Размещено на http://www.allbest.ru/

Нацiональна фармацевтична академiя україни

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата

фармацевтичних наук

15.00.01 - Технологія ліків та промислова фармація

Розробка складу та технології лікарського препарату для ветеринарії у вигляді паличок на основі фуразолідону та діоксидину

Сiчкар Антоніна Анатолівна

Харків 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана на кафедрі заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник: доктор фармацевтичних наук, професор Пашнєв Петро Дмитрович, Національна фармацевтична академія України,професор кафедри заводської технології ліків.

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор Дмитрієвський Дмитро Іванович Національна фармацевтична академія України, завідувач кафедри організації та економіки фармації;

доктор фармацевтичних наук, професор Казаринов Микола Олександрович Державний науковий центр лікарських засобів, завідувач відділу таблетованих лікарських засобів.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра промислової фармації

Захист відбудеться " 1 " грудня 2000 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.605.01 при Національній фармацевтичній академії України за адресою: 61002, м. Харків, вул. Пушкінська, 53.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національної фармацевтичної академії України (61168, м. Харків, вул. Блюхера, 4).

Автореферат розісланий " 30 " жовтня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Гриценко І.С.

1. Загальна характеристика роботи

таблетований фуразолідон ендометрит худоба

Актуальність теми. Однією з проблем вітчизняної ветеринарної практики є розповсюдження післяпологових запальних захворювань у корів, головним чином ендометритів полімікробної етіології. Це призводить до значних економічних збитків у м'ясо-молочній промисловості.

Більшість вітчизняних препаратів, що застосовуються нині з метою профілактики та лікування ендометритів у тварин, мають вузький спектр антимікробної дії, при тривалому використанні в одному господарстві призводять до виникнення стійких форм мікроорганізмів.

Тому створення нового лікарського препарату даної групи, позбавленого вказаних вище недоліків, є актуальним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана відповідно до плану науково-дослідних робіт Національної фармацевтичної академії України (№ держреєстрації 0198U007011) та проблемної комісії “Фармація” МОЗ України.

Мета і задачі дослідження. Метою роботи було створення комбінованого лікарського препарату на основі фуразолідону та діоксидину у вигляді піноутворюючих маткових паличок з широким спектром антимікробної активності з переважною бактерицидною дією для профілактики і лікування ендометритів у великої рогатої худоби.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні задачі:

- провести аналіз сучасного стану проблеми створення засобів захисту тварин для профілактики та лікування ендометритів і технологій їх виробництва;

- провести дослідження кристалографічних, фізико-хімічних та технологічних властивостей фуразолідону і діоксидину;

- розробити та обгрунтувати склад і технологію паличок з фуразолідоном і діоксидином “Антисепт ФД”;

- опрацювати методики якісного та кількісного визначення діючих речовин у розробленому препараті;

- вивчити стабільність паличок у процесі зберігання, визначити раціональний вид упаковки;

- провести дослідження гострої токсичності та антимікробної дії створеного препарату;

- розробити нормативно-технічну документацію на палички для їх виробництва і застосування у ветеринарній медицині;

- впровадити розроблений препарат у промислове виробництво.

Об'єкт дослідження. Об'єктом дослідження є таблетована лікарська форма (ТЛФ) у вигляді піноутворюючих маткових паличок.

Предмет дослідження. Предметом дослідження є розробка складу і технології лікарського препарату для ветеринарії у вигляді піноутворюючих маткових паличок на основі фуразолідону та діоксидину.

Методи дослідження. При вирішенні поставлених у роботі задач використовували наступні фізичні і фізико-хімічні методи:

- оптичну кристалографію, мікрофотозйомку для дослідження кристалографічних властивостей субстанцій фуразолідону і діоксидину;

- ситовий аналіз для оцінки фракційного складу порошків;

- термогравіметричний метод для визначення вологовмісту порошків;

- методи визначення об'ємної густини, сипкості, кута природного відкосу, пресованості порошків і гранул, сили виштовхування запресованої таблетки для оцінки технологічних властивостей порошків і гранул;

- дериватографічний метод для визначення оптимальної температури сушіння грануляту;

- методи визначення міцності на роздавлення, міцності на розлам, міцності на стирання, розпадання, середньої маси паличок для контролю їх якості;

- потенціометричний метод визначення величини рН розчину паличок;

- методи оцінки об'єму і стабільності піни, утвореної при розпаді палички;

- макрофотозйомку піни для вивчення її дисперсності;

- метод вимірювання структурної в'язкості пін на Рео-віскометрі за Гепплером.

Якісний та кількісний аналіз діючих речовин у паличках проводили сучасними хімічними і фізико-хімічними методами: реакцією тотожності з 1М водно-спиртовим розчином калію гідроксиду, тонкошаровою хроматографією і спектрофотометрією.

Для вивчення антимікробної активності препарату застосовували мікробіологічний метод двократних серійних розведень препарату у поживному середовищі. Дослідження токсичності паличок проводили в гострих дослідах з постановкою орієнтовного експерименту визначення середньолетальних доз за методом Т.В.Пастушенка зі співавт. ЛД50 препарату розраховували за методом найменших квадратів за В.Б. Прозоровським. Терапевтичну ефективність паличок вивчали фармакологічними методами.

Обробку експериментальних даних проводили за допомогою методів математичної статистики.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше науково обґрунтована доцільність комбінування фуразолідону і діоксидину в одному лікарському засобі.

Розроблено науково-методичний підхід до створення таблетованої лікарської форми - піноутворюючих маткових паличок для ветеринарії.

На основі вивчення кристалографічних, фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанцій фуразолідону і діоксидину, газо- і піноутворюючих систем вперше розроблено і теоретично обґрунтовано склад і технологію нового ефективного вітчизняного препарату “Антисепт ФД” для профілактики і лікування ендометритів у великої рогатої худоби.

Вивчено вплив температури і виду упаковки на стабільність паличок фуразолідону і діоксидину в процесі зберігання. Визначено максимально припустиму температуру зберігання і раціональну упаковку, що забезпечує стабільність препарату протягом двох років.

Доведена можливість якісного та кількісного визначення фуразолідону та діоксидину в комбінованому лікарському засобі без їх попереднього розділення, що використано при розробці методик аналізу діючих речовин у препараті “Антисепт ФД”.

Установлено спектр антимікробної активності, бактерицидна дія і доведена відносна нешкідливість препарату.

Визначена терапевтична ефективність паличок фуразолідону і діоксидину для профілактики і лікування ендометритів у корів.

За одержаними результатами подана заявка на винахід до інституту промислової власності, заявка № 2000010372 від 24.01.2000 р.

Практичне значення одержаних результатів. Створений і запропонований для практичної ветеринарної медицини новий препарат “Антисепт ФД” для лікування корів, хворих ендометритами, і для профілактики цих захворювань після ускладнених пологів та затриманні посліду.

Розроблена та затверджена нормативно-технічна документація на піноутворюючі маткові палички фуразолідону та діоксидину “Антисепт ФД”: технологічна інструкція приготування ветеринарного препарату і ТУ У 46.15.390-99.

Технологія отримання препарату “Антисепт ФД” освоєна і впроваджена у промислове виробництво на Харківській державній біологічній фабриці (акт впровадження від 24.11.98 р.).

Препарат пройшов клінічні випробування, Державним департаментом ветеринарної медицини Міністерства агропромислового комплексу України затверджена “Настанова по застосуванню препарату “Антисепт ФД” (від 10.06.99, № 15-14/92).

Фрагменти роботи впроваджені до навчального процесу кафедри технології ліків Запорізького державного медичного університету (акт впровадження від 07.09.99 р.) і кафедри заводської технології ліків Національної фармацевтичної академії України (акт впровадження від 05.10.1999 р.) за темою “Тверді лікарські форми”.

Особистий внесок здобувача. Проведено пошук і аналіз даних літератури щодо сучасного стану проблеми лікування післяпологових ускладнень у тварин, створення лікарських форм для ветеринарної медицини та технологій їх виробництва.

Проведене дослідження кристалографічних, фізико-хімічних і технологічних властивостей діючих субстанцій.

Теоретично обґрунтовано і експериментально підтверджено склад і технологію паличок з фуразолідоном і діоксидином.

Встановлено термін придатності паличок і раціональний вид упаковки.

Складена технологічна інструкція приготування даного засобу захисту тварин.

За участю автора розроблено методики якісного та кількісного аналізу діючих субстанцій у препараті, досліджена гостра токсичність і антимікробна активність паличок і розроблено технічні умови на препарат “Антисепт ФД”.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені на міжнародній науково-практичній конференції “Теорія і практика створення лікарських препаратів” (Харків, 1998), V-му національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), науковій конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 6 наукових праць, у тому числі 3 статті у фахових журналах і 3 тез доповідей.

Обсяг і структура дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, огляду літератури (розділ 1), розділу, який присвячено об`єктам та методам досліджень (розділ 2), експериментальної частини (розділи 3-5), загальних висновків, списку використаних джерел та додатків. Робота викладена на 155 сторінках машинопису, містить 21 рисунок, 19 таблиць і 9 додатків. Список використаної літератури містить 184 джерела, у тому числі 58 іноземних авторів.

2. Основний зміст роботи

Теоретичне та експериментальне обґрунтування складу та технології паличок на основі фуразолідону та діоксидину

На підставі даних літератури і мікробіологічних досліджень нами був обраний вміст діючих речовин у паличках, який дорівнював: фуразолідону - 1 г і діоксидину - 0,05 г на одну паличку. Для вибору допоміжних речовин і раціональних технологічних прийомів при розробці складу і технології паличок нами були досліджені кристалографічні, фізико-хімічні і технологічні властивості субстанцій фуразолідону і діоксидину (табл. 1).

Таблиця 1 Фізико-хімічні та технологічні властивості субстанцій фуразолідону і діоксидину

Найменування Показників	Одиниці вимірювання	Об'єкти
		Фуразолідон	Діоксидин
Сипкість	г/с	0,84 0,02	2,53 0,01
Об'ємна густина	г/см3	0,61 0,01	0,53 0,01
Пресованість	Н	12,0 1,0	92,0 1,0
Кут природного відкосу	град	47,0 2,0	46,0 2,0
Сила виштовхування	МПа	2,70 0,12	4,40 0,10
Вологовміст	%	0,29 0,01	0
Вологопоглинання за 24 год	%	0	2,72 0,02

За результатами кристалографії субстанція фуразолідону являє собою полідисперсний кристалічний порошок у вигляді тонких пластинчастих багатогранників та їх безформних уламків. Середній розмір часток домінуючої фракції фуразолідону складає 5-100 мкм, формфактор К = 0,45, що вказує на їх анізометричність.

Субстанція діоксидину являє собою полідисперсний кристалічний порошок із частками у вигляді подовжених призм і їх рівноосних уламків. За результатами фракційного аналізу порошок має дві домінуючі фракції. Перша фракція складається з кристалів середньою довжиною 150-1300мкм, середньою шириною 15-160 мкм з формфактором К=0,1, який показує анізометричність часток. Друга фракція порошку діоксидину складається з анізометричних часток середнім розміром 20-160 мкм (К=0,4).

З аналізу даних кристалографії і даних табл. 1 можна зробити висновок, що частинки субстанцій фуразолідону та діоксидину за рахунок високого ступеня дисперсності поряд зі значною питомою поверхнею зіткнення між собою та анізометричністю мають незадовільну сипкість. Отже, ці субстанції не можуть бути використані для прямого пресування. Це й зумовило використання в технології паличок методу вологої грануляції. Низькі значення пресованості субстанції фуразолідону, який у кількісному співвідношенні є основним компонентом лікарської форми, пояснюються його гідрофобним характером. У цих випадках когезійні сили взаємодії частинок між собою невеликі. При таких властивостях лікарської субстанції потрібно використання допоміжних речовин, які забезпечують високий ступінь пресованості та достатню механічну міцність паличок.

При розробці складу паличок з метою забезпечення їх механічної міцності нами був вивчений вплив допоміжних речовин, таких як цукор молочний, цукрова пудра та магнію карбонат основний. Дані досліджень міцності на роздавлення паличок представлені на рис. 1.



Рис. 1 Залежність міцності на роздавлення паличок від природи та кількості допоміжних речовин: 1 - цукрова пудра; 2 - цукор молочний; 3 - магнію карбонат основний

З рис. 1 видно, що найбільші показники підвищення механічної міцності паличок дає цукрова пудра, але вона має абразивні властивості, які призводять до швидкої зношуваності прес-інструмента. Тому ми вибрали цукор молочний, який має задовільну пресованість. При його вмісті в масі до 12 % міцність на роздавлення паличок складає (35,0 ± 1,2) Н, але цієї міцності недостатньо, тому що при довжині паличок 55 мм вони руйнуються в процесі фасування та пакування на автоматичному обладнанні. Міцність цих паличок на розлам склала (30,3 ±1,6) Н.

Для підвищення механічної міцності паличок до їх складу вводили мікрокристалічну целюлозу (МКЦ). При вивченні залежності міцності паличок від кількісного вмісту МКЦ встановлено, що оптимальна кількість даної речовини в паличковій суміші складає 12,5 %. При цьому механічна міцність паличок на роздавлення складає (60,0 ± 2,5) Н, міцність на розлам - (54,7 ± 0,8) Н, що повною мірою задовольняє будь-якому виду і способу фасування та пакування.

Специфіка розроблюваних паличок полягає у тому, що вони повинні утворювати піну при розпаді в ексудаті матки тварин. Для забезпечення оптимального часу їх розпадання з утворенням піни як розпушуючу систему паличок нами було обрано газоутворюючу суміш речовин: лимонної кислоти та натрію гідрокарбонату в еквівалентному співвідношенні (1: 1,25).

Кислота лимонна - гігроскопічна речовина. Відомо, що при використанні в процесі гранулювання гігроскопічних порошків для їх зволоження застосовують спирт етиловий. Тому нами було досліджено вплив спирту етилового в концентраціях 50, 70 і 96 % як зволожувача на процес гранулювання паличкових мас. Дослідження показали, що раціональним зволожувачем є 96 % спирт етиловий, при застосуванні якого маса була технологічна, добре грудкувалася та гранулювалася. При використанні спирту нижчих концентрацій спостерігалося виникнення смолоподібної маси.

Зважаючи на те, що фуразолідон - гідрофобна речовина, для поліпшення розпадання паличок до їх складу ввели крохмаль картопляний. Сферична форма часток картопляного крохмалю створює в ТЛФ широку систему мікропор, що сприяє проникненню води усередину ТЛФ. Ця властивість крохмалю покращила контакт газоутворюючих компонентів паличок із водою.

Експериментально встановлено, що оптимальна кількість газоутворюючої суміші в паличках складає 36 %, що забезпечує розпадання їх у воді протягом 15 хв.

Через те, що лимонна кислота - гігроскопічна речовина, була вивчена здатність паличкового грануляту поглинати вологу повітря: при вологості 100 % і температурі (20 ± 2) С. Вивчена також залежність технологічних властивостей від вологовмісту гранул. Встановлено, що паличковий гранулят має великі вологосорбційні властивості. З прирістом вологи погіршуються його технологічні характеристики. Вже через півгодини вологовміст гранул збільшується в 2,3 рази, що призводить до зниження сипкості та пресованості мас. При цьому через значну адгезію з металевою поверхнею прес-інструментів досліджувані грануляти потребують більших зусиль виштовхування. Експериментально було з'ясовано, що значні адгезійні властивості має лимонна кислота. У процесі виробництва паличок протягом певного часу наведені недоліки грануляту будуть впливати на якість паличок, що пресуються. Аналіз отриманих результатів вказував на необхідність введення до складу паличок ковзних, змазуючих і вологорегулюючих речовин. Як адсорбент вологи і одночасно ковзна речовина нами був обраний аеросил. Для максимального обволікання шаром аеросилу часток гігроскопічної лимонної кислоти спочатку змішували ці дві речовини, а потім додавали інші інгредієнти.

Дослідження за вибором оптимальної концентрації аеросилу в паличковій суміші проводились після витримки гранулятів 2 год в ексикаторі при 100 % відносній вологості повітря і температурі (20 2) °С. Результати досліджень наведені в табл. 2.

Таблиця 2 Технологічні властивості паличкового грануляту з різним вмістом аеросилу

Вміст аеросилу в грануляті, %	Вологопоглинання за 2 год, %	Сипкість, г/с	Пресованість, Н
1	1,12 ± 0,03	4,25 ± 0,02	49,1 ± 1,5
3	1,56 ± 0,01	4,81 ± 0,01	45,6 ± 2,3
5	1,97 ± 0,01	5,33 ± 0,02	42,4 ± 2,1
7	2,23 ± 0,02	5,42 ± 0,02	30,6 ± 0,9
9	2,78 ± 0,01	5,69 ± 0,01	25,2 ± 2,7

Із даних табл. 2 видно, що навіть при підвищеному вологовмісті гранул з аеросилом вони мають достатню сипкість. Однак пресованість гранул з вмістом аеросилу 7 % різко падає, тому за оптимальну концентрацію нами обрано 5 %.

Для надання паличкам піноутворюючої властивості нами був вивчений ряд поверхнево-активних речовин (ПАР), таких як емульгатор № 1, емульсійні воски та препарат ОС-20, які вводили до паличкової маси зі зволожувачем.

За вимогами ТУ 46 У 00483010-007-93 "Антисепт ЙВС. Палички йодвісмутсульфаміду піноутворюючі" на аналогічний препарат розроблювані палички повинні утворювати після повного розпаду у вологому середовищі не менше 150 мл піни, яка повинна бути стабільною не менше 15 хв.

Визначення об'єму піни проводили за допомогою циліндра, в який вміщували паличку і приливали воду очищену з температурою 37 С до повного занурення палички. За стабільність піни приймали час утримування її початкового об'єму. Дані досліджень наведені на рис. 2.

Рис. 2 Залежність піноутворюючої здатності ПАР від їх вмісту у паличковій суміші: 1 - препарат ОС-20; 2 - емульсійні воски; 3 - емульгатор № 1

Як видно з рис. 2 найбільший об'єм піни утворюють при розпаді палички, що містять емульгатор № 1 у концентрації 0,6 %. Тому ця ПАР обрана нами як піноутворювач у складі паличок. Однак, така піна була стабільною лише (6,0 0,3) хв. Для отримання стійкої піни до складу паличок нами були введені моногліцериди дистильовані (МГД), які є неіоногенними ПАР і можуть служити стабілізатором дисперсних систем, утворених аніоноактивними ПАР. Проведені нами дослідження показали, що максимальна стійкість піни спостерігається при 2 % вмісті МГД у паличках. Однак при цьому піна стабільна не більше (12,1 0,2) хв.

Для підвищення стійкості піни до складу паличок нами було введено поліетиленоксид-400 (ПЕО-400), адсорбовані шари якого мають добре виражені механічні властивості на газо-рідинних межах поділу.

При розробці такої лікарської форми як піноутворюючі маткові палички необхідно враховувати те, що в порожнині матки піна як структурована система може піддаватися механічному руйнуванню. Моделлю для вивчення цього явища нами обраний Рео-віскометр за Гепплером, на якому була досліджена структурна в'язкість отриманих пін. Також за допомогою макрофотозйомки оцінювали дисперсність пін за середнім діаметром бульбашки.

Результати досліджень зі стабілізації піни ПЕО-400 наведені в табл. 3.

Таблиця 3 Властивості пін в залежності від вмісту ПЕО-400 в паличках

Вміст ПЕО-400, %	Стабільність пін, хв.	В'язкість пін, мПа. с	Дисперсність, мм
1	13 1	77,17 5,58	2,28
2	17 1	122,68 6,91	1,30
3	21 1	191,95 6,51	0,72
4	20 1	162,26 6,72	1,12
5	18 1	144,45 6,88	1,56

Аналіз впливу ПЕО-400 на стійкість піни, отриманої з паличок, показує, що її стійкість зростає до (21 1) хв при концентрації ПЕО-400 в паличках 3 % і при збільшенні вмісту ПЕО зменшується. З табл. 3 витікає, що максимальна стійкість піни узгоджується з максимальною в'язкістю та мінімальною дисперсністю. Тобто при додаванні ПЕО-400 у кількості 3 % до паличкової суміші підвищується структурно-механічна міцність піни. Дрібнодисперсна піна має більшу здібність до проникнення в різні канали і заглиблення слизової оболонки матки тварин, що збільшує площу зіткнення лікарських речовин з поверхнею запалених тканин. Тому, враховуючи сказане вище, оптимальною концентрацією ПЕО-400 в паличках є 3 %.

На підставі проведених досліджень була запропонована піноутворююча система в паличках “Антисепт ФД”, яка включала емульгатор № 1 - МГД - ПЕО-400 у співвідношенні 0,6: 2: 3. Зволожувач паличкової маси готували наступним чином: емульгатор № 1 і МГД змішували і розтоплювали на водяній бані. До розтопленої суміші додавали ПЕО-400, спирт етиловий 96 % і перемішували.

З метою усунення прилипання паличкової маси до прес-інструментів нами було застосовано суміш антифрикційних речовин - кальцію стеарату з тальком, якою опудрювався гранулят. Також було помічено, що на адгезію пресованих мас впливає залишкова вологість грануляту. Тому вибір кількості протиприлипаючих речовин проводився нами з урахуванням вмісту вологи в гранулах. Установлено, що прилипання паличкової маси до пуансонів відсутнє тільки при пресуванні грануляту, опудреного тальком у кількості 3 % і кальцію стеаратом у кількості 1 % від паличкової маси. При цьому оптимальною залишковою вологістю грануляту є 0,5-0,6 %.

Дериватографічний аналіз і вивчення кінетики сушіння дозволили встановити оптимальні технологічні параметри процесу сушіння паличкового грануляту в сушарці псевдозрідженого шару до залишкової вологості 0,5-0,6 %: температура сушіння (55 5) С і час - 15 хв.

Результати проведених досліджень лягли в основу технології виготовлення паличок, блок-схема якої наведена на рис. 3. Отриманий за розробленою технологією препарат "Антисепт ФД" являє собою палички твердої консистенції, циліндричної форми із заокругленими кінцями жовтого кольору. Довжина паличок дорівнює (55 1) мм, діаметр - (9 0,5) мм.

Термін придатності паличок визначали при зберіганні в кімнатних умовах і в умовах холодильника при температурах (20 5) С і (4 2) С відповідно, а також методом "прискореного старіння" при температурі (30 1) С. Нами було досліджено стабільність препарату в двох видах упаковки: контурній чарунковій і поліетиленових пеналах з нагвинчуваними кришками. Встановлено, що палички не стабільні в поліетиленових пеналах і при температурі вище 25 С. Результати досліджень, свідчать про те, що в контурній чарунковій упаковці препарат "Антисепт ФД" стабільний протягом двох років зберігання при кімнатній температурі в темному сухому місці та в умовах холодильника.

Розробка методик якісного та кількісного аналізу паличок

Розробка методик аналізу паличок проводилась на базі кафедри аптечної технології ліків НФАУ під керівництвом проф. О.І.Тихонова спільно з доц. І.О.Ткачук за консультацією з проф. Т.Г.Ярних і завідувачем кафедри аналітичної хімії НФАУ, проф. В.В.Болотовим.

При дослідженні якісного складу паличок "Антисепт ФД" для виявлення фуразолідону запропоновано три тести: реакція тотожності з 1 М водно-спиртовим розчином калію гідроксиду, метод тонкошарової хроматографії на платівках "Силуфол УФ 254" в системі розчинників хлороформ-спирт 95 % (19: 1) і УФ-спектрофотометрія в області від 220 до 500 нм. Останні два методи використовували також для ідентифікації діоксидину в препараті.

Визначення кількісного вмісту діючих речовин у паличках здійснювали спектрофотометричним методом: фуразолідон - при довжині хвилі 366 нм, діоксидин - при 260 нм.

Мікробіологічне, токсикологічне та фармакологічне дослідження паличок "Антисепт ФД"

Мікробіологічні дослідження проводились на кафедрі мікробіології НФАУ під керівництвом завідувача кафедри, проф. І.Л.Дикого. Методом in vitro доведено, що палички "Антисепт ФД" виявляють антимікробну дію до широкого спектру збудників гнійно-запальних захворювань, а саме представників родини Enterobacteriaceae (E. coli, Pr. vulgaris), грампозитивних піогенних коків (стафілококів, стрептококів), синьогнійної палички, спорогенних бактерій і грибів роду Candida.

Завдяки поєднанню діоксидину з фуразолідоном було досягнуте підвищення рівня загальної бактерицидної активності препарату "Антисепт ФД".

На базі кафедри аптечної технології ліків під керівництвом проф. О.І.Тихонова спільно з доц. О.Є.Богуцькою вивчено гостру токсичність паличок. Показано, що препарат належить до класу відносно нешкідливих речовин.

Експериментальними дослідженнями, проведеними в господарстві

Таблиця 4 Результати вивчення стабільності паличок “Антисепт ФД” у процесі зберігання в контурній чарунковій упаковці

Найменування показників	Щойно виготовлені палички	Термін зберігання та температурний режим
		(205) С	(42) С
		12 міс	24 міс	12 міс	24 міс
Зовнішній вигляд	Палички жовтого кольору
Маса, г	5,124 0,247	5,121 0,215	5,122 0,224	5,124 0,101	5,121 0,217
Вологовміст, %	0,570,01	0,580,01	0,580,03	0,570,01	0,570,02
Міцність на роздавлення,Н	73,1 2,8	72,9 2,2	73,0 2,2	73,6 2,7	73,4 1,9
Міцність на розлам, Н	68,3 2,7	69,6 1,8	68,7 2,4	68,9 2,3	69,4 2,4
Розпадання,хв.	121	121	121	121	121
Кількісний вміст фуразолідону в одній паличці, г	1,014 0,034	1,011 0,026	1,008 0,030	1,013 0,025	1,011 0,018
Кількісний вміст діоксидину в одній паличці, г	0,0506 0,0014	0,0501 0,0011	0,0495 0,0017	0,0502 0,0009	0,0498 0,0012
Кількість піни, утвореної при розпаді палички, мл	1801	1801	1801	1781	1813
Стабільність піни після завершення піноутворення, хв	181	191	181	182	171

САТ "Свердловське" Богодухівського району під керівництвом головного лікаря ветеринарної медицини В.І.Токар і в господарстві "Прогрес" Дергачівського району Харківської області під керівництвом завідувача кафедри акушерства і гінекології Харківського зооветеринарного інституту доц. Д.С.Гришко, доведена висока терапевтична ефективність паличок "Антисепт ФД" для профілактики і лікування гострих ендометритів у великої рогатої худоби. Профілактичний ефект від застосування препарату становить 100 %, лікувальний - 87,5-88,9 %.

Загальні висновки

На підставі досліджень кристалографічних, фізико-хімічних і технологічних властивостей субстанцій фуразолідону та діоксидину, газо- і піноутворюючих систем теоретично обгрунтовано та експериментально підтверджено раціональний склад і технологію піноутворюючих паличок "Антисепт ФД" для ветеринарної медицини.

Для надання паличкам властивості утворювати піну при розпаді у вологому середовищі розроблено раціональну піноутворюючу систему речовин, що включає емульгатор № 1 - моногліцериди дистильовані - поліетиленок-сид-400 у співвідношенні 0,6:2:3.

У результаті проведених досліджень встановлений оптимальний температурний режим сушіння вологого паличкового грануляту в сушарці псевдозрідженого шару: 15 хв при температурі (555)0С.

Експериментально доведена стабільність паличок "Антисепт ФД" у контурній чарунковій упаковці протягом двох років при температурі (205)С і (42)С. Рекомендовано зберігати препарат у темному сухому місці при температурі не вище 25 С.

Розроблено методики якісного та кількісного аналізу препарату. Для визначення тотожності фуразолідону і діоксидину запропоновано кольорову реакцію з 1М водно-спиртовим розчином калію гідроксиду, тонкошарову хроматографію і УФ-спектрофотометрію. Для кількісного аналізу діючих речовин застосовано метод спектрофотометричного визначення: фуразолідону - при довжині хвилі 366нм (відносна похибка 3,35 %), діоксидину - при 260нм (відносна похибка 2,7 %).

Мікробіологічні дослідження свідчать про високу антимікробну активність паличок з вираженою бактерицидною дією у відношенні до широкого спектру збудників ендометриту у тварин: стафілококів, стрептококів, кишкової та синьогнійної паличок, спорогенних бактерій і грибів роду Candida.

Доведена відносна нешкідливість паличок при вивченні їх гострої токсичності. Клінічними випробуваннями підтверджена ефективність розробленого засобу захисту тварин для лікування і профілактики ендометритів у корів. Профілактичний ефект від застосування препарату становить 100%, лікувальний - 87,5-88,9%.

За результатами проведених досліджень розроблено нормативно-технічну документацію на палички "Антисепт ФД": затверджені технологічна інструкція, ТУ У 46.15.390-99 і "Настанова по застосуванню препарату "Антисепт ФД". Технологія паличок фуразолідону з діоксидином впроваджена у промислове виробництво. Фрагменти роботи включені до робочих програм ряду вищих навчальних фармацевтичних закладів України.

Тема дисертації відображена в публікаціях

1. Розробка складу і технології та вивчення гострої токсичності лікарського препарату "Антисепт ФД" для ветеринарії у вигляді паличок на основі фуразолідону та діоксидину /Січкар А.А., Пашнєв П.Д., Ярних Т.Г., Богуцька О.Є., Чуєшов В.І., Пашнєва Р.О. //Вісник фармації. - 1999. - № 1 (19). - С. 89-92.

2. Анализ фуразолидона и диоксидина в пенообразующих палочках Антисепт ФД //Сичкарь А.А., Пашнев П.Д., Чуешов В.И., Болотов В.В., Богуцкая Е.Е., Ткачук И.А., Пашнева Р.А. //Фармаком. - 1999. - № 2. - С. 25-28, 31.

Вивчення антибактеріальної активності та гострої токсичності паличок "Антисепт ФД" для ветеринарії /Січкар А.А., Пашнєв П.Д., Чуєшов О.В., Дика О.М., Гейдеріх О.Г., Богуцька О.Є. //Вісник фармації.- 1999.- № 2 (20). - С. 176-178.

Розробка складу та технології лікарського препарату на основі фуразолідону та діоксидину для ветеринарної практики у вигляді паличок / Січкар А.А., Пашнєв П.Д., Тихонов О.І., Ярних Т.Г., Чуєшов В.І., Пашнєва Р.О.// Матеріали міжнар. конф. “Теорія і практика створення лікарських препаратів”. - Харків: Основа. - 1998.- С. 255 - 257.

Січкар А.А., Пашнєв П.Д. Клінічна ефективність препарату "Антисепт ФД" у профілактиці та лікуванні ендометритів у тварин // Матеріали V Націон. з'їзду фармацевтів України "Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті". - Харків: Вид-во УкрФА. - 1999. - С. 394-395.

Січкар А.А., Тихонов О.І., Пашнєв П.Д. Створення піноутворюючих паличок фуразолідону та діоксидину // Тезисы докл. республ. науч. конф. “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины”. - Харьков. - 2000. - С. 63-64.

Аннотация

Сичкарь А.А. Разработка состава и технологии лекарственного препарата для ветеринарии в виде палочек на основе фуразолидона и диоксидина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата фармацевтических наук по специальности 15.00.01 - технология лекарств и промышленная фармация. - Национальная фармацевтическая академия Украины, Харьков, 2000.

В диссертации дано научное обоснование состава и технологии получения впервые созданного лекарственного препарата "Антисепт ФД" в виде таблетированной лекарственной формы - пенообразующих маточных палочек фуразолидона и диоксидина для профилактики и лечения эндометритов у крупного рогатого скота.

На основании данных литературы и микробиологических исследований подобрано содержание действующих веществ в палочках: фуразолидона - 1 г и диоксидина - 0,05 г на одну палочку.

Проведены исследования кристаллографических, физико-химических и технологических свойств субстанций фуразолидона и диоксидина. Установлено, что данные субстанции не могут быть использованы для прямого прессования. Это обусловило использование в технологии палочек метода влажной грануляции. С целью повышения прессуемости субстанции фуразолидона и механической прочности палочек в палочную массу введены экспериментально подобранные вспомогательные вещества: сахар молочный и микрокристаллическая целлюлоза.

Для обеспечения оптимального времени распадаемости палочек с образованием пены в их состав введена газообразующая смесь веществ: лимонной кислоты и натрия гидрокарбоната в эквивалентном соотношении. Изучение зависимости времени распадаемости палочек в воде от количества смеси показало, что оптимальное ее содержание в препарате составляет 36 %. При этом палочки распадаются за 15 мин.

Исследовано влияние спирта этилового в различных концентрациях в качестве увлажнителя на процесс грануляции палочной массы. Установлено, что рациональным увлажнителем является 96 % спирт этиловый.

Изучена способность палочного гранулята поглощать влагу из воздуха. Установлено, что гранулят имеет высокие влагосорбционные свойства. Показано ухудшение его технологических характеристик с приростом влагосодержания. В качестве адсорбента влаги и как скользящее вещество выбран аэросил. Установлено, что целесообразно введение аэросила в количестве 5 % от палочной массы.

С целью придания палочкам свойства образовывать пену после распада во влажной среде на основании экспериментальных исследований в их состав введена пенообразующая система, которая включала эмульгатор № 1, моноглицериды дистиллированные и полиэтиленоксид-400 в соотношении 0,6: 2: 3.

Для устранения прилипания палочной массы к пресс-инструменту применена смесь кальция стеарата с тальком. Изучено влияние остаточной влажности массы на ее адгезию. Установлено, что прилипание отсутствует при прессовании гранулята, опудренного кальция стеаратом в количестве 1 % и тальком - 3 % от палочной массы с условием остаточной влажности гранулята 0,5-0,6 %.

Проведен дериватографический анализ и изучена кинетика сушки палочного гранулята в сушилке псевдоожиженного слоя. При этом определены оптимальные технологические параметры процесса сушки гранул: температура - (555) С и время - 15 мин.

На основании проведенных исследований предложены состав и технология получения палочек "Антисепт ФД".

Изучена стабильность препарата при хранении. Установлено, что препарат стабилен в течение двух лет хранения в контурной ячейковой упаковке при комнатной температуре в темном сухом месте и в условиях холодильника.

Для качественного анализа фуразолидона в палочках предложена реакция подлинности с 1М водно-спиртовым раствором калия гидроксида, метод тонкослойной хроматографии и УФ-спектрофотометрия. Последние два метода использованы также для идентификации диоксидина в препарате. Разработаны методики количественного определения действующих веществ в палочках спектрофотометрическим методом.

Микробиологическими исследованиями методом in vitro доказано, что палочки "Антисепт ФД" проявляют антимикробное действие в отношении широкого спектра возбудителей гнойно-воспалительных заболеваний. Доказано повышение уровня общей бактерицидной активности препарата при комбинировании диоксидина с фуразолидоном.

Изучена острая токсичность палочек. Показано, что препарат принадлежит к классу относительно безвредных веществ.

Фармакологическими исследованиями доказана высокая терапевтическая эффективность палочек "Антисепт ФД" для профилактики и лечения острых эндометритов у крупного рогатого скота. Профилактический эффект от применения препарата составил 100 %, лечебный 87,5-88,9 %.

Разработана нормативно-техническая документация на препарат. Технология изготовления палочек внедрена в промышленное производство.

Ключевые слова: ветеринария, эндометрит, фуразолидон, диоксидин, пенообразующие палочки, технология, анализ.

Анотація

Січкар А.А. Розробка складу та технології лікарського препарату для ветеринарії у вигляді паличок на основі фуразолідону та діоксидину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.01 - технологія ліків та промислова фармація. - Національна фармацевтична академія України, Харків, 2000.

У дисертації дано наукове обґрунтування складу і технології виготовлення вперше створеного лікарського препарату "Антисепт ФД" у вигляді таблетованої лікарської форми - піноутворюючих маткових паличок фуразолідону та діоксидину для профілактики і лікування ендометритів у великої рогатої худоби. Доведена стабільність препарату в процесі зберігання. Розроблено методики якісного та кількісного аналізу діючих речовин у паличках.

Встановлено спектр антимікробної дії, терапевтична ефективність і відносна нешкідливість препарату. Розроблено нормативно-технічну документацію на палички, технологію їх виготовлення впроваджено у промислове виробництво.

Ключові слова: ветеринарія, ендометрит, фуразолідон, діоксидин, піноутворюючі палички, технологія, аналіз.

Annotation

Sichkar A.A. Development of composition and technology of drug for the veterinary in sticks form on the base of furazolidon and dioxydine. - Manuscript.

The thesis for Master's Degree in Pharmacy in Speciality 15.00.01 - Technology of Drugs and industrial Pharmacy; Ukrainian National Academy of Pharmacy, Kharkov, 2000.

A scientific grounding of the composition and technology of created for the first time drug "Antisept FD" in tableted medicinal form - foam-forming intrauterus sticks of furazolidon and dioxydine for the prophylactic measures and treatment of large horned cattle with endometritis is given in the thesis. The drug stability in the process of storage has been proved. The methods of qualitative and quantitative analysis of the active pharmaceutical ingredients in the sticks have been developed. The antimicrobial spectrum, therapeutical effectivety and relatively harmlessntss of the preparation have been determined. The normative-technical documentation for the sticks is worked out, their technology is introduced into industry.

Key words: veterinary, endometritis, furazolidon, dioxydine, foam-forming sticks, technology, analysis.

Размещено на Allbest.ru

...