолях с высокой степенью дифференцировки. Однако необходимо помнить, что дифференцировка опухоли может меняться в процессе прогрессирования заболевания, проведённого лечения, а также быть различной в первичной опухоли и её метастазах. Наличие лимфоцитарной инфильтрации улучшает прогноз заболевания. Некоторые авторы рассматривают лимфоцитарную инфильтрацию опухоли как проявление иммунологического противоопухолевого эффекта.

13. Рак яичников

КОД ПО МКБ-10

Злокачественное новообразование яичника.

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

Злокачественные опухоли репродуктивной системы отмечают чаще (35%) других онкологических заболеваний женщин. Рак яичников составляет 4-6% злокачественных опухолей у женщин и занимает седьмое место по частоте. По данным Международного агентства по изучению рака, ежегодно в мире регистрируется более 165 000 новых случаев рака яичников, и более 100 000 женщин умирают от злокачественных опухолей яичников. В Европе, особенно в северных странах, и Великобритании, а также в Северной Америке стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (12,5 и более на 100 000). В России ежегодно рак яичников диагностируют более чем у 11 000 женщин (10,17 на 100 000). Данная патология занимает седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье место среди гинекологических опухолей (после рака тела и шейки матки). За последние 10 лет в стране отмечен заметный прирост заболевания (на 8,5%).

Выживаемость больных данной патологией низкая. Только на первом году после установления диагноза каждая третья больная погибает. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, трёхлетняя -- 41%, пятилетняя -- 35%.

ПРОФИЛАКТИКА

Профилактики рака яичников не существует в связи с отсутствием полноценного понимания этиологии и патогенеза этой патологии. К сожалению, единственное, что могут предложить онкологи в настоящее время, это регулярное наблюдение гинекологом с целью раннего выявления яичниковых образований, профилактика и лечение воспалительных заболеваний, приводящих к бесплодию. Последнее повышает риск заболевания, в то время как большое количество беременностей и родов обладает значительным защитным действием.

СКРИНИНГ

Основные причины низкой выживаемости больных злокачественными опухолями яичников кроются в бессимптомном течении заболевания на ранних стадиях, отсутствии полноценной диагностики, малоэффективном лечении, особенно при рецидивах заболевания. Необходимо подчеркнуть, что значительный процент больных опухолями яичников изначально попадают в неспециализированные учреждения, где получают неадекватное лечение. Всё это приводит к фатальному ухудшению результатов последующего лечения.

Эксперты ВОЗ предлагают скрининг, который должен отвечать следующим требованиям:

?тестсистемы, регистрирующие доклиническую фазу заболевания;

?приемлемые для населения методы обследования (доступны, чувствительны, специфичны, не вызывать осложнений);

?определение морфологической принадлежности опухоли.

Проведённые в некоторых странах Европы скрининги населения с акцентом на определение опухолевых маркёров и использование трансвагинального ультразвукового обследования показали их низкую эффективность при значительных финансовых затратах.

КЛАССИФИКАЦИЯ

Многокомпонентное строение гонад, сочетание структур самых разных функциональных направлений обусловливают широчайший спектр гистологических форм новообразований этого органа. Если же принять во внимание ещё и переходные формы, а также опухоли, в которых сочетаются два и более гистологических типа, то количество вариантов новообразований яичников возрастёт в геометрической прогрессии. Необычность опухолей яичников подтверждается случаями мультицентрического роста, когда первичные очаги опухоли обнаруживают в забрюшинном пространстве, но при абсолютно неизменённых яичниках.

Были многочисленные попытки деления опухолей яичника по степени злокачественности, однако его считают условным.

Это связано с тем, что в больших опухолях наряду с высоко дифференцированными можно встретить умеренно дифференцированные и низкодифференцированные клетки, а это вызывает значительные затруднения при трактовке гистологической формы новообразования. Кроме того, дифференцировка может меняться в процессе прогрессирования заболевания, а также под воздействием проводимой химиотерапии, и быть абсолютно различной в первичной опухоли и её метастазах. Подавляющее большинство больных (85%) страдают эпителиальными формами опухолей яичника.

В настоящее время применяют две классификации рака яичников: FIGO и TNM (табл. 29-6).

ПАТОГЕНЕЗ

Эпителиальные злокачественные опухоли яичников (рак) составляют около 80% всех опухолей яичников и происходят из эпителия яичников. Остальные опухоли возникают из зародышевых и стромальных клеток. Источником почти всех эпителиальных опухолей яичников считают кисты, возникающие в результате отшнуровывания инвагинированного покровного мезотелия. Клетки в этих кистах могут дифференцироваться как в трубный, так и в эндоцервикальный эпителий. Клетки герминогенных опухолей развиваются из зародышевых клеток, а стромальноклеточные опухоли яичников -- из мезенхимальных. Многими авторами, занимающимися этим разделом онкоморфологии, показано, что в значительном числе наблюдений установить начало инвазивного роста невозможно.

Бурное развитие биологических наук в последнее десятилетие и особенно интенсивные исследования в экспериментальнотеоретической онкологии позволили добиться значительных успехов в познании генетических факторов, причастных к возникновению неоплазий у человека. В настоящее время уже нет сомнений в том, что в основе злокачественных новообразований (в том числе и рака яичников) лежат повреждения генетического аппарата в половых и соматических клетках, делающие эти клетки чувствительными к воздействию канцерогенных факторов внешней среды, способных запустить процесс малигнизации. В зависимости от того, в какой клетке произошла первоначальная мутация -- половой или соматической, -- рак может быть наследственным и спорадическим.

В последнее время вопросы этиологии, патогенеза и ранней диагностики во многом связывают с медикогенетическими исследованиями, направленными на изучение роли наследственной предрасположенности к развитию рака яичников, их генетической гетерогенности и выявление лиц среди родственников с потенциально высоким риском заболеть этой формой рака. В семьях больных раком яичников аналогичную форму рака отмечают в 4-6 раз чаще, чем в популяции. В этих семьях также наблюдают четырёхкратное увеличение частоты развития рака молочной железы по сравнению с общей популяцией. Риск заболеть раком яичников для родственниц первой степени родства в таких семьях в 9-10 раз превышает максимальное значение накопленного общепопуляционного риска. Клиникогенеалогический анализ родословных больных с опухолями органов женской репродуктивной системы позволил разработать критерии, применяемые для идентификации наследственных форм этих заболеваний:

?наличие двух родственниц и более I степени родства (мать-дочь, сестра-сестра), больных раком яичников и/или молочной железы (и/или эндометрия);

?количество больных от общего числа членов семьи (женщин) в возрасте 35 лет и старше составляет 33-50%;

?наличие в семье лиц, заболевших раком в возрасте 20-49 лет (средний возраст больных -- (43,0+2,3) года;

?наличие в семье больных раком яичников и первично множественными опухолями разных анатомических локализаций, включая рак органов репродуктивной системы.

Каждый из этих критериев служит показанием для обязательного направления семьи в профильную генетическую консультацию. Первый уровень этиологической и генетической гетерогенности рака яичников был установлен в зависимости от характера его накопления и других опухолей в семьях, что позволило выделить три группы.

?Семьи с накоплением только рака яичников (органоспецифический).

?Семьи с накоплением рака яичников, ассоциированного с другими опухолями органов женской репродуктивной системы (рак молочной железы, рак эндометрия).

?Семьи, где рак яичников выступает компонентом синдрома семейного рака (синдром Линча II).

Особый интерес представляют семьи с накоплением разных опухолей женской репродуктивной системы. Проводя генетический анализ таких родословных, была показана высокая генетическая обусловленность семейного накопления рака яичников и рака молочной железы. Эта особенность выражается в наличии высокого коэффициента генетической корреляции между раком яичников и раком молочной железы (72% общих генов, формирующих предрасположенность к этим двум разным формам опухолей). Есть основания думать, что в основе этих ассоциаций лежат общие генетические факторы подверженности или тесное сцепление генов, ответственных за развитие этих патологий. Одним из значительных достижений в области изучения наследственных форм рака яичников (рака молочной железы) стало открытие генов BRCA1 и BRCA2. Ген BRCA1 был картирован на длинном плече хромосомы 17 (было показано, что мутация этого гена происходит в половых клетках, что приводит к развитию наследственных форм рака яичников и молочной железы). При спорадических опухолях яичников обнаружен высокий процент мутаций генов р53 (29-79%), повышенная экспрессия рецептора эпидермального фактора роста (9-17%), экспрессия Her2/neu онкогена (16-32%) и активация гена Kiras. Таким образом, наследственно обусловленные формы рака яичников (и рака молочной железы) привлекают особое внимание онкологов с точки зрения формирования «групп риска» у родственников с целью ранней диагностики у них предопухолевой и опухолевой патологии. Необходимо отметить, что все диагностированные злокачественные опухоли были ранних стадий, что существенно повлияло на выживаемость больных.

КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА

Степень распространения, а соответственно и стадию болезни определяют по данным клинического обследования, результатов оперативного вмешательства и гистологического изучения биоптатов, взятых во время операции с различных участков брюшной полости. Правильное определение стадии болезни позволяет выбрать оптимальную тактику и улучшить результаты лечения. Необходимо отметить значительные трудности, возникающие при определении распространённости злокачественного процесса, особенно при так называемых ранних стадиях. По данным литературы, даже у больных I-II стадиями рака яичников («ранние стадии») при целенаправленном исследовании более чем в 30% случаев диагностируют метастазы в забрюшинные лимфатические узлы различных локализаций. Исходя из этого, разработанные и неоднократно модифицированные классификации FIGO и TNM не полностью удовлетворяют онкологов, поскольку даже, несмотря на многочисленные поправки, они остаются достаточно условными.

Таким образом, можно прийти к заключению, что, вероятно, существует, по крайней мере, две стадии при раке яичников:

?истинно I стадия (процесс ограничен яичником);

?II стадия (процесс приобрёл уже системный характер).

Однако клинически определить эту грань в настоящее время практически невозможно. Сложность пальпаторной и визуальной диагностики метастазов в забрюшинные лимфатические узлы объясняют тем, что даже поражённые опухолью лимфатические узлы бывают не увеличенными, плотноэластической консистенции, свободно или относительно смещаемыми. Кроме того, забрюшинно, только в парааортальной зоне насчитывают от 80 до 120 лимфатических узлов, и практически каждый из них может быть поражён метастазами.

Большинство исследователей отмечают достаточно высокий процент рецидивов -- от 23% у больных с так называемыми ранними стадиями заболевания; операция этим больным была произведена в полном объёме. Кроме того, у больных злокачественными опухолями яичников в 30% наблюдений обнаруживают микрометастатическое поражение костного мозга. Необходимо подчеркнуть, что у больных с микрометастазами в костный мозг чаще (70%) возникают рецидивы заболевания по сравнению с больными, у которых поражения костного мозга выявлено не было (40%).

К сожалению, в настоящее время используемые немногочисленные прогностические параметры не дают в полной мере информации, по которой можно объективно судить о течении заболевания. Доказательством могут служить больные с пограничными опухолями яичников -- состоянием, при котором и морфологическая структура, и степень дифференцировки оптимальны с прогностической точки зрения, но рецидивы и метастазы при этой патологии хорошо известны. Метод проточной цитометрии, считаемый наиболее объективным в настоящее время, также может дать абсолютно разные результаты при исследовании тканей из различных полюсов одного и того же новообразования.

ДИАГНОСТИКА

Ранняя диагностика рака яичников трудна, поскольку до настоящего времени не существует специфических диагностических тестов, позволяющих выявить опухоль на начальных этапах её развития.

Прогрессирование рака яичников происходит преимущественно вследствие диссеминации по брюшине. Этим объясняют малосимптомное течение заболевания на ранних стадиях, поэтому почти у 80% больных рак яичников диагностируют на поздних стадиях, когда уже есть поражение брюшины за пределами малого таза с вовлечением органов брюшинной полости, асцит, а также лимфогенные и гематогенные метастазы в печени, лёгких (опухолевый плеврит), костях.

Одним из наиболее интересных и перспективных направлений в диагностике злокачественных опухолей считают определение опухолевых маркёров. Несмотря на кажущееся обилие опухолевых маркёров, единственно надёжным тестом при раке яичников, причём в основном при серозной его форме, служит определение СА 125. Увеличение его концентрации отмечено у 88,8% первичных больных. Однако при исследовании сывороток крови больных с I стадией заболевания содержание маркёра практически не отличается от такового в контроле. При II, III и IV стадиях заболевания концентрация СА 125 увеличивается, что применяют для мониторинга заболевания.

Наблюдаемое увеличение концентрации СА 125 при рецидивах заболевания свидетельствует о необходимости мониторинга всех больных (в периоде ремиссии), поскольку лишь у 1 из 10 больных результат исследования бывает ложноотрицательным. Более того, даже если при первичном обследовании у первичных больных показатели СА 125 не превышали норму, то в процессе ремиссии анализ на содержание маркёров в крови необходим (это связано с возможным увеличением концентрации маркёров при рецидиве). Последнее ещё раз подтверждает потенциальные возможности клеток рака яичников к изменениям, которые проявляются морфологически и на биохимическом уровне.

Увеличение концентрации СА 125 от нуля (либо от базального уровня) до 35 ед./мл, т.е. в пределах нормы, может быть доклиническим проявлением рецидива. Анализ данных показал, что у всех больных с уровнем СА 125 менее 1/2 дискриминационной концентрации, равной 35 ед/мл, и ежемесячным приростом менее 20% от предыдущего значения маркёра, рецидива в ближайшие 6 мес не наблюдают. При полной ремиссии в отсутствие опухоли уровень СА 125 долженбыть близким к нулю. Увеличение концентрации маркёра на фоне ремиссии должно стать основанием для комплексного углублённого обследования больной с целью выявления рецидива заболевания. Открытие опухолеассоциированных Аг, а вслед за ними моноклональных АТ сделало возможным применение этих белков для диагностики и лечения онкологических заболеваний. Данный метод позволяет определить степень распространения процесса и гистологическую форму опухоли. В перспективе метод радиоиммуновизуализации можно применять и в терапии рака яичников, поскольку конъюгированный с моноклональным АТ практически любой терапевтический агент будет доставлен к месту синтеза Аг, т.е. непосредственно к тканям злокачественного образования.

ИНСТРУМЕНТАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Достоинством ультразвукового метода в диагностике опухолей яичников считают его высокую информативность (чувствительность, специфичность и точность достигают 80-90%), простоту, быстроту, безвредность, безболезненность, возможность многократного проведения. УЗИ малого таза стало рутинным методом в обследовании женщины при подозрении опухоли яичника. Для более углублённой диагностики при наличии опухолей яичников в настоящее время применяют такие высокоинформативные методы, как КТ и МРТ. Рентгенография грудной клетки -- обязательный компонент обследования при подозрении на опухоль яичников, так как позволяет диагностировать возможное метастазирование в лёгкие и плеврит. Это даёт основание с большей или меньшей долей вероятности заподозрить опухоль яичников. Однако только гистологическая верификация диагноза может дать точный и окончательный ответ. Иногда для постановки диагноза необходимо выполнение лапароскопии или лапаротомии и получение материала для гистологического исследования.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

При обнаружении объёмного образования в области малого таза необходимо исключить такие заболевания, как дивертикулиты, внематочную беременность, кисты и доброкачественные опухоли яичника, ММ и эндометриоз. Следует помнить, что некоторые злокачественные новообразования, такие, как рак ЖКТ или молочной железы, могут метастазировать в яичники.

ПОКАЗАНИЯ К КОНСУЛЬТАЦИИ ДРУГИХ СПЕЦИАЛИСТОВ

При подозрении на злокачественную опухоль яичников требуется консультация онколога.

ЛЕЧЕНИЕ

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

Оперативному вмешательству в настоящее время придают первостепенное значение как самостоятельному методу и как важнейшему этапу в комплексе лечебных мероприятий. Практически при всех опухолях яичников следует производить срединную лапаротомию. Только этот доступ позволяет произвести тщательную ревизию органов брюшной полости и забрюшинного пространства, способствует морфологической верификации диагноза, определению степени дифференцировки и плоидности опухоли и, что самое главное, позволяет удалить опухолевую ткань целиком или частично.

При злокачественных опухолях яичников операцией выбора считают экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника. В некоторых клиниках призывают дополнительно производить аппендэктомию, спленэктомию, резекцию поражённых отделов кишки, а также забрюшинную лимфаденэктомию. Теоретически тотальная забрюшинная лимфаденэктомия может приводить к лучшим результатам лечения, однако немногочисленные авторы, имеющие достаточный опыт в проведении подобных операций, отмечают практически одинаковую выживаемость больных, перенёсших стандартную операцию, и больных после дополнительной лимфаденэктомии.

Необходимо подчеркнуть, что даже начальные формы заболевания выступают большой проблемой для онкологов. В настоящее время и, вероятно, в будущем лечение следует начинать только с операции, потому что только после лапаротомии можно получить максимальную информацию о состоянии заболевания. При этом следует стремиться к максимальному объёму с учётом частоты рецидивов и метастазов. Однако не всем больным показана радикальная операция. В ряде случаев, явно рискуя, хирурги вынуждены идти навстречу пожеланиям молодых женщин, которые, по тем или иным мотивам, не соглашаются на радикальное оперативное лечение. В подобных случаях необходим строгий индивидуальный подход. Органосохраняющие операции возможны, но лишь при самом тщательном морфологическом исследовании контралатерального яичника, придатков, брюшины, большого сальника, с определением степени дифференцировки, пролиферативного потенциала и других биологических параметров опухоли.

При высокодифференцированных опухолях IA и IB стадий обычно выполняют экстирпацию матки с придатками, удаление большого сальника, биопсию брюшины (не менее 10 образцов, особенно из области малого таза и поддиафрагмальной поверхности), смывы из брюшной полости. В случае подтверждения IA стадии серозного высокодифференцированного рака у женщин, желающих сохранить детородную функцию, можно выполнить одностороннюю аднексэктомию, биопсию контралатерального яичника, резекцию большого сальника, ревизию забрюшинных лимфатических узлов. Щадящий объём операции накладывает на хирурга большую ответственность, поскольку частота диагностических ошибок на всех этапах наблюдения за больной достаточно велика. В связи с этим необходимо обеспечить постоянный строгий контроль за больной.

Всем больным с умереннодифференцированными и низкодифференцированными опухолями IA, IB, IC и II стадий показана операция (экстирпация матки с придатками, удаление большого сальника). Адъювантную химиотерапию при высокодифференцированных опухолях IA и IB стадий в большинстве клиник обычно не проводят, хотя проводимое послеоперационное лекарственное лечение, даже в монорежиме, повышает пятилетнюю выживаемость на 7%.

При остальных гистологических формах рака яичников IA и IB стадий предпочтительнее проведение радикальной операции. После произведённой радикальной операции рекомендуют проведение адъювантной монохимиотерапии мелфаланом, цисплатином или комбинациями CAP, CP (не менее 6 курсов). При опухолях II стадии показана полихимиотерапия комбинациями CAP, CP, TP (не менее 6 курсов).

КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ

Значительно больше проблем возникает при лечении больных с распространёнными стадиями заболевания. В настоящее время нет сомнений в необходимости при первичном лечении этих больных проведения комбинированных или комплексных мероприятий. Изучая значение последовательности лечебных воздействий при III-IV стадиях рака яичников, пришли к выводу, что вариант «операция+химиотерапия» улучшает выживаемость больных при сравнении с вариантом, когда на первом этапе было проведено лекарственное лечение. Данное утверждение можно обосновать и чисто теоретически:

?неэффективность фармакологических препаратов снимается удалением основной массы опухоли со слабым кровотоком;

?эффективность химиопрепаратов связана с высокой митотической активностью малых опухолей; ?наименьшие остаточные опухоли требуют меньшего количества курсов химиотерапии, в то время как при больших массивах повышается вероятность появления резистентных форм;

?удаление основных опухолевых масс приводит к относительной нормализации иммунной системы больной;

?по возможности, удаляются фенотипически резистентные опухолевые клетки.

Для солидных новообразований характерен сравнительно бедный кровоток, что снижает концентрацию фармакологического препарата в опухолевых тканях и, соответственно, эффективность проводимого лечения. Особенно это выражается в центральных областях опухоли, где часто возникают обширные некрозы, связанные с нарушением трофики тканей. К некротическим участкам примыкают кровоснабжаемые из мелких сосудов многочисленные, особенно жизнеспособные, участки злокачественных тканей. Такое представление подтверждается, правда, косвенно, низким содержанием свободной глюкозы и высоким уровнем молочной кислоты во внутритканевой жидкости солидных опухолей.

Всё это приводит к временному снижению митотической активности злокачественных клеток и в результате к снижению эффективности проводимой химиотерапии, тропной к ДНК клетки только в определённую фазу. Для максимального эффекта большинства фармакологических агентов необходима фракция клеток с быстрым ростом, поэтому при удалении основной массы малочувствительных к химиотерапии клеток остаются более чувствительные небольшие очаги (диссеминаты), обладающие высокой митотической активностью. Кроме того, удаление большой массы опухоли приводит к восстановлению относительной иммунокомпетентности организмаопухоленосителя, в первую очередь вследствие снижения иммуносупрессии, индуцированной опухолью. Как известно, целью хирургического лечения считают удаление максимально возможного объёма первичной опухоли и её метастазов. Если полное удаление опухоли невозможно, удаляют большую её часть. Показано, что выживаемость больных в значительной степени коррелирует с размером оставшихся после операции метастазов. Так, при размерах остаточной опухоли, не превышающих 5 мм, средняя продолжительность жизни соответствует 40 мес, при размерах до 1,5 см -- 18 мес, а в группе больных с метастазами более 1,5 см -- 6 мес.

В связи с этим в настоящее время рекомендуют следующие стандартные положения для оперативных вмешательств.

Первичная циторедуктивная операция предусматривает удаление максимально возможного объёма опухоли и метастазов перед началом лекарственной терапии. Первичную циторедуктивную операцию считают стандартом при распространённом раке яичников, особенно при III стадии заболевания. Целью циторедуктивной операции должно быть полное или максимальное удаление опухоли. Роль циторедуктивной операции при IV стадии по FIGO противоречива, однако больным с наличием только плеврального выпота, метастазами в надключичные лимфатические узлы или единичными кожными метастазами можно назначать лечение, как при III стадии заболевания. Не показан данный объём операции больным с метастазами в печень и лёгкие. С другой стороны, неоадъювантную химиотерапию считают приемлемой альтернативой циторедуктивной операции при IV стадии заболевания или при технических трудностях хирургического лечения.

Промежуточную циторедуктивную операцию выполняют после короткого курса индукционной химиотерапии (обычно 2- 3 курса). Выполнение операции на данном этапе выступает приемлемым подходом в терапии больных, у которых первая операция была либо пробной, либо малоуспешной. Операция «Second look» -- диагностическая лапаротомия, которую выполняют для оценки остаточной опухоли у больных без клинических проявлений заболевания после курсов химиотерапии. Однако данную тактику в настоящее время широко не используют, поскольку в результате она не приводит к улучшению выживаемости.

Вторичная циторедуктивная операция. Большинство вторичных циторедуктивных операций выполняют при локализованных рецидивах, возникших после комбинированного лечения. Предварительный анализ показал, что кандидаты для выполнения подобных операций могут быть определены с учётом факторов прогноза. Чаще всего это опухоли, которые рецидивируют спустя год и более после завершения первичного лечения и адекватно отвечают на проводимую ранее химиотерапию.

Паллиативные операции в основном производят для облегчения состояния больной, например при кишечной непроходимости на фоне спаечного процесса или прогрессировании заболевания. К настоящему времени методы оперативного лечения при раке яичников практически не изменились, за небольшим исключением, в то время как лекарственное лечение стало более эффективным и продолжает совершенствоваться. Широко разрабатываются новые перспективные методы консервативной терапии на стыке генетики, иммунологии, химиотерапии и лучевого лечения. Следует признать, что, вероятно, в ближайшем будущем лечение злокачественных опухолей яичников будет прерогативой консервативной медицины.

Медикаментозное лечение

Системную химиотерапию считают стандартным методом лечения больных распространённым раком яичника. С учётом того, что при II-IV стадиях рака яичников циторедуктивную операцию не считают радикальной, проведение химиотерапии следует начать как можно быстрее после операции (в ближайшие 2-4 нед). В настоящее время известно около двух десятков препаратов, обладающих активностью при раке яичников. Одним из наиболее эффективных противоопухолевых средств считают цисплатин, составляющий сегодня основу лекарственного лечения больных раком яичников. Его эффективность равна примерно 30% у ранее лечённых больных и 60-70% у больных, которым не проводили химиотерапию; при этом у 15-20% из них удаётся достичь полных регрессий, а пятилетняя выживаемость в этой группе составляет 16%.

В качестве адъювантной химиотерапии при IA и IB стадиях с признаками высокого риска рецидивирования можно проводить монотерапию цисплатином (50 мг/м2 один раз в 4 нед, 6 введений), которая при низкодифференцированных опухолях ранних стадий значительно увеличивает пятилетнюю безрецидивную выживаемость. Пожилым больным в качестве адъювантной химиотерапии можно назначать монотерапию мелфаланом (по 0,2 мг/кг в 1-5-й дни каждые 28 дней, 6 курсов).

Стандартом первой линии индукционной химиотерапии при II-IV стадиях в настоящее время также считают производные платины и комбинации на их основе, которые значительно улучшили непосредственные и отдалённые результаты лечения по сравнению с режимами без препаратов платины, особенно у больных с небольшими размерами остаточной опухоли. Наиболее популярными комбинациями на основе производных платины считают схемы PC (цисплатин+циклофосфамид в соотношении 75/750 мг/м2) и СС (карбоплатин+циклофосфамид в соотношении 5/750 мг/м2). Учитывая, что производные платины играют ведущую роль в лекарственном лечении рака яичников, чрезвычайно интересным и перспективным выступает платиновое производное третьего поколения -- оксалиплатин. Препарат уже показал свою активность как в монотерапии, так и в комбинациях, продемонстрировав ограниченную перекрёстную резистентность с цисплатином и карбоплатином. Результаты сравнительного мультицентрового исследования по изучению эффективности оксалиплатина в комбинации с циклофосфамидом (ОС) в сравнении с режимом PC показали, что эффективность режимов существенно не различалась. Между тем было отмечено значительное преимущество комбинации с включением оксалиплатина с точки зрения токсичности: анемии III-IV степени и потребность в гемотрансфузиях, а также лейкопения III-IV степени и тошнота III-IV степени наблюдались значительно реже в группебольных, получавших комбинацию ОС. Таким образом, новое платиновое производное представляется бесспорно перспективным в терапии рака яичников.

Говоря о лекарственном лечении рака яичников, нельзя не остановиться на некоторых новых препаратах, среди которых наиболее изучены и широко применяются таксаны (паклитаксел). Препарат продемонстрировал высокую противоопухолевую активность как у больных с рецидивами, так и у не лечённых ранее больных. Согласно результатам исследования, замена циклофосфамида на паклитаксел в комбинации с цисплатином приводит к увеличению частоты объективных эффектов, удлинению безрецидивной и общей выживаемости. В настоящее время комбинацию «цисплатин+паклитаксел» (75/175 мг/м2), наряду с режимами PC, PAC и CC, считают стандартной для проведения индукционной химиотерапии при раке яичников, однако использование её в России ограничено изза высокой стоимости лечения.

Второе таксановое производное -- доцетаксел -- также обладает высокой активностью при раке яичников. В частности, эффективность его в комбинации с производными платины при проведении индукционной терапии составляет 74-84%. Отмечено, что комбинации с включением доцетаксела обладают меньшей нейротоксичностью. Вместе с тем пока нет результатов сравнительных исследований по оценке эффективности и токсичности доцетаксела в сравнении с паклитакселом при раке яичников. В связи с этим в настоящее время в официальных рекомендациях препаратом выбора остаётся паклитаксел.

Арсенал противоопухолевых средств, используемых для проведения химиотерапии второй линии, велик. Однако это, скорее, свидетельство того, что один из них не позволяет достигнуть длительных ремиссий у большинства больных.

Эффективность этих препаратов колеблется от 12 до 40% при средней продолжительности жизни 9-12 мес. Топотекан -- препарат из группы ингибиторов фермента топоизомеразы-1, также широко применяемый для проведения химиотерапии второй линии. При назначении топотекана в дозе 1 мг/м2 в течение 5 дней частота противоопухолевого эффекта у больных с чувствительными к производным платины опухолями яичника составила 20%, а при резистентных опухолях к препаратам цисплатины -- 14%. Этопозид (внутрь в дозе 50 мг/м2 в течение 14 дней) эффективен у 27% больных с резистентностью к производным платины и у 34% с сохранённой чувствительностью.

Еще одним перспективным препаратом для проведения химиотерапии второй линии считают гемцитабин. Эффективность препарата в качестве первой линии химиотерапии составляет 24%, в комбинации с цисплатином -- 53-71%. При лечении комбинацией топотекана с паклитакселом удаётся достичь общего эффекта от 29 до 46%. Гемцитабин назначают в дозе 1000 мг/м2 на 1й, 8й и 15й дни каждые 4 нед.

Экспрессия рецепторов эстрогенов опухолевыми клетками эпителиального рака яичников стимулировала изучение эффективности тамоксифена. Частота объективного эффекта тамоксифена при назначении в дозе 20-40 мг ежедневно составляет 13% при средней продолжительности эффекта 4,4 мес. Минимальная токсичность препарата делает обоснованным назначение его больным с увеличением концентрации СА 125 как единственным признаком болезни или ослабленным больным с распространённым опухолевым процессом.

Неудовлетворительные результаты лечения больных с прогрессированием рака яичника стимулируют поиск новых подходов. В настоящее время изучают возможность вакцинотерапии, генной терапии (особенно по замещению мутированного гена р53, моноклональных АТ), в частности возможность назначения трастузумаба, ингибиторов ангиогенеза и передачи внутриклеточных сигналов отдельно или как добавление к проводимой химиотерапии второй линии.

ПРОГНОЗ

По сводным данным, пятилетняя выживаемость при I стадии мезонефроидного рака составляет 69%, при серозном -- 85%, при муцинозном -- 83% , при эндометриоидном -- 78%, а при недифференцированной форме -- 55%.

Размещено на Allbest.ru