Імуноактивні засоби в комплексному лікуванні хворих на дифузний токсичний зоб

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ЕНДОКРИНОЛОГІЇ ТА ОБМІНУ

РЕЧОВИН ім. В.П. КОМІСАРЕНКА АМН УКРАЇНИ

УДК 816-441-002-085.273/351

ІМУНОАКТИВНІ ЗАСОБИ В КОМПЛЕКСНОМУ ЛІКУВАННІ ХВОРИХ НА ДИФУЗНИЙ ТОКСИЧНИЙ ЗОБ

14.01.14 - ендокринологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

РУДА Марія Миронівна

Київ 2000

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано на кафедрі пропедевтики внутрішніх хвороб медичного факультету Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського МОЗ України.

Науковий керівник: доктор медичних наук, професор Єпішин Анатолій Васильович, Тернопільська державна медична академія ім. І.Я. Горбачевського, завідувач кафедри пропедевтики внутрішніх хвороб

Офіційні опоненти:д.м.н.,професор Зак Константин Петрович, Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України,керівник лабораторії гормональної регуляції кровотворення.

к.м.н.,доцент Приступюк Олександр Максимович,кафедра ендокринології Національного Медичного університету ім. О.О. Богомольця МОЗ України.

Провідна установа - Івано-Франківська державна медична академія, кафедра ендокринології.

Захист відбудеться “ 28 ” березня 2000 р. о 13.оо годині на засіданні спеціалізованої вченої ради (Д 26.558.01 ) при інституті ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України (04114, м. Київ, вул. Вишгородська,69.)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці інституту ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН (04114, Київ-114, вул. Вишгородська, 69).

Автореферат розіслано 23 лютого 2000 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор біологічних наук Калинська Л.М.

Загальна характеристика роботи

зоб дифузний лазеротерапія імуноактивний

Актуальність теми. Серед проблем клінічної ендокринології, що потребує вирішення, дифузний токсичний зоб займає одне з перших місць. Висока захворюваність на дифузний токсичний зоб серед людей працездатного віку, cхильність до частих рецидивів і розвиток ускладнень приводять до тимчасової чи стійкої втрати працездатності, а, відповідно, і до значних соціальних збитків. За даними Н.А. Петуніної і співавт., (1992) в економічно розвинутих країнах на ДТЗ страждає від 0,4 до 0,5% населення.

В Україні поширеність ДТЗ в 1994 році становила 76,4, у 1995 році - 79,0 на 100 тисяч дорослого населення. Постійно зростає поширеність ДТЗ і в Тернопільській області, яка відноситься до зони зобної ендемії, складаючи у 1995 році - 58,1, а у 1996 році - 58,8 на 100 тисяч населення. Кількість випадків вперше виявленого ДТЗ в Тернопільській області зросла з 1994 по 1996 рр. майже у 2 рази, становлячи відповідно 7,2 і 11,3 на 100 тисяч дорослого населення.

Гострота проблеми полягає не тільки в широкому розповсюдженні захворювання, але і в швидкому розвитку ускладнень, які ведуть до інвалідності, а іноді і до смерті. Це такі ускладнення, як тиреотоксичне серце, тиреотоксична офтальмопатія, ентеропатія, ураження печінки та нирок, порушення обміну речовин, енцефалопатія, тиреотоксична міопатія та інші.

За даними Н.Г. Старкової і співавт. (1985), ефективність від застосування традиційної терапії спостерігається у 60-70% хворих на ДТЗ, а при розвитку ускладнень вона знижується на 30%. Крім цього, після тривалого застосування тиреостатиків у 0,4-0,7% хворих спостерігається агранулоцитоз.

Згідно сучасних уявлень ДТЗ є аутоімунним захворюванням, в основі якого лежить генетично детерміноване порушення Т- і В-ланок імунітету ( Холодова, 1996, Pinchera, 1995; Hatziagelaki et al., 1999). В свою чергу, порушення функціонального стану імунокомпетентних клітин відіграють суттєву роль у формуванні патологічного процесу в щитовидній залозі (А.В. Єпішин, 1990; О.В. Глушкова, 1991; Б.Л. Рассовский і співавт., 1991.).

На сьогоднішній день у літературі, особливо вітчизняній, є багато даних про характер імунологічних змін при ДТЗ та їх вплив на перебіг захворювання. Але ці повідомлення дуже часто неоднозначні, а іноді суперечливі.

В окремих наукових роботах містяться висновки про коригуючу дію медикаментозних чинників на показники стану імунітету при ДТЗ (А.В. Епішин і співавт., 1990; В.В. Натаров і співавт., 1989; И.С. Хакимов, 1994; В.А. Олійник і співавт., 1998; W. Meng, 1988; L.Fukuo, 1990).

Все це свідчить про необхідність більш глибоких наукових досліджень у вивченні імунних порушень в патогенезі ДТЗ для розробки ефективних методів лікування. А тому методи оцінки стану клітинного та гуморального імунітету у хворих на ДТЗ набувають все більшого значення у клінічній практиці (Н.Н. Кабацій, 1989; Н.Ю. Свириденко, 1990.) Перспективним на нашу думку є диференційоване використання імуноактивних препаратів та фізичних факторів, зокрема лазеротерапії, для корекції та лікування клініко-імунологічних порушень у хворих на дифузний токсичний зоб.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Тема дисертації затверджена Вченою радою Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (протокол № 8 від 20.01.95 р.) і є фрагментом планової науково-дослідної роботи (№ державної реєстрації 0195 Y 0092234).

Мета і задачі дослідження.

Метою роботи було клініко-імунологічне обгрунтування нових засобів лікування хворих на дифузний токсичний зоб з диференційованим використанням імуномодулюючих засобів та лазеротерапії.

Задачі дослідження:

Дослідити у хворих на ДТЗ кількісні і якісні показники системи Т-, В-імунітету та неспецифічного захисту.

Визначити імунологічні критерії диференційованого застосування імуноактивних препаратів та лазеротерапії в лікуванні ДТЗ і рекомендувати оптимальний набір імунологічних тестів для клінічного використання.

Дослідити у хворих на ДТЗ дію імуноактивних препаратів (преднізолону, тималіну, їх комбінації) та лазеротерапії на імунні показники і клінічні прояви захворювання при комплексному їх лікуванні.

Вивчити віддалені результати лікування хворих на ДТЗ із застосуванням імуномодулюючих засобів.

Наукова новизна одержаних результатів.

1. Встановлено, що патогенетичнi стадiї та клiнiчнi прояви дифузного токсичного зобу визначаються ступенем порушень iмунної реактивностi органiзму, а закономiрностi їх змiн залежать вiд важкостi i тривалостi патологiчного процесу.

2. На основi проведеного комплексного вивчення iмунних показникiв у хворих на ДТЗ виявлено, що порушення iмунної вiдповiдi проявляється рiзними варiантами змiн в системi Т- i В-iмунiтету. I в залежностi вiд характеру iмунних зрушень видiлено 5 iмунологiчних груп.

3. Визначено, що застосування лише загальноприйнятої (базисної) терапiї у хворих на ДТЗ не приводить до повної нормалiзацiї показникiв iмунного статусу та функцiонального стану щитовидної залози, що вимагає додаткового призначення засобiв, якi мають iмуномодулюючi властивостi.

4. Вперше науково обгрунтовано доцiльнiсть застосування комбiнованої терапiї з використанням фармакологiчних засобiв iмунотропного впливу (тималiну, преднiзолону, їх поєднання) та лазеротерапiї у хворих на ДТЗ. Доведено, що данi засоби мають позитивний вплив на клiнiчнi, бiохiмiчнi, функцiональнi та iмуннi показники при диференцiйованому їх призначеннi в залежностi вiд стану iмунних зрушень, для потенцiювання дiї тиреостатикiв в кожнiй iмунологiчнiй групi.

5. Встановлено, що запропонована програма комбiнованого лiкування хворих на ДТЗ мала позитивний вплив на показники iмунних реакцiй та клiнiчний перебiг захворювання у вiддалений перiод ( 1-2 роки).

Практичне значення роботи. Запропоновані результати комплексного клініко-імунологічного дослідження можна використовувати як доступні та інформативні для визначення клініко-патогенетичних варіантів перебігу ДТЗ. Динаміка цих показників може служити обгрунтуванням для визначення критеріїв диференційованого використання імуноактивних препаратів (глюкокортикоїдів, тималіну), їх поєднання та лазеротерапії, що в свою чергу сприяє підвищенню ефективності лікування хворих на ДТЗ і зменшенню кількості рецидивів захворювання. Матеріали дисертації використані при написанні методичної рекомендації “Лабораторна діагностика імунних порушень в клініці”, інформаційного листа “Імунорегулюючі препарати в комплексній терапії деяких захворювань”.

Запропонований комплекс клініко-імунологічних досліджень впроваджено в ендокринологічних відділах обласної та першої міської лікарень міста Тернополя.

Особистий внесок здобувача. Автор особисто брала участь у розробці програми та методології досліджень. Нею проаналізовано наукову літературу з даної проблеми. Вона також особисто провела клінічні та імунологічні обстеження та лікування хворих на дифузний токсичний зоб, проаналізувала, узагальнила та статистично обробила отримані результати, сформулювала всі положення і висновки та впровадила в практику методичні рекомендації.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження, що включені до дисертації, доповідались на ХХХVIII і XXXIX підсумкових наукових конференціях Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (1994 - 1997 рр.); V Всеукраїнському з'їзді ендокринологів (м.Івано-Франківськ, 1994 р.); науково-практичній конференції з проблем лікування і діагностики захворювань щитовидної залози (м.Харків, 1993 р.); науково-практичній конференції, присвяченої 75-річчю кафедри терапії і сімейної медицини Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (м. Київ, 1996 р.); І Міжнародному конгресі студентів і молодих вчених (м. Тернопіль, 1997 р.); спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, загальної хірургії, патологічної фізіології, нормальної фізіології, факультетської терапії Тернопільської державної медичної академії ім. І.Я. Горбачевського (Тернопіль, 1997 р.).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 робіт, із них 3 статті в фахових наукових виданнях, 5 - в збірниках наукових праць, 5 - тези конференції.

Обсяг і структура дисертації. Дисертація викладена на 128 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, трьох розділів власних досліджень, аналізу і узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, який містить 243 назви (157-країн СНД, 86-інших країн). Робота ілюстрована 41 таблицею і 8 рисунками.

Основний зміст роботи

Матеріали і методи дослідження. Проведені клінічні і лабораторні дослідження в динаміці у 178 хворих на дифузний токсичний зоб в період активності патологічного процесу та 45 здорових людей. Серед хворих було 20 чоловіків і 158 жінок. Вік обстежуваних становив від 18 до 64 років. Більшість пацієнтів (81,0%) були у віці від 21 до 59 років, тобто в працездатний період життя. Тривалість хвороби коливалась від кількох місяців до 20 років. У більшості хворих (72,4%) вона не перевищувала 5 років. Діагноз верифікувався на основі вивчення скарг, даних анамнезу захворювання і життя, результатів результатів огляду і пальпації щитовидної залози, даних УЗД, визначення рівня тиреоїдних гормонів. Легку форму ДТЗ виявлено у 27 хворих (15,0 %), середньотяжку у 93 (52,0 %), і тяжку у 58 пацієнтів, що становило 33,0 %.

Основними скаргами хворих на ДТЗ були серцебиття (92,3 %), болі в ділянці серця (85,0 %), дратівливість (75,5%), підвищена пітливість (85, 3%), втрата ваги (48,1%), затруднене ковтання (42,4%), порушення сну (51,7%), підвищення температури тіла (60,0%). Крім цього, у хворих спостерігались порушення менструального циклу (10,0%) та диспептичні явища (3,5%). В переважній більшості виявлялись зміни зі сторони нервово-вегетативної діяльності. Наприклад, тремор пальців рук, повік та тремтіння всього тіла спостерігалось відповідно у 80,6%, 74,8%, 31,2%, зниження уваги - у 72, 1 %, метушливість - у 68,3%. У більшості пацієнтів відмічались екзофтальм та очні симптоми тиреотоксикозу (65,6%). Від ступеня тяжкості ДТЗ, а також тривалості захворювання залежали ураження серцево-судинної системи. Так, у хворих з легким перебігом ДТЗ зміни з боку серцево-судинної системи спостерігались у 25,0%, із середньотяжкою - у 89,2% і важкою - у 93,0% пацієнтів. При дослідженні рівня тиреоїдних гормонів методом імуноферментного аналізу виявлено підвищення рівня Т₃, Т₄ в міру посилення тяжкості захворювання. Так, якщо з легкою формою ДТЗ підвищення Т₃ спостерігалось у 14,1% хворих, то із середньотяжкою - у 52,3%, а тяжкою - у 74,4 % пацієнтів.

Імунні дослідження проводили протягом трьох діб після прийому хворих у стаціонар і перед випискою (18-23-я доба) і у віддалений період (через 1-2 роки) загальноприйнятими методами (А.В. Єпішин і співавт., 1995). Інтенсивність аутоімунних реакцій оцінювали за рівнем комплементзв'язуючих антитіл в реакції споживання комплементу і сенсибілізації лімфоцитів до тиреоглобуліну. Вивчення системи Т-лімфоцитів проводилося методом спонтанного розеткоутворення (Е-РУК), реакції бласттрансформації лімфоцитів (РБТЛ) з ФГА та тиреоглобуліном, визначалась також чутливість Т-лімфоцитів до теофіліну (ТФЧ; ТФР). Стан системи В-лімфоцитів оцінювали за абсолютним та відносним вмістом В-клітин за методом комплементарного розеткоутворення (ЕАС-РУК), за вмістом сироваткових імуноглобулінів класу M, G, A, рівнем циркулюючих антитиреоглобулінових антитіл і циркулюючих імунних комплексів (ЦІК) методом селективної преципітації в 40% поліетиленгліколі. Кількість “нульових” клітин вираховували по різниці між 100% і сумою Т- і В-лімфоцитів. Про стан неспецифічної резистентності організму судили за рівнем комплементу і лізоциму сироватки крові.

Результати досліджень піддавали обробці методом варіаційної статистики (М.Л. Беленький, 1963; А.Ф. Бирюкова, 1964) з використанням програмуючого мікрокалькулятора “Електроніка МК-61” за заданими програмами (Е.М. Юрах і співавт., 1985). Рівень достовірності визначали за критерієм Стьюдента-Фішера.

Результати дослідження та їх обговорення

Вивчення імунного стану у хворих на ДТЗ показало, що у більшості з них виявляються зміни в системі Т і В-лімфоцитів та неспецифічних факторів захисту. В цілому, незалежно від статі і віку хворих, ДТЗ характеризується розвитком відносної (34,22 ± 0,81%), норма (50,03 ± 1,04%) та абсолютної (0,63 ± 0,03 х 10⁹/л) норма (0,83 ± 0,02 х 10 ⁹/л), Т-лімфоцитопенії (Р < 0,001), зниженням теофіліночутливих клітин (9,25 ± 0,38%); (0,11 ± 0,005 х 10 ⁹/л), норма (14,12±0,44%), і (0,23±0,01 х 10⁹/л), та теофілінорезистентних (25,26±1,01 %); (0,48 ±0,03 х 10⁹/л), норма (35,91±1,07 %), і (0,60±0,02 х 10⁹/л), підвищенням коефіцієнту співвідношення ТФР до ТФЧ (3,98±0,23), норма (2,50±0,10) (рис.1). Частота і ступінь зниження кількості Т-лімфоцитів знаходяться в певній відповідності з тяжкістю захворювання. Так, середні величини відносної та абсолютної кількості Т-клітин у хворих з легкою формою ДТЗ, відповідно складали: 36,22±0,81% і 0,68±0,02 х 10⁹/л, (Р<0,001); середньотяжкою - 30,95±0,62% і 0,65±0,03 х 10⁹/л, (Р<0,001) і тяжкою - 28,7±0,61% і 0,62±0,02 х 10 ⁹/л, (Р<0,001).

Рис. 1 Показники абсолютної кількості Т-лімфоцитів у хворих на ДТЗ

Поряд з цим знижувалась і функціональна активність Т-клітин. Зниження реакції бластоутворення лімфоцитів з ФГА виявлено у 82,0% хворих, середні величини якої становили (46,30±0,92%), при нормі (64,20±1,39%) (Р<0,001). Більш різкі зміни РБТЛ з ФГА виникають у хворих з тяжкою формою ДТЗ (44,28±1,48%) і у хворих з офтальмопатією (42,0±0,87%). Найчастіше зниження бластоутворення (39,3%) відмічалось у хворих з тривалістю захворювання більше 10-ти років, середні величини при цьому дорівнювали (50,79±1,44%) (Р<0,05). Це спостерігалось особливо при легкій формі захворювання, але по мірі зростання тяжкості хвороби така закономірність згладжувалась.

Дослідження РБТЛ з тиреоглобуліном при ДТЗ виявило підвищену сенсибілізацію лімфоцитів до антигену у 61,3% обстежуваних, із них різко підвищена РБТЛ була у 84,2% хворих і в середньому становила (3,04±0,34%) (Р<0,001). При легкій формі ДТЗ вона дорівнювала (1,24±0,11%), середньотяжкій - (3,97±0,26%) і тяжкій - (4,89±0,46%).

Отримані нами дані співпадають з результатами А.В. Єпішина (1990), Н.А. Петуніної (1990), які також вказують, що більш значна сенсибілізація лімфоцитів до антигену щитовидної залози спостерігається у хворих з середньою та важкою формами дифузного токсичного зобу. Відсутність у частини хворих на ДТЗ підвищеної сенсибілізації лімфоцитів до тиреоглобуліну можна пояснити глибокими змінами функціональних властивостей лімфоцитів, пов'язаних з вираженими морфологічними порушеннями в тканині щитовидної залози.

Вивчення вмісту В-лімфоцитів у крові у хворих на ДТЗ виявило вірогідне підвищення як абсолютного (0,54±0,04 х 10 ⁹/л) при нормі (0,30±0,02 х 10 ⁹/л), так і відносного (28,20±2,01%) при нормі (18,26±0,91%) їх рівня (Р‹0,001). При цьому кількісні зрушення поєднувалися із порушеннями функціональної активності В-клітин. Так, визначення основних класів сироваткових імуноглобулінів у хворих на ДТЗ виявив статистично достовірне підвищення рівня IgM, IgG, IgA. Середній рівень IgM становив 2,28±0,02 г/л, при нормі 1,28±0,04 г/л, IgG - 26,14±0,38 г/л) при нормі - 11,04±0,28 г/л) і IgA -2,91±0,03 г/л, норма 2,21±0,07 г/л, скрізь Р <0,001. Частота прояву і ступінь зрушення кількісних показників IgM, IgG, IgA знаходились в прямій залежності від тяжкості захворювання., (скрізь Р ‹ 0,001).

Порівняння показників сироваткових імуноглобулінів у хворих з екзофтальмом і без нього виявило більш виражене підвищення вмісту IgG у хворих з офтальмопатією (27,92±0,65 г/л) в порівнянні з хворими без екзофтальму (23,75 ±0,97 г/л); р<0,01.

Дослідження кількості сироваткових імуноглобулінів у залежності від тривалості захворювання та ступеня збільшення щитовидної залози не виявило будь-якої закономірності.

Підвищення рівня ІgМ, ІgG може розцінюватись, як стимулювання В-клітин тиреоїдними антитілами, що виникає внаслідок дистрофічних процесів в тканині щитовидної залози (Н.А. Петуніна, 1998; Н.Ю. Свиріденко, 1990).

У 65,3% хворих на ДТЗ встановлено підвищення рівня циркулюючих імунних комплексів. Середній показник ЦІК при цьому був вищим (7,23±0,33 од.), ніж у здорових людей (4,71±0,33 од.) (Р<0,001). Разом з тим чіткої закономірності змін вмісту імунних комплексів в залежності від віку хворих, тривалості захворювання та величини зобу не встановлено. Не виявлено також різниці в кількості ЦІК у хворих з офтальмопатією (7,62±0,23 од). і без такої (7,13±0,18 од.) (Р>0,1). По мірі зростання тяжкості ДТЗ кількість хворих з високим рівнем циркулюючих імунних комплексів збільшувалась. Так, якщо з легкою формою хвороби підвищення рівня ЦІК виявлено у 43,5% хворих, то з середньотяжкою - у 74,2% і тяжкою формою - у 75,4% обстежуваних. Ця залежність підтверджується і показниками середніх величин - відповідно (6,94±0,18 од.), (7,51±0,34 од.) і (8,01±0,63 од.) (Р<0,001- 0,01).

Дослідження рівня титру антитіл до тиреоглобуліну у сироватці крові виявило його підвищення у всіх групах хворих (Р‹0,001), але найбільш високі показники спостерігались у хворих з важким перебігом захворювання (38,47±1,12%) (Р<0,001).

Згідно отриманих нами даних, які перекликаються з результатами досліджень А.В. Єпішина (1992); Г.В. Казанавичюс (1992), при ДТЗ знижувався титр комплементу у 78,2% та рівень лізоциму у 49,1%. Середній показник комплементарного титру при цьому складав (0,089±0,02 од.), норма - (0,04±0,003 од.), лізоциму -(5,68±0,32 мкг/мл), при нормі (7,57±0,24 мкг/мл) (Р‹ 0,01). Значне падіння титру комплементу при дифузному токсичному зобі, можливо пов'язане з вираженою активністю імунних реакцій, під час яких інактивується комплемент.

Аналіз глибини порушень системи Т-, В-лімфоцитів і неспецифічних факторів захисту при ДТЗ дозволив нам в залежності від функціонування вказаних систем виділити три групи хворих: середня зміна реактивності, помірна зміна реактивності і нормальний стан.

У першої групи хворих показники Т- і В-системи імунітету та неспецифічної реактивності організму не відрізнялись від рівня властивого здоровим людям.

Для другої групи хворих була характерна помірна зміна реактивності: зниження відносних Е-РУК від 40,0% до 20,0 і абсолютних від 0,64 до 0,20 (х10⁹/л), РБТЛ з ФГА від 46,0% до 30,0%. Показники В-системи імунітету: абсолютні величини підвищувались від 0,30 до 0,60 (х10⁹/л), відносні - від 18,00 до 30,00 (%), титри комплементу і лізоциму помірно снижені (відповідно 0,08-0,10; і 7,50-5,00 мкг/л). Різке зниження реактивності констатувалась в тих випадках, коли абсолютна кількість Е-РУК падала нижче 0,20 (х 10⁹/л), відносна нижче 20,0%; РБТЛ - нижче 30%; відмічалась гіпер- і дисімуноглобулінемія; різко знижувались титри комплементу і лізоциму.

Вираженість аутосенсибілізації оцінювали в трьох градаціях: високий, помірний і низький рівень. Високий рівень (+++) - всі реакції, або хоча б одна із них різко позитивна, а інші позитивні.

Помірний рівень (++)- всі реакції позитивні.

Низький рівень (+) - одна реакція позитивна, а всі інші негативні.

При співставленні залежності аутосенсибілізації та стану неспецифічної реактивності організму, всі хворі на ДТЗ були розподілені на 5 імунологічних груп.

До першої групи ввійшли хворі, у яких був нормальний стан реактивності організму і низький рівень аутосенсибілізації. У другої групи хворих стан реактивності організму оцінювали як помірно виражений і рівень аутосенсибілізації був низький. Хворі, в яких поєднувалось різке зниження реактивності з помірним або низьким рівнем аутоімунних реакцій склали третю групу. В четверту групу ввійшли хворі із помірно вираженими змінами реактивності організму і помірним рівнем аутоімунних реакцій. Для хворих п'ятої групи було характерним різке зниження реактивності організму та високий рівень аутоімунних реакцій.

Отже, у більшості хворих на ДТЗ виявлені зміни в системі клітинного, гуморального імунітету і неспецифічних факторів захисту, які проявляються зниженням кількості Т-клітин, їх субпопуляцій та функціональної активності, а також показників неспецифічного захисту, підвищенням вмісту В-лімфоцитів, сироваткових імуноглобулінів класів M, G, A, рівня титру антитиреоглобулінових антитіл, циркулюючих імунних комплексів. Більш виражені зрушення в імунному статусі спостерігались при тяжкій формі ДТЗ та при наявності офтальмопатії. Вважаємо, що зазначені зміни показників імунних реакцій при ДТЗ можна використати при диференційованому підході до призначення засобів фармакологічної корекції імунних порушень. Різноманітність даних літератури про імунний статус у хворих на ДТЗ, на нашу думку, частково можна пояснити тим, що дослідження проводились із застосуванням різних методик, а також використанням різних антигенів, виготовлених із нормальної здорової тканин та із зміненої патологічним процесом тканини.

Наступним етапом нашої роботи було вивчення впливу різних методів медикаментозної терапії з включенням імунорегулюючих засобів та лазеротерапії на клінічний перебіг та показники імунних реакцій у хворих на ДТЗ.

Всі хворі з врахуванням тяжкості захворювання отримували загальноприйняту (базисну) терапію - лікування мерказолілом, вітамінними препаратами (С, групи В), нейролептичними середниками (єленіум, валеріана та інші), резерпіном.

У випадках легкої та середньотяжкої форм ДТЗ при помірно зміненій неспецифічній реактивності і низькому рівні аутоімунізації (ІІ імунологічна група) хворі, крім базової терапії, отримували позасудинне лазерне опромінення (24 хворих) на ліктьову вену, 10 сеансів, тривалість одного сеансу 16 хвилин.

Хворим із середньотяжкою і тяжкою формами захворювання при значному зниженні кількості Т-клітин і їх функціональної активності, яке поєднувалось з невираженою активністю В-клітин (ІІІ імунологічна група), крім базисної терапії, включали препарат тималін (19 хворих), по 10 мг внутрішньом'язово протягом 14-15 днів.

При середньотяжкій і тяжкій формах ДТЗ з високими титрами антитиреоглобулінових антитіл, значною сенсибілізацією лімфоцитів до тиреоглобуліну, збільшення кількості В-лімфоцитів у периферичній крові, рівня сироваткових імуноглобулінів, особливо класу G і M ( ІV імунологічна група), ми призначали сумісно з базисною терапією преднізолон (20 чол.), протягом 2-3 тижнів. Початкова доза преднізолону була від 15 до 25 мг з наступним її зменшенням.

У випадках ДТЗ з вираженим аутоімунним компонентом і значним зниженням клітинного імунітету, спільно з базисною терапією проводилось поєднане лікування преднізолоном і тималіном (V імунологічна група) (22 хворих), при чому доза тималіну зменшувалась наполовину ( 10 мг в/м через день протягом 14 днів).

Контролем для кожної групи були хворі з аналогічними формами ДТЗ та з імунними змінами, в лікування яких імунорегулюючі середники не включались.

Результати дослідження показали, що комплексне лікування хворих на ДТЗ з використанням преднізолону, тималіну їх поєднання та лазеротерапії сприяло більш чіткій нормалізації показників Т- і В-систем імунітету та неспецифічного захисту в порівнянні з показниками пацієнтів, яким імуноактивні препарати та лазеротерапія не призначались (Р<0,05-0,001). Наприклад, середні величини абсолютної кількості Т-лімфоцитів у хворих на важку форму ДТЗ до і після лікування тималіном відповідно становили 0,39±0,02 х10⁹/л і 0,60±0,03 х10⁹/л і відносної 19,38±1,40% і 31,92±1,07%, (Р<0,001), РБТЛ з ФГА- 41,20±1,26% і 54,88±1,42%, РБТЛ з ТГ 5,94±0,92% і 2,42±0,59% (скрізь Р<0,001).

При комбінованому лікуванні тималіном і преднізолоном у хворих з тяжкою формою ДТЗ кількість Т-лімфоцитів до лікування і після лікування відповідно становила: 0,45±0,05х 10⁹/л і 0,76±0,06 х 10⁹/л і відносної 19,36±1,62% і 32,14±1,83% (Р<0,001), РБТЛ з ФГА- 41,45±2,81% і 48,56±2,31%, РБТЛ з ТГ- 6,95±0,82% і 2,41±0,44% ( Р<0,001).Застосування лазеровипромінення у хворих з середньоважкою формою ДТЗ теж приводило до підвищення кількості Т-лімфоцитів в периферійній крові: до лікування 0,64±0,04 х10⁹/л і після лікування 0,76±0,03х10⁹/л, а також зниження кількості В-лімфоцитів з 0,45±0,03х10⁹/л до лікування до 0,36±0,04х10⁹/л - після лікування (скрізь Р <0,01).

Про сприятливу дію лазеротерапії на показники імунних реакцій свідчить також визначення середніх величин сироваткових ІgM та ІgG, титру антитіл до тиреоглобуліну (Р<0,05-0,01) до і після лікування хворих на ДТЗ лазеровипроміненням.

У групі хворих, яким не призначались імунорегулюючі засоби, мала місце лише тенденція до покращення багатьох показників імунних реакцій: підвищувалась кількість Т-лімфоцитів, зменшувалась кількість В-клітин та вміст сироваткових імуноглобулінів, пригнічувались аутоімунні реакції, про що свідчить позитивна динаміка реакції бластоутворення та РСК з антигеном щитовидної залози. Найбільш помітні позитивні зрушення спостерігались у хворих з легким і середньотяжким тиреотоксикозом. Отримані нами дані підтверджують дослідження А.В. Єпішина, 1990; Е.А. Лебедева, 1991; Н.А. Петуніної, 1992.

Використання преднізолону, тималіну та лазеротерапії при комплексному лікуванні хворих на ДТЗ також мало позитивний вплив на клінічні прояви захворювання, сприяло більш швидкому та вираженому зменшенню або зникненню клінічних симптомів ДТЗ (зменшувались тахікардія, дратівливість, тремор пальців рук, пітливість), покращувались показники функціонального стану щитовидної залози (рівень холестерину та концентрація тиреоїдних гормонів), прискорювався період клінічної ремісії в порівнянні з хворими, яким імуноактивні засоби не призначались.

Так, наприклад, до використання в лікуванні хворих на ДТЗ лазеротерапії середній рівень Т₄ - 213,40±8,29 нмоль/л, а після лікування-149,24±8,24 нмоль/л (Р<0,001), у хворих лише з базисною терапією він відповідно складав-212,31±4,20 нмоль/л і 174,51±8,42 нмоль/л (Р>0,1).

Загальноприйнята терапія хворих на ДТЗ також позитивно впливала на клінічну картину, але цей вплив був найменш помітний стосовно показників імунного статусу. Така ситуація підкреслює неповноцінність базисної терапії хворих на ДТЗ, а також переконливо вказує на наявність тісного патогенетичного зв'язку клінічних проявів захворювання з порушенням в системі клітинного та гуморального імунітету.

Важливо було дізнатися, як змінюється імунний статус при ДТЗ у віддаленому періоді, як вплинуть імуноактивні засоби на перебіг хвороби.

Порівняння результатів лікування хворих на ДТЗ через 1-2 роки з даними імунологічного обстеження при вступі в стаціонар показало,що у хворих з помірно і середньо зміненим імунним статусом, які отримували базисне лікування загострення захворювання виникало у 79,3%, при цьому загострення хвороби спостерігалося переважно в період від 6 до 18 місяців. При терапії преднізолоном загострення виникало у 37,5%, при лікуванні тималіном - у 44,6%, при комбінованому лікуванні преднізолоном і тималіном - у 34,8%, а при застосуванні лазеротерапії у 45,0% пацієнтів.

Результати імунного дослідження через 1-2 роки після стаціонарного лікування показали, що в пацієнтів із загостренням патологічного процесу імунні зміни виявлялись значно частіше і за проявом були більш виразні, ніж у хворих з стійкою ремісією ( Р<0, 05) (табл. 2).

Таблиця 2

Стан імунних реакцій у хворих на ДТЗ через 1-2 роки після стаціонарного лікування

Група	Кількість	Стан імунних реакцій
хворих	хворих	нормальний	помірно-змінений	середньо-змінений
ремісія	47	34 (72,4 %)	13 (27,6 %)	-
загострення	55	3 (5,2 %)	23 (42,1 %)	29 (52,7 %)

Порівняльний аналіз перебігу ДТЗ з врахуванням застосування імуноактивних засобів встановив, що найчастіше загострення хвороби спостерігалось у групі хворих, яким під час перебування в стаціонарі проводилась тільки базисна терапія. Так, у хворих, які отримували тільки базисну терапію стійка ремісія досягалась у 20,7%, при лікуванні преднізолоном - 62,5%, при тималінотерапії у 55,6% хворих, у пацієнтів з поєднаним лікуванням преднізолоном і тималіном - 65,2%, використання лазеротерапії привело до стійкої ремісії у 55,0% хворих.

Таким чином, згідно наших даних, комплексне лікування хворих на ДТЗ із застосуванням імунокоригуючих засобів (преднізолону, тималіну, їх комбінацій та ЛВНІ) сприяло не тільки більш вираженому позитивному впливу на стан здоров'я хворих, а й на показники імунних реакцій.

Отже, оцінюючи позитивні результати, отримані при застосуванні імунорегулюючих препаратів (тималіну, преднізолону, їх комбінації) та лазеротерапії в лікуванні хворих на ДТЗ, можна переконливо стверджувати про перспективність застосування цих методів у терапії хворих на ДТЗ. Найбільш імовірним механізмом сприятливого впливу імуноактивних препаратів та ЛВНІ на функціональну діяльність щитовидної залози у хворих на ДТЗ ми вважаємо покращення активності системи Т-лімфоцитів, відновлення адекватної реакції гуморального імунітету.

Вивчення особливостей імунних зрушень при ДТЗ, на нашу думку, може служити важливим критерієм в оцінці тяжкості захворювання, прогнозування його перебігу і наслідків. Разом з тим, об'єктивна оцінка результатів імунологічних досліджень повинна бути обов'язковою умовою для диференційованого вибору відповідних імуноактивних препаратів і ефективного здійснення імунокоригуючої терапії.

Висновки

Дифузний токсичний зоб в період декомпенсації супроводжується зниженням відносної та абсолютної кількості Т-лімфоцитів та їх функціональної активності, підвищенням вмісту В-клітин, імуноглобулінів класів М, G і А сироватки крові, рівня титру антитироїдних антитіл, циркулюючих імунних комплексів і сенсебілізації лімфоцитів до тиреоглобуліну.

Частота і виразність імунних зрушень знаходиться в прямій залежності від тяжкості захворюваня, що зумовлює необхідність виділення імунологічних груп для диференційованого вибору засобів фармакологічної корекції, які мають імуносупресивну та імуностимулюючу дію.

3. Традиційні методи лікування недостатньо ефективні по відношенню до нормалізації клітинної і гуморальної ланок імунітету та неспецифічних факторів захисту і в меншій мірі сприяють становленню клінічної ремісії.

4. Включення в комплексну терапію хворих на ДТЗ імуноактивних засобів підвищує ефективність лікування:

- у хворих з помірним зниженням активності клітинного імунітету і підвищенням системи В-лімфоцитів (ІІ імунологічна група) при поєднанні базисної терапії з низькоінтенсивним лазерним опроміненням крові;

- у Ш імунологічній групі хворих, яка характеризується значним зниженням активності системи Т-лімфоцитів і нормальним або помірним підвищенням гуморального імунітету - застосування поряд з базисною терапією тималіну;

у хворих із значною активністю аутоімунного процесу (ІV імунологічна група);

використання на фоні базисної терапії преднізолону;

- при значному підвищенні активності системи В-клітин і пригніченні клітинного імунітету (V імунологічна група) поєднання базисної терапії з преднізолоном і тималіном.

5. Диференційоване застосування глюкокортикоїдів і тималіну, їх комбінацій та лазерного випромінювання з врахуванням особливостей імунних зрушень сприяє більш швидкій нормалізації клініко-лабораторних показників у хворих на ДТЗ. Запропоноване лікування дозволяє скоротити тривалість стаціонарного перебування хворих на 5-6 днів, а число випадків загострення хвороби у 2,1 рази.

6. Стійка ремісія дифузного токсичного зобу досягається на період до 2 років за умов базисної терапії у 20,7% пацієнтів; при лікуванні тималіном - у 55,6%; при використанні глюкокортикоїдів - у 62,5% та їх поєднанні з тималіном - у 63,2%; при застосуванні лазерного випромінювання - у 55,0% хворих. Поєднання базисної терапії та імунорегуляторів є оптимальною схемою лікування хворих на ДТЗ із зміненою активністю системи Т- і В- лімфоцитів.

Практичні рекомендації

З метою покращення ефективності лікування дифузного токсичного зобу в період декомпенсації необхідно:

при помірних змінах активності клітинного імунітету і підвищенні функції гуморального (ІІ імунологічна група) достатньо до традиційної терапії підключити лазеровипромінення на ліктьову вену курсом 10 сеансів і тривалістю сеансу 6 хв;

- при ДТЗ, що супроводжується значним зниженням активності Т-лімфоцитів і нормальним або помірним підвищенням гуморального імунітету (ІІІ імунологічна група), хворим до загальноприйнятого лікування можна призначити тималін по 10 мг в/м протягом 10-14 днів;

- при значній активації аутоімунного процесу хворим на ДТЗ потрібна імуносупресивна терапія преднізолоном (або іншими глюкокортикоїдами) по 15-25 мг протягом трьох тижнів з подальшим зменшенням дози;

- якщо перебіг захворювання відбувається із значним підвищенням активності В-клітин і пригніченням Т-клітинного імунітету (V імунологічна група), доцільно поряд з традиційною терапією застосовувати комбіноване лікування преднізолоном і тималіном.

2. Критерієм ефективності диференційованого застосування імуноактивних препаратів (тималіну, преднізолону їх поєднання) та лазеровипромінення можуть служити позитивна динаміка клінічної симптоматики, біохімічних показників, а також нормалізація стану імунної системи.

Список наукових робіт за темою дисертації

1. Руда М.М. Тималін в передопераційній підготовці хворих на дифузний токсичний зоб // Вісник наукових досліджень. 1997. № 1-2. С. 43-44.

2. Діагностичне значення та інформативність імунних тестів при дифузному токсичному зобі // Вісник наукових досліджень. 1998. № 3-4. С. 28-30.

3. Віддалені результати лікування хворих на дифузний токсичний зоб імуноактивними препаратами // Медична реабілітація, курортологія, фізіотерапія. 1998. № 4. С. 30-32.

4. Імуноактивні засоби в комплексному лікуванні дифузного токсичного вола // Проблеми діагностики та лікування захворювань щитовидної залози. Тези доповідей. Харків. 1993. С. 39-40 (співавтор А.В. Єпішин, Ю.П. Кузьмич).

5. Імунологічні та морфологічні ознаки аутосинсибілізації у хворих з дифузним токсичним волом // Актуальні питання клінічної і експерементальної медицини. Тези доповідей / Тернопіль. 1994. С. 49-50 (співавт. А.В. Єпішин, І.М. Дейкало).

6. Вогнища хронічної інфекції та імунні показники при патології щитовидної залози // 5-й з'їзд ендокринологів України. Тези доповідей / Тернопіль,1994 р. С. 227 (співавт. А.В. Єпішин, І.М. Дейкало, Н.А. Хабарова).

7. Єпішин А.В., Бугай Б.Г., Хабарова Н.А., Шерстюк П.Я., Рудяк Г.І. Руда М.М., Верещагіна Н.Я./Метод. Рекомендації / Лабораторна діагностика імунних порушень в клініці. Тернопіль, 1995. 19 с.

8. Діагностична оцінка імунних тестів при дифузному токсичному зобі // “Досягнення і перспективи клінічної і експерементальної медицини”. Тези конференції, м.Тернопіль, 07.06.1995 / Тернопіль, 1995. I частина. С. 26-27 (співавт. А.В. Єпішин, Н.Я. Верещагіна, Л.П. Бараненко).

9. Показники клітинного і гуморального імунітету у хворих на цукровий діабет з супутньою паталогією щитовидної залози // Досягнення і перспективи клінічної і експерементальної медицини”. Тези конференції, м. Тернопіль, 07.06.1995 / Тернопіль,1995 р. 1 частина. С. 254 (співавт. А.В. Єпішин, Н.Я. Верещагіна, С.І. Вус).

10. Клініко-імунні особливості цукрового діабету при поєднанні з дифузним токсичним зобом //Матеріали конференції, присвяченої 75-річчю кафедри терапії-1, Київської медичної академії післядипломної освіти. Київ, 1996. С. 94. (співавт. А.В. Єпішин, Н.Я. Верещагіна).

11. Тималін в комплексному лікування хворих на дифузний токсичний зоб. // Матеріали конференції, присвяченої 75-річчю кафедри терапії-1, Київської медичної академії післядипломної освіти. Київ, 1996. С. 253-254 (співавт. А.В. Єпішин, Н.Я. Верещагіна, Т.Ю. Чернець).

12. Стан гепатобіліарної системи у хворих на дифузний токсичний зоб // “Актуальні питання реабілітації гастроентерологічних хворих”. Тези наукової конференції, м.Чернівці-7 -18 квітня 1996 р. / Чернівці, 1996. С. 140 (співавт. А.В. Єпішин, Н.Я. Верещагіна, Ю.П. Кузьмич, Н.А. Хабарова, Т.Ю. Чернець).

13. Низькоінтенсивне лазерне випромінювання у комплексному лікуванні хворих на дифузний токсичний зоб // I Міжнародний медичний конгрес студентів і молодих вчених. Тези доповідей / Тернопіль, 1997. С. 48.

Анотація

Руда М.М. Імуноактивні засоби в комплексному лікуванні хворих на дифузний токсичний зоб.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук із спеціальності 14.01.14.- ендокринологія. Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П.Комісаренка АМН України. Київ. 2000.

В авторефераті викладені результати спостереження 178 хворих на дифузний токсичний зоб. В динаміці вивчені показники системи імунітету, біохімічні тести і симптоми клінічних проявів при загальноприйнятій терапії та із застосуванням імуноактивних засобів (глюкокортикоїдів, тималіну, їх поєднання, а також низькоінтенсивного лазерного випромінення).

На основі отриманих даних встановлено, що комплексне лікування хворих із використанням імуноактивних засобів і лазеровипромінювання було більш ефективним порівняно з загальноприйнятою терапією. Обгрунтовано доцільність такого методу лікування хворих на дифузний токсичний зоб.

Ключові слова: дифузний токсичний зоб, імунна система, преднізолон, тималін, лазеровипромінювання.

Аннотация

Руда М.М. Иммуноактивные средства в комплексном лечении больных дифузным токсическим зобом.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.14.- эндокринология. Институт эндокринологии и обмена веществ им.В.П.Комисаренка АМН Украины. Киев. 2000.

В работе изложены результаты наблюдения 178 больных диффузным токсическим зобом в период активности патологического процесса. В динамике изучены показатели системы иммунитета, биохимические тесты и симптомы клинических проявлений при общепринятой терапии и с применением иммуноактивных средств (преднизолона, тималина, их сочетания, а также низкоинтенсивного лазерного излучения).

В процессе исследования было установлено, что для ДТЗ характерно снижение Е-РОК, интенсивности бластообразования лимфоцитов на ФГА, комплементарной активности и лизоцима крови. Показатели ЕАС-РОК, РБТЛ с тиреоглобулином, иммуноглобулинов сыворотки крови (M, G, A) и циркулирующие иммунные комплексы были наоборот повышены. Глубина и частота этих изменений зависит от тяжести патологического процесса и длительности заболевания. Установлено также, что нарушения в системе иммунитета у разных груп больных была выражена неодинаково.

В зависимости от степени изменения иммунологических реакций у больных было выделено пять иммунологических групп.

В первую группу вошли пациенты, у которых изменения со стороны иммунной системы характеризовались низким уровнем аутоиммунизации и нормальной неспецифической реактивностью организма.

Вторую группу составили больные с умеренно измененной реактивностью и низким уровнем аутоиммунизации.

Третья группа - это больные, у которых выявлена средне измененная реактивность и умеренный уровень аутоиммунизации.

Четвертую группу составили лица с умеренно измененной реактивностью и высоким уровнем аутоиммунных реакций.

В пятую группу вошли больные, у которых выявлены высокий уровень иммунологических реакций и средне измененная реактивность.

На основании полученных результатов научно обоснованы иммунологические критерии дифференцированного подбора средств иммунологической коррекции для лечения больных диффузным токсическим зобом.

Критерием эффективности дифференцированного применения иммуноактивных средств была положительная динамика клинической симптоматики, биохимических показателей, а также нормализация показателей иммунной системы.

Так, при среднетяжелой и тяжелой формах ДТЗ, который сопровождается значительным снижением содержания Т-лимфоцитов в крови и умеренным повышением активности гуморального иммунитета, больным целесообразно совместно с традиционной терапией назначать тималин.

У больных с умеренным снижением показателей клеточного иммунитета и повышением активности системы В-лимфоцитов сочетание базисной терапии с низкоинтенсивным лазерным излучением приводят к более быстрому выздоровлению и исчезновению клинической симптоматики.

Включение в комплексную терапию больных тиреотоксикозом преднизолона ведет к востановлению нарушенных иммунологических реакций, улучшению клинико-лабораторных показателей в более ранние сроки.

Если течение заболевания сопровождается значительным повышением активности В-клеток и угнитением Т-системы иммунитета, тогда целесобразно совместно с базисной терапией применять преднизолон и тималин.

В работе представлены отдаленные результаты изучения иммунного статуса у больных ДТЗ, в лечении которых применялись иммуноактивные средства. Анализ иммунологического исследования больных в течение 1-2 лет после стационарного лечения показал, что обострение болезни наблюдается чаще у больных, в лечении которых не применялись иммуноактивные средства.

На основании полученных результатов обосновано целесообразность такого метода лечения больных диффузным токсическим зобом.

Ключевые слова: дифузный токсический зоб, иммунная система, преднизолон, тималин, лазероизлучение.

Summary

Ruda M.M. Immunoactive Agents in Combined Treating Patients with Diffuse Toxic Goitre.

Thesis for a Master's degree of medicine in Speciality 14.01.14 - endocrinology V.P.Komisarenko Institute for endocrinology and metabolism, AMS, Ukraine, Kyiv, 2000.

The work presents the assessment of 178 patients with diffuse toxic goitre. The indices of the immune system, biochemical tests and clinical manifestations in the patients have been ascertained in traditional treating the disease and in applying glucocorticoids, thymalin, their combined usage and laser therapy, the observation being performed in dynamics. The results obtained enables to conclude that combined treating the patients with applying immunoactive agents and laser radiation results in more suficient efficacy as compared with traditional therapy. The expediency of using such methods in treating the patients with diffuse toxic goitre has been substantiated.

Key words: diffuse toxic goiter, immune system, prednizolone, thymolin, laser radiation.

Размещено на Allbest.ru

...