Размещено на http://www.allbest.ru/

План

1. Связь между химической структурой лекарственного вещества и фармакологическим эффектом

2. Влияние дозы лекарственного вещества на выраженность и длительность эффекта. Классификация доз

3. Изменение эффекта лекарств при повторном применении

4. Изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении

5. Влияние возраста, пола на чувствительность организма к лекарственному веществу

6. Значение генетических факторов, биоритмов, состояния организма для выраженности фармакологического эффекта лекарств

1. Связь между химической структурой лекарственного вещества и фармакологическим эффектом

Химическая структура ЛВ не является единственным фактором, влияющим на его биологическую активность. Лекарственные вещества, а также лекарственные средства в целом должны обладать определенным комплексом физико-химических свойств, обеспечивающим его распределение в организме: проницаемостью вещества через липидный слой, гематоэнцефалический барьер; возможностью процессов абсорбции, ионизации, комплексообразования, метаболизма и т. д.

В связи с этим первостепенное значение имеет растворимость ЛВ в воде и липидах, которая в значительной степени определяет фармакокинетические свойства (всасывание, фильтрацию, диффузию, осмос и др.), а также проникновение ЛВ через мембрану к клеткам тканей.

Всасывание ЛВ сильно зависит от рН среды. Изменяя рН, можно влиять на количество недиссоциированных молекул и тем самым усиливать или ослаблять процесс проникновения в клетку. Этим обусловлена необходимость принимать ЛС в определенное время относительно приема пищи и запивать водой, щелочной минеральной водой, молоком, фруктовыми соками и т. д. Молекулярная масса ЛВ также влияет на его фармакологическую активность: очень часто при ее увеличении активность и токсичность снижаются. лекарственный фармакологический генетический

В настоящее время большое внимание уделяется методам получения эффективно действующих ЛП, которые позволяли бы оптимально реализовывать целебные свойства ЛВ. Для этого используются различные оболочки (часто многослойные), капсулы, микрокапсулы, аэрозоли, сиропы и др. Поэтому при разработке и изготовлении препарата учитываются дисперсность веществ, природа вспомогательных веществ, размер капсулы, природа оболочки и т. д. Каждый из указанных выше факторов находится во взаимосвязи с другими и сам по себе не является определяющим для биологической активности вещества, однако в конкретном случае можно проследить зависимость между химическим строением, физико-химическими свойствами активных компонентов ЛС и их фармакологическим действием.

2. Влияние дозы лекарственного вещества на выраженность и длительность эффекта. Классификация доз

Успехи классической фармакологии и особенно успехи клинической фармакологии в содружестве с клинической фармацией значительно расширили знания о лечебной эффективности лекарственных препаратов. Это позволяет более оптимально использовать их для лечения различных заболеваний с учетом требований современной фармакотерапии: минимальной дозой лекарственной субстанции добиться оптимального лечебного действия без побочных эффектов. Этот сформулированный в общих чертах основной "социальный заказ" здравоохранения с использованием лекарств с лечебной или профилактической целями специалисты (клиницисты и фармацевты) могут выполнить в максимальном приближении, только если будут соблюдены следующие условия:

· Правильная оценка эффективности лекарства, его показаний и противопоказаний к применению, точной дозировки и возможного взаимодействия с другими лекарственными веществами.

· Соответствие лечебного действия лекарства этиологии и симптоматике патологического состояния, что достигается устранением причины заболевания (этиотропная терапия) или нормализацией физиологических нарушений, лежащих в основе заболевания (патогенетическая терапия). К сожалению, специалист не всегда имеет возможность строгого выбора лекарств с учетом сущности этиологии и патогенеза заболевания. Нередко возникает необходимость воздействовать на те или иные симптомы заболевания, что требует применения симптоматических средств (симптоматическая терапия).

· Учет компенсаторных и приспособительных механизмов, имеющихся при любом патологическом процессе, а также условий, способствующих выздоровлению.

· Принятие во внимание многочисленных факторов, влияющих на сложные и тонкие механизмы взаимодействия лекарства с организмом. Например, состава и свойств компонентов лекарства, природы носителя, вида лекарственной формы, состояния организма, наличия сопутствующих заболеваний и других, которые могут обусловливать не только биодоступность и эффективность лекарственных препаратов, но и их побочные эффекты.

В каждом конкретном случае необходимо учитывать принцип действия лекарства, способность его усвоения организмом: процессы всасывания из места введения, распределение и биотрансформацию в организме - метаболизм, механизм взаимодействия с физиологическими и биофизическими процессами в клетках, тканях, органах, взаимодействие о другими лекарственными препаратами, время и пути выведения из организма.

· Оптимальное сочетание общих и частных принципов лекарственной терапии и лечебного питания.

· Учет аспектов клинической хронофармакологии, биоритмологии, а также пола, возраста, экологических показателей и других факторов, влияющих на эффективность лекарств при лечении и профилактике заболеваний.

· Наконец, оптимальное использование лекарств в медицинской практике требует, чтобы лекарственная терапия была строго индивидуализированной и избирательной, поскольку базируется на правиле: "Лечить больного, а не болезнь". Индивидуальную лекарственную терапию следует рассматривать как высшую и более сложную ступень интегральной терапии, которая обусловлена генетической реакцией конкретного больного на конкретное лекарство. Индивидуализированная терапия предусматривает клинический диагноз, четкое представление о патогенезе заболевания, умение осуществлять лекарственную терапию о учетом клинических показаний и, если необходимо, в сочетании о другими методами лечения.

Перечисленные условия оптимальной лекарственной терапии предусматривают учет взаимодействия лекарственных веществ на всех этапах продвижения препаратов к потребителю, начиная с этапа приготовления и заканчивая этапом оптимального применения. Учитывать потенциальные процессы взаимодействия на последнем этапе - задача наиболее сложная, поскольку на терапевтический эффект лекарств, и прежде всего на их фармакокинетические и фармакодинамические показатели, влияют самые различные факторы, включая биохимические и физиологические аффекты, возникающие в организме под влиянием лекарственных веществ.

Скорость развития, выраженность, продолжительность, а иногда и характер терапевтического действия лекарственных веществ зависит от их дозы или концентрации в организме. Некоторые различия в фармакологическом действии лекарственных веществ обусловлены влиянием половых гормонов на процессы метаболизма, а также их взаимодействием c рецепторами.

На интенсивность и продолжительность действия снотворных, анальгетических, гипотензивных, антигистаминных, гормональных и других лекарственных средств влияют суточные биоритмы организма. Наиболее подробно изучены суточные ритмы в действии лекарственных средств, которые зависят от циркадности процессов, происходящих в организме (в частности, известны циркадные ритмы в секреции гормонов, активности микросомальных ферментов и др.). Так, глюкокортикоидные препараты наиболее эффективны при их назначении в 8 часов, инсулин - в 8-13 часов, аллергические реакции на лекарственные вещества чаще возникают в 21-24 часа. В это же время суток наиболее эффективны антигистаминные средства. Чувствительность же организма к лекарствам меняется в зависимости от возраста, функционального состояния его органов и систем. Возможна и индивидуальная чувствительность организма к веществам, обусловленная генетическими факторами. Генетические особенности функционирования различных энзимных систем могут вести к замедлению биотрансформации лекарственных веществ и в связи с этим к усилению их лечебного действия или проявлению токсических эффектов при применении лекарств в терапевтических дозах.

Ускорение процессов биотрансформации в результате повышенной активности ферментов влечет за собой ослабление лечебного действия. Кроме того, нарушение нормального течения биохимических реакций в организме может привести к таким необычным токсическим эффектам как идиосинкразия.

При одновременном применении двух и более лекарственных препаратов в результате взаимодействия могут наблюдаться изменения их терапевтического действия, проявляющегося в виде синергизма, антагонизма или синергоантагонизма. Последний вид взаимодействия выражается в том, что наблюдается взаимное усиление одних эффектов применяемой комбинации лекарственных веществ и одновременное ослабление других.

В основе взаимодействия лекарственных веществ могут быть различные фармакокинетические процессы: изменение скорости и степени всасывания в желудочно-кишечном тракте в зависимости от повышения или понижения pH содержимого желудка и двенадцатиперстной кишки посредством применения антацидных и других препаратов; ускорение или замедление скорости опорожнения желудка или моторики кишечника посредством применения слабительных или вяжущих средств и т. д.

Некоторые лекарственные вещества могут влиять на степень взаимодействия других лекарственных веществ c белками плазмы, изменяя тем самым их активную концентрацию. Особенно существенно подобное взаимодействие для лекарственных веществ, хорошо связывающихся с белками и имеющих небольшую широту терапевтического действия (антикоагулянтов, сердечных гликозидов и др.). В основе взаимодействия некоторых лекарственных веществ лежит влияние на их метаболизм посредством индукции энзимов, участвующих в процессе биотрансформации.

Возникновение нежелательных реакций в процессе взаимодействия лекарственных веществ (ослабление терапевтического эффекта, усиление побочного действия, появление новых токсических эффектов и др.) принято обозначать как несовместимость лекарственных веществ.

При повторном применении лекарственных препаратов в одинаковой дозе действие их может изменяться как в сторону усиления, так и уменьшения. Усиление терапевтического или побочного действия лекарственных веществ может быть обусловлено накоплением в организме веществ или вызываемых ими эффектов (кумуляция). Уменьшение лечебного эффекта при повторном применении лекарственных препаратов называют привыканием, или толерантностью. Длительное применение ряда лекарственных препаратов, обладающих психотропной активностью, может вызвать развитие синдрома зависимости.

Доза. Виды доз.

Доза - количество введенного в организм ЛВ.

ЛВ принято дозировать:

1. в граммах или долях грамма.

2. На 1 кг массы тела (1 мг/кг, 1 мкг/кг)

3. На 1 м ² площади поверхнсти тела;

4. На 1 год жизни (в педиатрии);

5. В об. % - концентрация во вдыхаемой воздушной смеси;

6. В единицах действия.

В фармакологии различают следующие виды доз:

1. разовая

2. суточная

3. курсовая.

Разовые дозы подразделяют на:

1. терапевтические:

o минимальная

o средняя

o высшая.

2. токсические:

o минимальная

o средняя смертельная (летальная)

o абсолютно смертельная (летальная).

Среди суточных доз выделяют:

Высшую суточную дозу.

Для ядовитых (группа А) и сильнодействующих (группа Б) ЛВ высшие разовые и суточные дозы приведены в Государственной фармакопее РФ, превышать их нельзя.

Широта терапевтического действия ЛС:

- диапазон доз между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами ЛС.

В ряде случаев, когда требуется быстрое создание высокого уровня ЛВ в организме, первая доза (ударная) превышает последующие (поддерживающие) дозы.

3. Изменение эффекта лекарств при повторном применении

Повторные введения одного и того же лекарственного вещества могут приводить к количественному (увеличение или уменьшение) и к качественному изменению фармакологического эффекта.

Среди явлений, наблюдаемых при повторных введениях лекарственных средств, различают кумуляцию, сенсибилизацию, привыкание (толерантность) и лекарственную зависимость.

Кумуляция (от лат. cumulatio - увеличение, скопление) - накопление в организме фармакологически активного вещества или вызываемых им эффектов.

Если при каждом новом введении лекарственного вещества его концентрация в крови и/или тканях увеличивается по сравнению с предыдущим введением, такое явление называется материальной кумуляцией. Накапливаться при повторных введениях могут лекарственные вещества, которые медленно инактивируются и медленно выводятся из организма, а также лекарственные вещества, которые прочно связываются с белками плазмы крови или в тканевых депо, например, некоторые снотворные средства из группы барбитуратов, сердечные гликозиды наперстянки. Это может стать причиной токсических эффектов, в связи с чем дозировать такие препараты следует с учетом их способности к кумуляции.

Если при повторных введениях лекарственного вещества наблюдается увеличение эффекта без повышения концентрации вещества в крови и/или тканях, такое явление называется функциональной кумуляцией. Такой вид кумуляции имеет место при повторных приемах алкоголя. При развитии алкогольного психоза (белая горячка) у восприимчивых лиц бред и галлюцинации развиваются в то время, когда этиловый спирт уже метаболизировался и не определяется в организме. Однако при этом происходят нарастающие изменения функции ЦНС. Функциональная кумуляция также характерна для ингибиторов МАО.

Сенсибилизация. Многие лекарственные вещества образуют комплексы с белками плазмы крови, которые при определенных условиях приобретают антигенные свойства. Это сопровождается образованием антител и сенсибилизацией. Повторное введение тех же лекарственных веществ в сенсибилизированный организм проявляется аллергическими реакциями. Часто такие реакции возникают при повторных введениях пенициллинов, прокаина, водорастворимых витаминов, сульфаниламидов и др.

Привыкание (толерантность, от лат. tolerantia - терпение) - уменьшение фармакологического эффекта при повторных введениях лекарственного вещества в одной и той же дозе. Привыкание может быть обусловлено изменением фармакокинетики лекарственного вещества (уменьшением всасывания, увеличением скорости метаболизма и выведения), а также снижением чувствительности рецепторов и/или уменьшением их плотности на постсинаптической мембране. Например, привыкание к барбитуратам может быть следствием увеличения интенсивности их метаболизма вследствие индукции ферментов под действием самих же барбитуратов. Привыкание к лекарственным препаратам может развиться в период от нескольких дней до нескольких месяцев. В случае развития привыкания для получения того же фармакологического эффекта необходимо увеличение дозы препарата, что может привести к усилению его побочных эффектов. Поэтому часто делают перерыв в применении данного вещества, а при необходимости продолжения лечения назначают препараты аналогичного действия, но из другой химической группы. При замене одного вещества на другое независимо от его химической структуры может иметь место перекрестное привыкание, если эти вещества взаимодействуют с одним и тем же субстратом (например, рецептором или ферментом)

Частным случаем привыкания является тахифилаксия (от греч. tachys - быстрый, phytaxis - защита) - быстрое развитие привыкания при повторных введениях препарата через короткие промежутки времени (10-15 мин). Хорошо известна тахифилаксия к эфедрину, которая обусловлена истощением запасов норадреналина в окончаниях симпатических нервных волокон. С каждым последующим введением эфедрина количество выделяющегося в синаптическую щель норадреналина уменьшается и гипертензивный эффект препарата (подъем артериального давления) после 2-го или 3-го введения снижается.

Другим частным случаем привыкания является митридатизм - постепенное развитие нечувствительности к действию лекарственных средств и ядов, возникающее при длительном их применении вначале в очень малых, а затем в возрастающих дозах. Согласно древнегреческой легенде, царь Митридат приобрел таким образом нечувствительность к многим ядам.

При повторном приеме некоторых веществ, вызывающих чрезвычайно приятные ощущения (эйфорию), у предрасположенных лиц развивается лекарственная зависимость.

Лекарственная зависимость - настоятельная потребность (непреодолимое стремление) в постоянном или периодически возобновляемом приеме определенного лекарственного вещества или группы веществ.

Вначале прием связан с целью достижения состояния эйфории, для устранения тягостных переживаний и ощущений, для достижения ощущения благополучия и комфорта, для получения новых ощущений при развитии галлюцинаций. Однако через определенное время потребность в повторном приеме становится непреодолимой, что усугубляется синдромом отмены - возникновением при прекращении приема данного вещества тяжелого состояния, связанного не только с изменениями в психической сфере, но и с соматическими нарушениями (нарушениями функции органов и систем организма). Такое состояние обозначают термином "абстиненция" (от лат. abstinentia - воздержание).

Различают психическую и физическую лекарственную зависимость.

Психическая лекарственная зависимость характеризуется резким ухудшением настроения и эмоциональным дискомфортом, ощущением усталости при лишении препарата. Возникает при применении кокаина и других психостимуляторов (амфетамин), галлюциногенов (диэтиламид лизергиновой кислоты - LSD-25), никотина, индийской конопли (анаша, гашиш, план, марихуана).

Физическая лекарственная зависимость характеризуется не только эмоциональным дискомфортом, но и возникновением синдрома абстиненции.

Физическая лекарственная зависимость развивается к опиоидам (героину, морфину), барбитуратам, бензодиазепинам, алкоголю (этиловому спирту). Лекарственная зависимость часто сочетается с привыканием, при этом для получения эйфории требуются все большие дозы вещества. Наиболее тяжело лекарственная зависимость протекает в случае сочетания психической зависимости, физической зависимости и привыкания.

Использование веществ с целью получения одурманивающего действия называется токсикоманией.

Наркомания является частным случаем токсикомании, когда в качестве одурманивающего средства используется вещество, отнесенное к перечню веществ, вызывающих лекарственную зависимость (наркотических веществ) и подлежащих контролю.

4. Изменение эффекта лекарств при их комбинированном применении

При комбинированном применении лекарственных веществ их действие может усиливаться (синергизм) или ослабляться (антагонизм).

Синергизм (от греч. syn - вместе, erg - работа) - однонаправленное действие двух или нескольких лекарственных веществ, при котором наблюдается более выраженный фармакологический эффект, чем у каждого вещества в отдельности. Синергизм лекарственных веществ проявляется в двух формах: суммировании и потенцировании эффектов.

Если эффект от одновременного применения одинаково действующих лекарственных веществ равен сумме эффектов отдельных веществ, входящих в комбинацию, такое действие определяют как суммирование, или аддитивное действие.

Суммирование наблюдается при введении в организм лекарственных веществ, влияющих на одни и те же субстраты (рецепторы, клетки и др.). Например, суммируются сосудосуживающие и гипертензивные эффекты норадреналина и ме-затона, которые действуют на б-адренорецепторы периферических сосудов; суммируются эффекты ингаляционных наркозных средств, оказывающих тормозное действие на нервные клетки.

Если одно вещество значительно усиливает фармакологический эффект другого вещества, такое взаимодействие называют потенцированием. При потенцировании общий эффект комбинации двух веществ превышает сумму эффектов отдельных веществ. Например, хлорпромазин (антипсихотическое средство) усиливает (потенцирует) действие средств для наркоза, что позволяет снизить концентрации наркозных средств.

Лекарственные вещества могут действовать на один и тот же субстрат (прямой синергизм), или иметь разную локализацию действия (косвенный синергизм).

Явление синергизма часто используется в медицинской практике, так как позволяет получить желаемый фармакологический эффект при назначении нескольких лекарственных средств в меньших дозах. При этом риск появления нежелательных побочных эффектов уменьшается.

Антагонизм (от греч. anti - против, agon - борьба) - уменьшение или полное устранение фармакологического эффекта одного лекарственного вещества другим при их совместном применении.

Явление антагонизма используют при лечении отравлений и для устранения нежелательных реакций лекарственных средств.

Различают следующие виды антагонизма.

Прямой функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное (разнонаправленное) действие на одни и те же функциональные элементы (рецепторы, ферменты, транспортные системы и др.). Например, функциональными антагонистами являются стимуляторы и блокаторы в-адренорецепторов, стимуляторы и блокаторы М-холинорецепторов. Частным случаем прямого антагонизма является конкурентный антагонизм. Он имеет место в тех случаях, когда лекарственные вещества имеют близкую химическую структуру и между ними происходит конкуренция за связь с рецептором. Так, конкурентным антагонистом морфина и других наркотических анальгетиков является налоксон.

Некоторые лекарственные средства имеют сходную химическую структуру с метаболитами микробных и опухолевых клеток и вступают с ними в конкурентную борьбу за влияние на одно из звеньев биохимического процесса (синтез белка). Их называют антиметаболитами. Замещая один из элементов в цепочке биохимического синтеза, антиметаболиты нарушают размножение микроорганизмов, опухолевых клеток. Например, сульфаниламиды являются конкурентными антагонистами парааминобензойной кислоты в микробной клетке, метотрексат - конкурентным антагонистом дигидрофолатредуктазы в опухолевых клетках (см. соответствующие разделы).

Косвенный функциональный антагонизм развивается в тех случаях, когда лекарственные вещества оказывают противоположное влияние на работу какого-либо органа и при этом их действие реализуется по разным механизмам. Например, косвенными антагонистами в отношении действия на гладкомышечные органы являются ацеклидин (повышает тонус гладкомышечных органов за счет возбуждения М-холинорецепторов) и папаверин (снижает тонус гладкомышечных органов за счет прямого миотропного действия).

Физический антагонизм возникает в результате физического взаимодействия лекарственных веществ - адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого, в результате чего образуются неактивные или плохо всасывающиеся комплексы (например, адсорбция лекарственных веществ и токсинов на поверхности активированного угля). Физический антагонизм используют при отравлении токсинами, попавшими в ЖКТ.

Химический антагонизм наступает в результате химической реакции между веществами, в результате которой образуются неактивные соединения или неактивные комплексы. Антагонисты, действующие подобным образом, называются антидотами. Например, при отравлении соединениями мышьяка, ртути, свинца применяется натрия тиосульфат, в результате химической реакции с которым образуются неядовитые сульфиты. При передозировке или отравлении сердечными гликозидами применяют унитиол, который образует с ними неактивные комплексные соединения. При передозировке гепарина вводят протамина сульфат, катионные группы которого связываются с анионными центрами гепарина, нейтрализуя его антикоагулянтное действие.

При назначении одного или нескольких лекарственных средств нужно убедиться в отсутствии между ними антагонистического действия; что исключает их одновременное применение. Одновременное назначение нескольких лекарственных препаратов (полипрагмазия) может привести к изменению скорости наступления фармакологического эффекта, его выраженности и продолжительности. Если в результате комбинированного применения лекарственных веществ можно получить более выраженный терапевтический эффект, уменьшить или предупредить отрицательные эффекты, то такое сочетание лекарственных препаратов является рациональным и терапевтически целесообразным. При рациональном сочетании удается уменьшить дозы действующих лекарственных веществ, в результате чего нежелательные побочные эффекты уменьшаются или не проявляются.

Обычно комбинации лекарственных средств составляются с целью получения более выраженного фармакологического эффекта.

Лекарственные средства комбинируют также с целью устранения нежелательных эффектов отдельных компонентов. Например, для предупреждения нейротоксического действия изониазида дополнительно назначают витамин В6; для предупреждения кандидозов, при лечении антибиотиками широкого спектра действия - нистатин или леворин; для предупреждения гипокалиемии при лечении салуретиками - калия хлорид.

Напротив, если результатом одновременного применения нескольких лекарственных средств будет ослабление, отсутствие, извращение терапевтического эффекта или появление нежелательного отрицательного действия, то такие сочетания лекарственных препаратов называют нерациональными, терапевтически нецелесообразными (несовместимость лекарственных средств).

Взаимодействие лекарственных веществ можно разделить на две группы:

1. фармацевтическое взаимодействие;

2. фармакологическое взаимодействие.

Фармацевтическое взаимодействие возникает до введения лекарственных средств в организм, т.е. на стадии приготовления, хранения или введения препаратов в одном шприце.

Фармацевтическое взаимодействие, приводящее к невозможности дальнейшего использования препаратов, называется фармацевтической несовместимостью. Причинами такой несовместимости могут быть химическое взаимодействие лекарственных веществ с образованием неактивных или токсических соединений, ухудшение растворимости лекарственных веществ, коагуляция коллоидных систем, расслоение эмульсий, отсыревание и расплавление порошков, адсорбция одного лекарственного вещества на поверхности другого и др. В результате таких явлений образуются осадки, изменяются цвет, запах, консистенция лекарства. Подобные нерациональные рецептурные прописи известны провизорам. Поэтому такие прописи либо не изготавливаются, либо осуществляется их фармацевтическая коррекция, в результате чего больной получает качественно приготовленное лекарство.

Фармакологическое взаимодействие лекарственных веществ происходит после введения их в организм больного. В результате такого взаимодействия могут измениться фармакологические эффекты препаратов, введенных одновременно.

Различают два вида фармакологического взаимодействия - фармакокинетический и фармакодинамический.

а) Фармакокинетический вид взаимодействия проявляется на этапах всасывания, распределения, метаболизма и выведения лекарственных веществ. При этом могут изменяться один или несколько фармакокинетических параметров. В результате фармакокинетического взаимодействия чаще всего изменяется концентрация активной формы лекарственного вещества в крови и тканях, и как следствие этого - конечный фармакологический эффект.

Взаимодействие лекарственных веществ при всасывании из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ)

При одновременном нахождении нескольких лекарственных веществ в просвете желудка и тонкого кишечника могут изменяться степень и скорость всасывания или оба показателя одновременно. Причины таких изменений разнообразны:

Изменение рН среды

Большинство лекарственных веществ всасываются из ЖКТ в кровь по механизму простой диффузии. Таким путем всасываются липофильные и неионизированные молекулы лекарственных веществ. Многие лекарственные вещества являются слабыми основаниями или слабыми кислотами и степень их ионизации зависит от рН среды. При изменении рН среды желудка или кишечника можно изменить степень ионизации молекул, а отсюда и их всасывание. Например, антацидные средства, повышая рН желудочного содержимого, замедляют всасывание слабокислых соединений (дигоксина, барбитуратов, ранитидина), ослабляя тем самым их фармакологический эффект.

Образование трудновсасывающихся комплексов.

Лекарственные средства, обладающие адсорбционными свойствами (уголь активированный), анионобменные смолы (колестирамин), ионы Са ₂+, Mg₂+, Al₃+ образуют со многими лекарственными веществами комплексы, которые трудновсасываются из ЖКТ.

Изменение перистальтики ЖКТ

Стимуляция перистальтики кишечника под влиянием холиномиметических и антихолинэстеразных средств, слабительных средств и связанное с ними ускорение продвижения содержимого по кишечнику снижают всасывание дигоксина, кортикостероидов. Блокатор М-холинорецепторов атропин, напротив, замедляет опорожнение желудка и усиливает всасывание дигоксина.

Взаимодействие лекарственных веществ на этапе связывания с белками плазмы крови.

Поступив в системное кровообращение, многие лекарственные вещества обратимо связываются с белками плазмы крови. На этом этапе может происходить взаимодействие лекарственных веществ, в основе которого лежит конкурентное вытеснение одного лекарственного вещества другим из комплекса с белком. Так, ацетилсалициловая кислота (аспирин) вытесняет толбутамид из комплекса с белком, в результате чего концентрация свободных молекул толбутамида увеличивается и его гипогликемический эффект усиливается.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе метаболизма

Метаболизм многих лекарственных веществ осуществляется микросомальны-ми ферментами печени. Некоторые лекарственные вещества способны изменять их активность. Индуцируют (повышают) активность ферментов печени фенобарбитал, рифампицин, фенитоин. На их фоне метаболизм некоторых лекарственных веществ (дигоксина, доксициклина, хинидина) повышается, что приводит к их быстрой инактивации и снижению терапевтического эффекта. Ингибируют (уменьшают) активность ферментов печени хлорамфеникол, бутадион, циметидин. В этом случае метаболизм таких веществ, как фенитоин, толбутамид, теофиллин, кофеин снижается, их действие усиливается и могут появиться токсические эффекты. Некоторые лекарственные вещества влияют на активность немикросомальных ферментов. Так, аллопуринол ингибирует фермент ксантиноксидазу, которая участвует в метаболизме меркаптопурина и токсическое действие последнего на систему кроветворения резко возрастает.

Взаимодействие лекарственных веществ в процессе выведения из организма.

Основной орган выведения лекарственных веществ и их метаболитов - почки и поэтому рН мочи играет большую роль в экскреции многих лекарственных веществ. Этот показатель регулирует степень ионизации молекул, а ионизация определяет их реабсорбцию, т.е. обратное всасывание в почечных канальцах. При низких значениях рН мочи (в кислой среде) увеличивается выведение слабощелочных веществ (кофеина, морфина, эритромицина), поэтому их действие ослабляется и укорачивается. При значениях рН мочи, соответствующих щелочной среде, ускоряется выведение слабых кислот (барбитуратов, бутадиона, тетрациклина, сульфаниламидов) и их эффекты снижаются.

Фармакодинамический вид взаимодействия лекарственных веществ проявляется в процессе реализации их фармакологических эффектов. Чаще всего такое взаимодействие наблюдается при одновременном применении агонистов и антагонистов в отношении соответствующих рецепторов. Например, блокаторы адренорецепторов (фентоламин, пропранолол) снижают или полностью устраняют действие стимуляторов адренорецепторов (норадреналина, изадрина соответственно).

Симпатолитики (резерпин, гуанетидин) ослабляют действие симпатомиметика эфедрина, поскольку оказывают противоположное влияние на выделение норадреналина из окончаний адренергических нервов.

К ослаблению эффектов приводит одновременное применение лекарственных препаратов, действующих противоположным образом на системы организма, например, угнетающих (снотворные, седативные средства) и стимулирующих (психостимуляторы) ЦНС.

К усилению действия приводит одновременное применение лекарственных препаратов, вызывающих один и тот же эффект.

Имея четкие представления о видах взаимодействия лекарственных средств, провизор может корректировать нежелательные последствия для больного при одновременном приеме двух или нескольких лекарственных препаратов. Для этого есть следующие возможности:

· принимать лекарственные препараты не одновременно, а с интервалами в 30-40-60 мин;

· заменить один из лекарственных препаратов на другой;

· изменить режим дозирования препаратов (изменить дозу и интервалы между введениями);

· отменить один из препаратов (если первые три действия не устраняют негативных последствий взаимодействия одновременно назначенной комбинации препаратов).

5. Влияние возраста, пола на чувствительность организма к лекарственному веществу

Возраст. Чувствительность организма к лекарственным препаратам меняется в зависимости от возраста. Особой осторожности требует назначение лекарств маленьким детям и пожилым людям. Организм ребенка (особенно раннего детского возраста) находится в стадии формирования, и многие защитные и приспособительные механизмы развиты еще слабо. Недостаточно сформированы ферментные системы, участвующие в метаболизме лекарственных веществ. Дети особенно чувствительны к препаратам, угнетающим центральную нервную систему (морфин, снотворные средства), ядам и сильнодействующим веществам. Более подробно эти вопросы изучает педиатрическая фармакология.

Для детского возраста вывести какой-либо общий критерий дозировок довольно сложно. Поэтому в фармакопее и различных справочниках даются специальные таблицы с указанием высших разовых и суточных доз ядовитых и сильнодействующих средств для детей различных возрастных групп.

Дозировки лекарств для взрослых предусмотрены в возрасте 14--60 лет. Больным старше 60 лет дозы предлагается уменьшать на 1/2--1/3. Это объясняется целым рядом изменений, наступающих в организме в процессе старения.

В последние десятилетия сформировался новый раздел медицины - геронтология (от греч. geron - старец, logos - наука), которая занимается медицинскими проблемами старческого организма. Гериатрическая фармакология изучает особенности действия лекарств в пожилом возрасте, ведет поиски лекарственных средств для предупреждения или ослабления явлений преждевременного старения организма.

Масса тела. Естественно, чем больше масса тела больного, тем больше должна быть доза (в пределах диапазона терапевтических доз) лекарственного вещества. В ряде случаев для большей точности доза лекарственного средства рассчитывается на 1 кг массы больного.

Пол. Различия в чувствительности к лекарственным веществам представителей разного пола невелики. Однако при некоторых состояниях, характерных для женского организма (менструация, беременность, период лактации), его чувствительность к некоторым лекарственным веществам может измениться. Особенно важно учитывать, что некоторые лекарственные средства могут оказывать влияние на развитие плода и явиться причиной врожденных уродств (тератогенное действие). Поэтому целый ряд лекарственных препаратов в период беременности применять нельзя.

Состояние организма. Действие лекарственных веществ на организм в значительной мере зависит от его функционального состояния. Как правило, вещества стимулирующего типа сильнее проявляют свое действие при угнетении функции тех органов, на которые направлено их действие, и наоборот, Угнетающие вещества сильнее действуют на фоне возбуждения. Некоторые лекарственные препараты проявляют свое действие только при нарушении функции органов и систем организма. Например, жаропонижающие средства снижают температуру тела только в условиях лихорадки. При заболевании печени или почек активность лекарственных веществ может усиливаться вплоть до появления токсических явлений. Это может быть связано с замедленным разрушением лекарств в печени и затруднением их выведения из организма почками.

Индивидуальная чувствительность. К некоторым лекарственным препаратам у отдельных лиц может быть повышенная чувствительность, которая проявляется специфической реакцией. В таких случаях даже небольшое количество лекарственного вещества вызывает кожные высыпания (крапивницу), повышение температуры тела, а иногда тяжелое состояние, при котором артериальное давление снижается и наступает спазм бронхов (анафилактический шок). Подобную врожденную индивидуальную непереносимость некоторых лекарств, так же, как и некоторых пищевых продуктов, называют идиосинкразией.

Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам в значительной мере зависит от генетических (наследственных) свойств организма. Встречаются люди с наследственной неполноценностью тех или иных ферментов, принимающих участие в обменных процессах, в том числе и в метаболизме лекарств. В последнее время сформировалась специальная наука - фармакогенетика, которая изучает наследственные причины разной чувствительности людей к лекарствам. Фармакогенетика разрабатывает также мероприятия по профилактике и лечению необычных реакций на лекарства, обусловленных наследственными факторами.

6. Значение генетических факторов, биоритмов, состояния организма для выраженности фармакологического эффекта лекарств

Чувствительность к ЛС может быть обусловлена генетическими факторами. Например, при генетической недостаточности псевдохолинэстеразы длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует 5-7 минут). Скорость ацетилирования противотуберкулезного средства изониазида резко снижается у лиц с недостаточностью генов, регулирующих синтез фермента, ацетилирующего этот препарат.

Идиосинкразия - атипичная реакция на ЛС. Например, протималярийные средства из группы аминохинолина (примахин, хлорохин) у лиц с генетической энзимопатией (дефицит ф-та Г-6-Ф-ДГ) могут вызывать гемолиз эритроцитов. Кроме этого, гемолитическим эффектом обладают САП (стрептоцид, сульфацил-натрий), нитрофураны (фурадонин, фуразолидон), НПВС (аспирин).

Фармакогенетика - наука, изучающая влияние генетических факторов на фармакологические эффекты ЛС. Основная задача - выяснение роли генетических факторов на чувствительность организма к ЛС.

Одним из самых мощных факторов, влияющих на человека и фармакотерапию, является действие биоритмов. Каждая клетка организма чувствует время - чередование дня и ночи, смену времен года. Установлено, что более 300 физиологических функций человеческого организма (артериальное давление, частота пульса, температура тела, концентрация гормонов в крови, активность работы печени, почек) подвержено суточным и сезонным колебаниям. Основными являются суточный (циркадный) и годичный (сезонный) ритмы. Кроме того, существует гормональная ритмика (менструальный цикл), одиннадцатилетние циклы, связанные с солнечной активностью и др. Воздействие лекарственных веществ на организм также подвержено ритмическим колебаниям. Лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов физиологических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.

Изучение этого феномена привело к возникновению нового направления фармакологии - хронофармакологии. Ее основателем является российский ученый проф. Р.М. Заславская.

Хронофармакология - область фармакологии, изучающая взаимоотношения зависимых от времени биологических процессов (биоритмов) и эффект лекарственных средств.

Основными задачами хронофармакологии являются:

1. Изучение влияния различных биоритмов на выраженность фармакологических эффектов.

2. Оценка влияния лекарств ритмические колебания функций организма.

Цель хронофармакологии - повысить эффективность фармакотерапии, значительно снизив ее отрицательное воздействие.

Колебания во времени разных физиологических процессов неизбежно обусловливает и нестационарный периодический характер действия лекарственных средств. В связи с этим особое значение приобретает понимание зависимости эффекта лекарств от биологических ритмов-- околосуточных (циркадианных), месячных, сезонных.

Установлено, в частности, что в зависимости от времени суток существенно колеблется активность препаратов с разными фармакологическими свойствами, например снотворных средств и нейролептиков, антигистаминных, противоопухолевых, гормональных препаратов и т.д. Это позволило рекомендовать оптимальные схемы применения ряд лекарств с изменением их дозы в разное время суток.

В основе временных колебаний эффекта лекарств могут лежать два основных механизма.

Во-первых, возможно периодическое изменение фармакологической чувствительности органов-мишеней (хронестезия), что зависит от колебаний реактивности и числа клеточных рецепторов, а также нервного и гормонального контроля за состоянием органов.

Во-вторых, определенную временную динамику заметно модифицирующую фармакологический ответ, могут иметь практически все параметры фармакокинетики лекарственных средств (хронокинетика), т.к. процессы усвоения, транспорта, биотрансформации и выведения лекарств у человека и животных подвержены изменениям во времени.

Не менее важной задачей хронофармакологии является изучение влияния лекарственных средств на динамику естественных и патологически измененных биоритмов.

Так, учитывая динамику патологически измененных биоритмов, можно обеспечить их более рациональную лекарственную коррекцию.

Например, назначая в определенные промежутки времени, а не равномерно в течение дня, гипотензивные средства, удается предупредить у больных гипертонической болезнью подъемы АД или с помощью разового на протяжении суток, но строго индивидуализированного назначения противоаритмических средств эффективно устранять нарушения сердечного ритма. Наконец, лекарственное вмешательство в динамику естественных биоритмов может быть причиной формирования новых и достаточно стабильных ритмических сдвигов физиологических функций, т.е. источником так называемого фармакогенного ритма. Его появление служит показателем возникновения нежелательных побочных реакций.

Какие бывают биологические ритмы

Выделяют ритмы высокой, средней и низкой частоты.

1. Высокочастотные ритмы включают биологические ритмы с периодом от долей секунды до 30 минут. К ним относят ритмы электрической активности головного мозга, мышц, сердца, ритм дыхательных движений.

2. Биологические ритмы средней частоты включают ритмы с периодом от 30 мин до 6 суток. В этой группе различают: ультрадианные ритмы (период от 30 мин до 20 ч), среди которых наиболее известны ритмы с периодом около 90 мин - чередования фаз медленного и быстрого сна, общей двигательной активности, экскреторной функции почек; циркадианные (период 20--28 ч), к которым относят изменения температуры тела, частоты сердечных сокращений, величины АД, степени работоспособности протяжении суток.

3. Группу биологических ритмов низкой частоты составляют околонедельные, околомесячные, окологодовые и многолетние ритмы. Околонедельному ритму подчиняется ритм выделения с мочой ряда физиологически активных соединений - например 17-кетостероидов и эстрона, околомесячному - менструальный цикл женщин. Окологодовые и многолетние ритмы выявляют при анализе заболеваемости рождаемости, продолжительности сна, показателей иммунитета, роста и развития детей и т.д.

Наиболее изучен циркадианный (околосуточный) биологический ритм. Экспериментальные и клинические данные дают основание полагать, что состояние этого ритма является универсальным критерием общего состояния организма. Установлены околосуточные колебания - более 300 физиологических функций организма человека. Эти исследования позволили разработать и составить "околосуточную систему человека". Согласно этой системе, масса тела является максимальной в 18--19 ч, частота сердечных сокращений - в 15--16 ч., частот дыхания - в 13--16 ч, систолическое артериальное давление - в 15--18 ч, уровень эритроцитов в крови - в 11--12 ч, лейкоцитов - в 21--23 ч. и т.д. Утром замедляются, а вечером ускоряются психические процессы. В свою очередь, на ритмы физиологических и психических функций влияют смены сна и бодрствования, активности и покоя. Параметры суточной кривой работоспособности в период бодрствования зависят от множества факторов: типа личности, общей обстановки, приема пищи, уровня мотивации и т.д.

Нарушение временной упорядоченности ритмов биологической системы обозначают термином десинхроноз.

Десинхроноз - дисбаланс биоритмов в организме человека. Возникает при резкой смене режима дня, злоупотреблении алкоголем, суточном графике работы, при перелёте через несколько часовых поясов, переходе на летнее или зимнее время (переводе стрелок часов) и т.д. Симптомы: расстройства сна, головная боль, тревожность, снижение внимания и др. Пожилым, больным и ослабленным людям, на адаптацию, требуется больше времени, чем молодым и здоровым.

Лечение заболеваний с учетом биоритмов человека

Лечение многих заболеваний должно строиться с учетом биологических ритмов человека. При бронхиальной астме хронобиологи предложили проводить лечебные мероприятия в тот момент, когда ряд показателей, характеризующих работу дыхательной системы, находится на самом низком уровне. Это определяется после круглосуточной регистрации ритмов работы органов дыхания. Такая лечебная тактика увеличивает в 3 раза число очень хороших результатов и сводит к минимуму неэффективность лечения.

Хронофармакология

Проблема рационального применения фармакологических средств у человека обусловила формирование нового направления - хронофармакологии, которая изучает действие лекарственных препаратов, разрабатывает рекомендации о дозах лекарств и их комбинаций, времени их введения.

Гормональные препараты рекомендуется назначать в те часы, когда потребность организма в этих веществах максимальна, стимулируя таким образом работу и собственных желез внутренней секреции. Лечение оказывается наиболее эффективным, а дозы гормональных препаратов минимальными.

Акрофаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих максимальных значений;

Батифаза - время, когда исследуемая функция или процесс достигает своих минимальных значений.

Амплитуда - степень отклонения исследуемого показателя в об стороны от средней;

Эффект от применения одной и той же дозы вещества проявляете неодинаково в разное время суток, его сила и продолжительность в одни часы будет больше, а в другие часы суток значительно снижена. Так, нитроглицерин более эффективно устраняет приступ стенокардии утром, чем во второй половине дня: глюкокортикоиды наиболее активны в 8 ч утра, а морфин в 16 ч.

Для некоторых лекарственных веществ известны изменения фармакокинетических параметров (всасывания, биотрансформации, выведения) в зависимости от времени суток. Так, противогрибковый препарат гризеофульвин лучше всасывается примерно в 12 ч дня, амфетамин в больших количествах экскретируется почками ранним утром.

Хронофармакологический подход к назначению лекарственных средств имеет значение для рационального дозирования лекарственных препаратов в зависимосги от времени их приема. При традиционной терапии назначают установленные дозы (например - по 1 таблетке 3 раза в день), а при хронотерапии используют динамические дозы с учетом циркадианных колебаний чувствительности и реактивности организма и ритма фармакокинетических процессов.

Установлена также роль сезонных факторов в действии некоторых лекарственных препаратов. Адаптогенное действие фитоадаптогенов: женьшеня, элеутерококка, родиолы розовой, аралии, в разные сезоны года (январь- март, май и июль) в экспериментах на животных и у больных с хирургической и неврологической патологией наиболее выражено в период январь-март, а в летнее время их адаптогенное действие значительно снижается. Кроме того, в весенне-летний период антигипоксический эффект женьшеня и элеутерококка отсутствует в широком диапазоне исследованных доз.

Существующие в хронофармакологии методы можно классифицировать следующим образом.

1. Метод превентивного удара. Введение лекарственного препарата с таким расчетом, чтобы его содержание в органе или плазме крови достигло максимума в момент акрофазы корректируемого процесса. Так, при лечении злокачественных новообразований целесообразно принимать большую часть суточной дозы в 20 ч, когда наблюдается максимальная активность опухолевых клеток, а другую, меньшую часть во второй половине дня после 14 ч. Такой режим дозирования позволяет увеличить выживаемость пациентов в 2-4 раза.

2. Метод незаметного воздействия. Введение препарата в период батифазы (мини-фазы) способствует тому, что лекарство и орган в наименьшей степени воздействуют друг на друга. В соответствии с данным принципом гепатотоксичные и нефротоксичные препараты лучше назначать вечером, чтобы уменьшить их негативное воздействие на соответствующий орган.

1. Имитационный метод. Он основывается на установленных закономерностях изменений концентраций веществ в крови и тканях в соответствии с характерным для здорового человека биоритмом. Это используется в терапии различными гормональными препаратами. Например, при инсулинотерапии сахарного диабета профиль поступления лекарственного вещества в кровь должен быть максимально приближен к профилю эндогенного инсулина.

2. Метод "навязывания" ритма. К примеру, удачным считается прием высоких доз преднизолона через день при хронических аутоиммунных заболеваниях.

...