Вдосконалення методів лікування хворих з вторинним полікістозом яєчників шляхом корекції міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім. О.О.Богомольця

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

ВДОСКОНАЛЕННЯ МЕТОДІВ ЛІКУВАННЯ ХВОРИХ З ВТОРИННИМ ПОЛІКІСТОЗОМ ЯЄЧНИКІВ ШЛЯХОМ КОРЕКЦІЇ МІЖГОРМОНАЛЬНИХ ВІДНОШЕНЬ АНДРОГЕНІВ ТА ГЛЮКОКОРТИКОЇДІВ

14.01.01 - акушерство та гінекологія

Пак Оксана Володимирівна

Київ - 2000

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця МОЗ України

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Артамонов Володимир Сергійович, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця

Офіційні опоненти:

член - кореспондент НАН і АМН України, доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки і техніки України, Степанківська Галина Костянтинівна, Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця, професор кафедри акушерства та гінекології №1

член - кореспондент НАН України, АМН України та Росії, доктор медичних наук, професор Тимошенко Леонід Васильович, Військово-медична академія МО України, м. Київ, професор кафедри хірургії

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л.Шупіка МОЗ України, м. Київ, кафедра акушерства, гінекології і перинатології

Захист відбудеться “29” червня 2000 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.003.03 при Національному медичному університеті ім. О.О.Богомольця (04004, м. Київ, бульвар Т.Шевченка, 17)

З дисертацією можна ознайомитися в бібліотеці Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (04057, м. Київ вул. Зоологічна, 3)

Автореферат розісланий 28 травня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради

кандидат медичних наук, доцент Вітовський Я.М.

Анотація

полікістоз яєчник патологія лікування

Пак О.В. Вдосконалення методів лікування хворих з вторинним полікістозом яєчників шляхом корекції міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01 - акушерство і гінекологія. - Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, Київ, 2000.

Робота присвячена вивченню характеру міжгормональних співвідношень андрогенів і глюкокортикоїдів у хворих з вторинним полікістозом яєчників (ПКЯ). Вивчення цих співвідношень дозволило чітко і обгрунтовано оцінити частоту гіперандрогенії у хворих з ПКЯ та визначити її характер (яєчниковий, наднирниковий). Науково обгрунтовано і впроваджено в практику лікувальні заходи для корекції яєчникової і наднирникової форми гіперандрогенії у жінок з вторинним ПКЯ. Запропоновано методику негормональної стимуляції продукції андрогенів - естрогенів в умовах вираженого дизкортицизму.

Ключові слова: полікістоз яєчників, гіперандрогенія, ановуляторний менструальний цикл, олігоменорея, аменорея, патогенетична терапія.

АННОТАЦИЯ

Пак О.В. Усовершенствование методов лечения больных с вторичным поликистозом яичников путём коррекции межгормональных отношений андрогенов и глюкокортикоидов. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01 - акушерство и гинекология. - Национальный медицинский университет им. А.А. Богомольца МЗ Украины, Киев, 2000.

Научная работа посвящена решению актуального вопроса современной гинекологии - увовершенствованию методов лечения больных с вторичным поликистозом яичников (ПКЯ).

Целью работы явилось изучение характера межгормональных взаимоотношений андрогенов и глюкокортикоидов у больных с вторичным ПКЯ и разработка на основании полученных результатов наиболее рациональных, в каждом конкретном случае, методов лечения.

Было обследовано 165 больных с вторичным ПКЯ и 20 женщин контрольной группы. В зависимости от клинических проявлений заболевания все больные с вторичным ПКЯ были разделены на три группы: І группу (n=108) составили женщины с сохранённым менструальным циклом, II (n=31) - с олигоменореей и III (n=26) - с вторичной аменореей.

Для выполнения поставленных в работе задач был изучен уровень 17 - КС и его составляющих, 17 - КГС, эстрадиола и пролактина в крови, проведено определение индекса андрогенности 17-КС и рассчитана дискриминантная функция Бальбрука (ДБ).

Проведенные исследования позволили определить, что частота гиперандрогении у больных с вторичным ПКЯ составляет 84%. Установлено, что у больных с вторичным ПКЯ наблюдаются значительные изменения в соотношении составляющих 17 - КС, возрастание индекса андрогенности 17 - КС (ИА 17-КС) и повышение дискриминантной функции Бальбрука, что является косвенным свидетельством гиперандрогении и указывает на угнетение клеточного звена иммунной системы у данной категории больных. Показано, что неизменённый уровень экскреции 17-КС не исключает возможности существования гиперандрогении, поэтому о наличии последней следует делать вывод на основании определения ИА 17-КС.

Установлено, что среди больных с гиперандрогенией в 48,2% случаев она носила яичниковый, а в 51,8% - надпочечниковый характер. Определить характер гиперандрогении позволило изучение особенностей межгормональных взаимоотношений андрогенов и глюкокортикоидов у больных с ПКЯ. Эти особенности проявляются изменением биохимической активности гормонов, нарушением чувствительности гипоталамуса к регуляторному влиянию.

У больных с вторичным ПКЯ о надпочечниковой форме гиперандрогении свидетельствует чрезмерная продукция 17-КГС при параллельно повышенных, неизмененных или сниженных уровнях 17-КС и повышение в их составе содержания андростендиона. О яичниковом характере гиперандрогении у больных с вторичным ПКЯ свидетельствует повышенный уровень суммарных 17-КС при параллельно невысокой или далее сниженной экскреции глюкокортикоидов и повышение содержания андростерона и этиохоланолона в составе 17-КС.

Сделан вывод о том, что межгормональные отношения андрогенов и глюкокортикоидов определяют характер клинических проявлений ПКЯ и являются основанием для выбора метода лечения.

Обоснованы методы лечения больных с ПКЯ с яичниковой и надпочечниковой формами гиперандрогении. Для лечения больных с ПКЯ, сопровождающимся яичниковой формой гиперандрогении, которая наблюдалась у 51 (47,2%) больных І группы и у 16 (51,6%) больных ІІ группы, был использован парлодел (бромокриптин). В результате проведенного в течение 2-3 месяцев лечения отмечена нормализация менструального цикла (восстановление овуляции) в 89,5% случаев. Одновременно, как показали проведенные гормональные исследования, произошла нормализация уровней экскреции суммарных 17-КС и их составляющих, 17-КГС, соотношения 17-КС/17-КГС, ИА 17-КС и ДБ, т.е. достигнутый клинический эффект наступал в результате нормализации взаимоотношений андрогенов и глюкокортикоидов у больных с ПКЯ.

Для лечения больных с ПКЯ, сопровождающимся надпочечниковой формой гиперандрогении применялся дексаметазон, подбор дозы которого определялся на основании чувствительности надпочечниковой железы к препарату, которая оценивалась по результатам экскреции 17-КС и 17-КГС. В результате проведенного лечения в 93,1% случаев отмечалось восстановление овуляторного менструального цикла.

У больных со сниженным уровнем андрогенов и параллельным повышенным уровнем глюкокортикоидов разработан новый метод коррекции с помощью гипертонического раствора глюкозы, что позволило полностью исключить заместительную гормональную терапию у больных с ПКЯ в случаях , когда нарушения менструального цикла были обусловлены одновременным снижением продукции андрогенов и эстрогенов. Эффективность данного метода лечения составила 100%.

Ключевые слова: поликистоз яичников, гиперандрогения, ановуляторный менструальный цикл, олигоменорея, аменорея, патогенетическая терапия.

ANNOTATION

Pak O.V. “The improvement of methods for the treatment of polycistic ovaries patients by means of the correction of the relation of androgenies and glucocoricoids”. Manuscript.

The dissertation for attaining the level of candidate of medical sciences, specialising in 14.01.01 - obsetrics and gynaecology. - at the A. A. Bogomolets National Medical University, the Ukrainian Ministry of Health, Kyiv 2000.

The work is dedicated to the study of the character of inter-hormonal relations of androgens and glucocorticoids in polycistic ovaries (PCOS) patients. The study of these relations will allow the clear and in-depth evaluation of the frequency of hyperandrogeny in PCOS patients, and the determination of its character (ovarian, upper kidney). The scientific evaluation and implementation into practice of treatment methods for the correction of ovarian and upper kidney forms of hyperandrogeny in women with PCOS. The introduction of the proposed methodology of non-hormonal stimulation of the production of androgen - estrogenics in conditions of the extreme discorticism.

Key words: Polycistic ovaries, hyperandrogeny, anovulation menstrual cycle, olygomenorea, amenorea, pathogenetics therapy.

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Полікістоз яєчників (ПКЯ) є одним з найбільш розповсюджених на сьогоднішній день симптомокомплексів. Частота його серед гінекологічних захворювань коливається в межах від 1,8 до 11% (В.А..Бурлев и соавт., 2000). Він є однією з найбільш частих причин порушень менструальної і генеративної функції, яка має місце у 10-15% жінок репродуктивного віку і у 73-75% пацієнток з ановуляторним безпліддям (В.П.Сметник, Л.Г.Тумилович, 1997; М.А. Геворкян и соавт., 2000; А.H.Balen et al., 1995).

До сьогоднішнього дня залишаються остаточно нез'ясованими питання патогенезу, діагностики та лікування ПКЯ. При цій патології досить детально вивчено естрогенну і прогестеронову активність яєчників, стан гонадотропної функції гіпофіза. Встановлено, що однією з основних причин формування ПКЯ є гіперандрогенія, яка може бути як яєчникового так і наднирникового генезу (Е.М.Вихляева, 1997). В останні роки підвищився інтерес до питання про роль гонадотропних гормонів в регуляції андрогенної функції наднирникових залоз. Механізм, який регулює секрецію андрогенів наднирниковими залозами в фізіологічних умовах, остаточно не з'ясований. Разом з тим встановлено, що наднирникові залози людини містять рецептори до лютеїнізуючого гормону і гонадоліберину (А.Д.Добрачова, 1999). У виникненні ПКЯ і гіперандрогенії провідне місце належить дисфункції кори наднирникових залоз (Е.И.Сотникова, 1998).

За сучасними уявленнями рівень в організмі будь-якого стероїдного гормону додатньо корелює з концентрацією рецепторів в органах-мішенях, проте визначальним в цій залежності є не абсолютний вміст гормону, а величина його співвідношення з іншими стероїдними гормонами (С.Moran et al., 1999).

В організмі людини із стероїдних гормонів переважають глюкокортикоїди і андрогени і між ними спостерігається конкуренція за рецептори в клітинах органів-мішеней. Тому, при оцінці біологічного ефекту андрогенів і глюкокортикоїдів в організмі, потрібно мати дані про їх базальний рівень. Проте такі співставлення у жінок з вторинним ПКЯ в літературі є недостатніми, що не дає можливості більш чітко встановити патогенетичні механізми і характер гіперандрогенії у них, а відтак і запропонувати патогенетично обгрунтовані методи лікування.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана згідно з планом науково-дослідної роботи кафедри акушерства і гінекології № 2 Національного медичного університету ім. О.О.Богомольця (№ державної реєстрації 01974016132).

Мета роботи. Вивчити у хворих з вторинним ПКЯ міжгормональні відношення андрогенів і глюкокортикоїдів і на цій основі розробити нові критерії діагностики та лікування жінок з вказаною патологією.

Задачі дослідження.

Визначити рівень екскреції 17-кетостероїдів (17-КС) та їх складових : андростандіону (АД), андростендіону (4-АД), андростерону (А), етіохоланолону (Е), 11-оксиандростерону (11-ОА) та 11-оксиетіохоланолону(11-ОЕ) у хворих з вторинним ПКЯ .

Вивчити частоту гіперандрогенії у хворих з ПКЯ.

З'ясувати характер гіперандрогенії (яєчниковий чи наднирниковий) у хворих з різними клінічними формами вторинного ПКЯ на підставі вивчення міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів, оцінки індексу андрогенності і дискримінантної функції Бальбрука.

На підставі отриманих результатів досліджень міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів розробити раціональні методи лікування хворих з вторинним ПКЯ.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що у хворих з вторинним ПКЯ наступають значні зміни у співвідношенні складових 17-КС. У більшості хворих є підвищеним індекс андрогенності 17-КС, крім того підвищена величина дискримінантної функції Бальбрука, що вказує на гіперандрогенію і на зниження (пригнічення) клітинного імунітету у цієї категорії хворих .

Вперше вивчені особливості міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів у хворих з вторинним ПКЯ, що дало можливість диференціювати наднирникову і яєчникову форми гіперандрогенії.

Вперше запропоновано метод корекції міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів, в умовах значного дизкортицизму, за допомогою гіпертонічного розчину глюкози.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий метод диференційної діагностики наднирникової та яєчникової форми гіперандрогенії. Отримані результати про характер міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів у хворих з вторинним ПКЯ, що дозволяє з нових позицій підійти до розробки патогенетичної корекції порушень у цих хворих .

Особливе практичне значення мають результати дослідження рівня естрадіолу під впливом введення хворим з вторинним ПКЯ гіпертонічного розчину глюкози, що дало змогу розробити новий метод стимуляції продукції ендогенних естрогенів, не вдаючись до замінної терапії.

Особистий внесок здобувача. Автором самостійно визначена тема дисертації, обгрунтована ціль та завдання дослідження, проаналізована наукова література по проблемі, проведено комплексне обстеження 165 хворих з вторинним ПКЯ, аналіз отриманих результатів, зроблено висновки і практичні рекомендації.

Апробація роботи. Основні положення та висновки дисертаційної роботи були викладені і обговорені на засіданні київського відділення Асоціації акушерів - гінекологів України (1999), на спільному засіданні кафедр акушерства і гінекології Національного медичного університету ім. О.О. Богомольця (1999).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 5 наукових робіт, 4 з яких в журналах, затверджених ВАК України.

Структура дисертації. Дисертація викладена на 121 сторінці машинописного тексту. Складається із вступу, огляду літератури, розділу матеріали і методи дослідження, з двох розділів власних досліджень, заключення, висновків, практичних рекомендацій та списку літературних джерел, який налічує 182 роботи, в тому числі 62 вітчизняних та 120 іноземних авторів. Робота ілюстрована 46 таблицями і 4 рисунками.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Об'єкт, методи та методологія досліджень. Для розв'язання поставлених задач дослідження було обстежено загалом 185 жінок - 165 хворих з вторинним ПКЯ і 20 практично здорових жінок (контрольна - IV група). В залежності від клінічних проявів захворювання всі жінки з вторинним ПКЯ були розподілені на три групи: І групу (n = 108) склали жінки із збереженим менструальним циклом, ІІ (n = 31) - з олігоменореєю і ІІІ (n = 36) - з вторинною аменореєю.

У всіх пацієнток досліджували функціональний стан яєчників на основі комплексу тестів функціональної діагностики (цервікальне число, феномен вічка, натяжіння цервікального слизу, базальна температура). Ступінь оволосіння оцінювалась за шкалою Ferriman-Gallway (1961).

Ультразвукове дослідження органів малого тазу проводили за допомогою ультразвукового томографа “ACUSON 128 XP - 10” з використанням трансабдомінального та трансвагінального датчиків. Ультразвуковий моніторинг проводили з 9 по 21 день менструального циклу, через день. Проводилась оцінка кровопостачання яєчників і їх структур за допомогою кольорової доплерографії.

Рівень естрадіолу і пролактину в крові досліджували за допомогою імуноферментного метода з використанням наборів фірм виробників на імуноферментному аналізаторі.

Вивчення міжгормональних відношень складових андростероїдогенезу і глюкокортикоїдів здійснювали за визначенням вмісту їх метаболітів в зібраній за добу сечі, що дозволило уникнути помилок, пов'язаних з випадковими чи гомеостатичними коливаннями рівней гормонів в крові.

Кількісне визначення сумарних 17-КС в сечі здійснювали за допомогою кольорової реакції з метадинітробензолом за Циммерманом (1951).

Склад 17-КС визначали методом тонкошарової хроматографії на сілуфолі (“Лахема”, Чехія). Кількісне визначення гормонів на хроматограмі проводили методом денситометрії на апараті “Eprice Junior” фірми “Beckman” (США) та АФ-1 виробничого об'єднання “Львівприлад”.

Ідентифікацію плям на хроматограмі проводили по взірцях гормонів, які отримали в Київському НДІ ендокринології і обміну речовин АМН України. Застосований спосіб хроматографування дозволив ідентифікувати і проводити кількісне визначення наступних складових 17-КС: АД, 4-АД, А, етіохоланолону Е, 11-ОА, 11-ОЕ.

Для об'єктивної оцінки екскреції андрогенів в складі 17-КС проводився розрахунок індексу андрогенності (ІА) 17-КС за наступною формулою:

АД+4АД+А+Е

ІА 17-КС= --------------------------,

ІІ ОЕ +ІІ ОА

де АД - андростандіон в мкмоль/добу, 4-АД - андростендіон в мкмоль/добу, А- андростерон в мкмоль/добу, Е- етіохоланолон в мкмоль/добу, ІІ-ОЕ - ІІ-оксиетіохоланолон в мкмоль/добу, ІІ-ОА - ІІ-оксиандростерон в мкмоль/добу (Я.М. Романишин, О.В. Пак, 1995).

Глюкокортикоїдну функцію кори наднирникових залоз оцінювали за екскрецією 17-кетогенних стероїдів (КГС). 17-КС та 17-КГС визначали за методом Норімберскі в модифікації Ю.В.Кулачковського і Б.С.Марьєнко (1964). Проводили розрахунок коефіцієнту співвідношення 17-КС/17-КГС.

Для оцінки стану трансплантаційного імунітету визначали дискримінантну функцію Бальбрука (ДБ) за формулою:

17 КГС

ДБ = ------------

А + Е ,



де 17-КГС - показник екскреції глюкокортикоїдів в мкмоль/добу , А-показник екскреції андростерону в мкмоль/добу, Е -показник екскреції етіохоланолону в мкмоль/добу.

Основні біохімічні дослідження по визначенню 17-КС та їх складових, 17-КГС виконані на базі кафедри клінічної та лабораторної діагностики Львівського державного медичного університету (завідувач кафедри Романишин Я.М.), за що висловлюємо щиру подяку співробітникам кафедри.

Отриманий цифровий матеріал оброблений за загальноприйнятими методами варіаційної статистики (Л.С.Камінський, 1964). Вірогідність одержаних результатів оцінювали за методом Ст'юдента-Фішера. Розрахунки проводили на персональному комп'ютері “Pentium” за допомогою програми “Microsoft Excel 7.0.”

Результати досліджень та їх обговорення.

Аналіз анамнестичних даних дозволив встановити достатню однорідність хворих основних груп за такими показниками, як віковий склад, соціальний стан та ін.

Становлення менструальної функції у жінок IV (контрольної) групи проходило в повній відповідності до існуючих норм. В подальшому ніяких розладів менструальної функції у них не було. У всіх жінок цієї групи при обстеженні було виявлено наявність овуляторного менструального циклу (за даними тестів функціональної діагностики, УЗД та кольорової доплерографії), нормальних розмірів яєчників, відсутність проявів гірсутизму. Середній вік їх складав 26,3 роки. В анамнезі у даної групи жінок в 40% випадків відмічено перенесення гострих респіраторних вірусних інфекцій. З гінекологічних захворювань у 2 (10%) жінок мав місце кольпіт. На момент обстеження жодних проявів безпліддя у жінок цієї групи не було.

Середній вік хворих основних груп склав: в І групі 27,6 роки, в ІІ - 25,8 роки, в ІІІ - 28,1 рока. Появлення менархе у них спостерігалось, в середньому, відповідно, в 14,7, 14,2 і 14,9 рока. Наявність екстрагенітальних захворювань (хронічний гастрит, хронічний холецистит, хронічний пілонефрит, хронічний тонзилит, вади серця, ревматизм) у хворих І групи спостерігалась в 54,8% випадків, в ІІ і ІІІ групах - в 47,2% і 69,2% випадків. Надлишкова маса тіла мала місце, відповідно, у 15,7%; 32,3% і 23,3% жінок. Розрахунок гірсутного числа за шкалою Ferriman-Gallway (1961) дозволив встановити наявність значного гірсутизму у 67 (62%) хворих І групи, у 21 (67,7%) хворих ІІ групи і у 9 (34,6%) хворих ІІІ групи. Серед перенесених гінекологічних захворювань переважали запальні процеси додатків матки, які були виявлені, відповідно, в 23,2%, 51.6% і 50,0% випадків.

При ультразвуковому обстеженні хворих І групи наявні ознаки ПКЯ були виявлені у 96 (88,9%) хворих. В інших випадках під час моніторингу встановлена наявність неповноцінного домінантного фолікулу і деякі ознаки функціонування жовтого тіла на фоні значної його недостатності (за даними функціональних методів дослідження та кольорової доплерографії). Середні розміри яєчників у хворих цієї групи були 41х27х38 мм. Аналогічні дані були отримані і при обстеженні хворих ІІ групи. Середні розміри яєчників у них складали 42х28х38 мм, ановуляторний менструальний цикл мав місце в 90,3% випадків. Середні розміри яєчників у хворих ІІІ групи були 43х26х35мм і ніяких ознак овуляції не спостерігалось.

На першому етапі дослідження були вивчені міжгормональні відношення складових андростероїдогенезу у всіх обстежених жінок. Вивчення екскреції 17-КС та їх складових на 9-ий та 16-ий дні менструального циклу у жінок контрольної групи дозволив встановити, що при статистично не вірогідній зміні екскреції сумарних 17-КС відбуваються значні зміни їх складових. Так у фолікуліновій фазі, в складі 17-КС виявляється високий вміст А (11,2 1,3мкмоль/добу), Е (2,3 0,3мкмоль/добу), 4-АД (4,4 0,4мкмоль/добу), тоді як у ранній лютеїновій фазі циклу, в складі 17-КС різко знижується вміст А (p<0,001), E (p<0,001), 4-АД (р<0,001), ОА (p<0,001), OE (p<0,001). В зв'язку з цим інформативним є визначення ІА 17-КС. Цей показник у фолікуліновій фазі, більш ніж у 4 рази перевищував його значення у лютеїновій фазі циклу (p<0,001).

Таким чином, зважаючи на те, що обстеження були проведені у здорових жінок, виявлені особливості міжгормональних відношень складових 17-КС можна вважати умовою задовільного функціонування жовтого тіла.

Вивчення екскреції 17-КС у хворих І і ІІ груп дозволило встановити, що у фолікуліновій фазі менструального циклу рівень 17-КС та їх складових не відрізняється від аналогічних показників у жінок IV групи. В той же час в лютеїновій фазі менструального циклу рівень 17-КС та його складових у жінок І і ІІ груп суттєво відрізняється від даних отриманих у жінок IV групи. Ми спостерігали підвищений рівень екскреції 17-КС у 25,9% хворих І групи і у 22,6% хворих ІІ групи. Вивчення показників складових 17-КС показало, що у лютеїновій фазі менструального циклу у хворих І і ІІ груп їх рівень не відрізнявся від аналогічних показників у фолікуліновій фазі циклу, що є свідченням гіперандрогенії. Порівняльний аналіз показників складових 17-КС у хворих І і ІІ груп з показниками складу 17-КС у здорових жінок у лютеїновій фазі циклу виявив значне підвищення складових андростероїдогенезу та зниження 11-ОА і 11-ОЕ (p<0,001). Така особливість міжгормональних відношень складових 17-КС дала підставу зробити висновок про ановуляторний характер менструального циклу у жінок з вторинним ПКЯ І і ІІ груп, що повністю співпадало з даними оцінки характеру менструального циклу (ановуляції) за допомогою УЗД і базальної температури. Таким чином, визначення складових андростероїдогенезу 17-КС свідчило про наявність гіперандрогенії у хворих І і ІІ груп. Ще більш яскраво це підтверджує визначення ІА 17-КС, який у хворих І групи складав 2,8 0,3 (p<0,05) в фолікуліновій і 2,6 0,3 (p<0,001), в умовній лютеїновій фазі менструального циклу. В ІІ групі ці показники склали, відповідно, 7,0 0,7 (p<0,001) і 2,13 0,25 (p<0,001), а в IV- контрольній - 2,4 0,3 і 0,59 0,06.

Отримані дані свідчили про високу ефективність визначення екскреції 17-КС та їх складових, розрахунку ІА 17 -КС в діагностиці гіперандрогенії. В той же час за цими даними не можна відповісти на вкрай важливе питання про характер гіперандрогенії (яєчникова чи наднирникова форма).

Дещо інші результати були отримані при обстеженні хворих ІІІ групи. У них спостерігалось зниження екскреції сумарних 17 - КС та їх складових. В зв'язку з цим логічно було припустити, що у них, враховуючи наявність аменореї, можуть спостерігатися значні відхилення рівня естрогенних гормонів в бік зниження, оскільки зниженим є рівень їх попередників - андрогенів. Проведене обстеження повністю підтвердило це припущення. Рівень естрадіолу в крові склав 60,1 8,2 пкмоль/л проти 170,3 14,9 пкмоль/л в IV групі ( р<0,01).

Після завершення цього етапу роботи, для визначення характеру гіперандрогенії, у хворих всіх груп було проведено вивчення стану міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів, так як в склад сумарних 17-КС входять і метаболіти останніх. В результаті проведених досліджень у жінок IV групи було з'ясовано, що протягом менструального циклу при нормальному функціонуванні яєчників відбувається статистично вірогідне зниження коефіцієнту відношення 17-КС/17-КГС з 0,570,06 до 0.430,05 (р<0,01). Аналогічні дослідження проведені і у хворих основних груп. У більшості хворих кожної з основних груп рівень екскреції 17-КГС перевищував контрольні показники. В першій групі це мало місце в 60,2% випадків, в ІІ і ІІІ групах, відповідно, в 74,2% і 76,9% випадків. Коефіцієнт відношення 17-КС/17-КГС у хворих з вторинним ПКЯ був вірогідно зниженим у порівнянні з показниками у здорових осіб, як у фолікуліновій так і в лютеїновій фазах менструального циклу. Такий стан називають дизкортицизмом, наявність якого зумовлена в більшій ступені гіперпродукцією глюкокортикоїдів.

У певної частини хворих з ПКЯ (67 осіб), який супроводжувався гіперандрогенією, ми не спостерігали значного підвищення глюкокортикоїдів при паралельному підвищенні екскреції 17-КС, а у окремих хворих, рівень екскреції глюкокортикоїдів був навіть нижчим від показників екскреції 17-КС. Такий характер міжгормональних відношень розцінювався як гіперандрогенія яєчникового генезу. Навіть якщо рівень екскреції 17-КС у окремих хворих не перевищував показники їх екскреції у здорових жінок, а паралельний рівень екскреції 17-КГС незначно їх перевищував, або був нижчим, це також розцінювалось як гіперандрогенія яєчникового генезу. Аналогічно оцінювалась форма гіперандрогенії і у випадках, коли рівень екскреції 17-КГС не перевищував рівень екскреції 17-КС, або не відрізнявся від показників екскреції 17-КС чи навіть був нижчим. Слід зазначити, що у хворих з яєчниковою формою гіперандрогенії у складі 17-КС завжди вірогідно підвищувався вміст А та Е.

У решти хворих з гіперандрогенією (72 особи) спостерігався значний дизкортицизм, зумовлений гіперпродукцією глюкокортикоїдів при паралельному підвищенні, а в деяких випадках, навіть зниженні продукції андрогенів. Підвищення рівня екскреції 17-КС, ІА 17-КС у хворих з паралельно високою екскрецією 17-КГС свідчило про гіпофізарно-наднирникову форму гіперандрогенії. Таким чином, враховуючи особливості змін екскреції окремих гормонів наднирникових залоз під впливом кортикотропіну, за даними екскреції 17-КС і 17-КГС можна зробити висновок про наднирниковий чи яєчниковий характер гіперандрогенії. При визначенні характеру гіперандрогенії ми керувались даними Я.М. Романишина (1992), яким встановлено, що із зниженням функціональних резервів кори наднирникових залоз стимуляція продукції андрогенів кортикотропіном не здійснюється, тоді як при навіть незначних функціональних резервах наднирникових залоз кортикотропін стимулює продукцію глюкокортикоїдів, а продукція андрогенів паралельно не змінюється чи знижується. Тому у значної частини хворих з ПКЯ ми спостерігали зниження екскреції 17-КС при паралельному підвищенні екскреції 17-КГС. Такий характер змін в екскреції 17-КС, 17-КГС спостерігався у більшості хворих з ПКЯ, що проявлявся вторинною аменореєю (ІІІ група).

Гіперпродукція наднирникових андрогенів спостерігається на фоні високої екскреції глюкокортикоїдів. Підтвердженням гіперандрогенії наднирникового генезу є підвищення екскреції АД при високих показниках А і Е. За нашими спостереженнями рівень 17-КГС у здорових жінок перевищує показник екскреції 17-КС в середньому в 2,3 рази.

Співставлення показників андрогенів з показниками глюкокортикоїдів в організмі хворих з ПКЯ має дуже важливе значення. За сучасними уявленнями інформація про паралельний з андрогенами рівень глюкокортикоїдів дає можливість оцінити біологічну активність андрогенів, стан трансплантаційного імунітету в організмі та ін. Міжгормональні відношення андрогенів і глюкокортикоїдів, що складаються у жінок, дають можливість диференціювати гіпофізарно-наднирниковий та яєчниковий тип андрогенії. За даними співвідношення андрогенів і глюкокортикоїдів можна оцінити ступінь чутливості гіпоталамусу до регуляторних впливів, що має важливе значення в авторегуляції гонадотропної функції гіпофіза (Я.М.Романишин, 1992). За міжгормональними відношеннями андрогенів і глюкокортикоїдів можна оцінити стан клітинного імунітету, який розраховується за наведеною вище формулою і позначається як дискримінантна функція (величина) Бальбрука (ДБ). Розрахунок ДБ в різні фази менструального циклу виявив, що у фолікуліновій фазі циклу вона дорівнює 5, а в лютеїновій фазі - 13,9 , що свідчить про значне зниження трансплантаційного імунітету в лютеїновій фазі менструального циклу здорових жінок. Очевидно це створює задовільні умови для імплантації в ендометрії заплідненої яйцеклітини. Як показали дослідження міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів, у хворих з вторинним ПКЯ мають місце значні порушення, що проявляються підвищенням вмісту у складі 17-КС активних складових андростероїдогенезу (А,Е,АД). Це проявляється посиленням екскреції 17-КС, значним зниженням ДБ при незміненому ІА 17-КС. Розрахунок ДБ дозволяє пояснити збільшення частоти запальних захворювань жіночих статевих органів у хворих з ПКЯ, що пов'язано з імуносупресивним станом, зумовленим гормональними порушеннями.

В результаті проведених досліджень яєчникова форма вторинного ПКЯ була виявлена у 67(40,6%) жінок, по групах вони розподілились наступним чином: І група-51(76,1%) , ІІ група - 16 (23,9%) жінок.

Для лікування яєчникової форми гіперандрогенії ми, керуючись даними літератури (Н.А.Чегринец,1990), використовували парлодел (бромокриптин). Перед початком лікування у всіх хворих з яєчниковою формою гіперандрогенії проводилось визначення рівня пролактину в крові і було констатовано наявність нормопролактинемії . Парлодел призначався за наступною схемою : 0.625 мг х 2 - рази на добу - 7 днів , 1.25 мг х 2- рази на добу - 7 днів , 2.5 мг х 2 рази на добу - 7 днів після їжі. Тривалість лікування становила в середньому 2 - 3 цикли в поодиноких випадках до 5 - 6 циклів.

Таблиця 1 ПОКАЗНИКИ ЕКСКРЕЦІЇ 17-КС ТА ЇХ СКЛАДОВИХ, 17-КГС, ІА 17-КС ТА ДБ ДО І ПІСЛЯ ЛІКУВАННЯ ПАРЛОДЕЛОМ ХВОРИХ З ВТОРИННИМ ПКЯ З ЯЄЧНИКОВОЮ ФОРМОЮ ГІПЕРАНДРОГЕНІЇ

Досліджувані показники	До лікування	Після лікування	Контрольна група	р 1-2 р 2-3
17-КС мкмоль/добу	34,2 4,10	34,8 3,90	39,5 4,10	>0,05 >0,05
АД мкмоль/добу	6,3 0,71	5,8 0,62	7,5 0,80	>0,05 >0,05
4-АД мкмоль/добу	3,5 0,41	0,25 0,03	0,3 0,02	< 0,001 >0,05
А мкмоль/добу	15,3 1,60	4,4 0,51	5,4 0,60	< 0,001 >0,05
Е мкмоль/добу	3,9 0,46	1,2 0,20	1,5 0,10	< 0,001 >0,05
ІІ-ОА мкмоль/добу	1,8 0,22	5,1 0,580	6,0 0,70	< 0, 001 >0,05
ІІ-ОЕ мкмоль/добу	3,5 0,42	18,1 1,91	18,8 1,90	< 0,001 >0,05
17-КГС мкмоль/добу	98,5 10,5	98,3 10,10	90,2 9,40	>0,05 >0,05
ІА 17 КС	5,47 0,51	0,5 0,054	0,59 0,06	< 0,001 >0,05
ДБ	1,8 0,20	17,5 1,80	13,9 1,42	< 0,001 < 0,05

Аналізуючи результати дослідження 17-КС та їх складових, 17-КГС, співвідношення 17-КС/17-КГС, ІА 17-КС та ДБ до і після лікування парлоделом (таблиця 1) можна зробити висновок , що суттєвих, в кількісному відношенні, змін 17-КС та 17-КГС не спостерігається. Проте мають місце значні зміни складових 17-КС, ІА 17-КС і ДБ. Після лікування парлоделом спостерігається зменшення ІА 17-КС в основному за рахунок зниження А, АД, ЕА та значного підвищення ІІ - ОА; ІІ - ОЕ і ДБ.

Одночасно з проведенням біохімічних досліджень і розрахунком ІА 17-КС і ДБ, проводилась оцінка характеру менструального циклу за допомогою тестів функціональної діагностики і ультразвукового моніторингу. Через 2 - 3 місяці лікування ми спостерігали відновлення овуляції і формування задовільного, у функціональному відношенні жовтого тіла. В той же час у 7(10,5%) хворих з вторинним ПКЯ овуляція була пізньою і мали місце прояви недостатності лютеїнової фази менструального циклу. В зв'язку з чим цим хворим одночасно з парлоделом призначали стимуляцію овуляції клостильбегітом. У 33,3% випадків у хворих І і ІІ груп з яєчниковою формою гіперандрогенії протягом 6-12 місяців наступила вагітність.

Загальна кількість хворих з наднирниковою формою гіперандрогенії склала 72 ( 43,6%) особи. Розподіл їх по групам був наступним: І група - 57 (52,7%) , ІІ група - 15 (48,4%) жінок. Перед початком лікування у всіх хворих проводилась велика дексаметазонова проба. Позитивний характер проби був отриманий у всіх випадках, що свідчило про наявність функціональної гіперплазії наднирникових залоз.

Для лікування хворих з наднирниковою формою гіперандрогенії ми застосовували дексаметазон, підбір дози якого грунтувався на основі чутливості наднирникових залоз до препарату, яку оцінювали за результатами змін в екскреції 17-КС та 17-КГС. Дексаметазон в основному призначали в дозі 5 мг, з 3 по 8-й день менструального циклу, ранком і в обід після їжі. Коли рівень 17-КС та їх складових, а також 17-КГС знижувався дозу дексаметазону зменшували, а інколи і відміняли в процесі лікування. Зниження продукції ендогенних андрогенів сприяло виникненню овуляції і задовільному функціонуванню жовтого тіла. У випадках зниження продукції андрогенів і відсутності функції жовтого тіла, в комплекс лікування включали клостильбегіт за традиційною схемою. Контроль за лікуванням здійснювали за даними вимірювання базальної температури, ультразвукового моніторингу, визначення цервікального числа, а також за змінами складових андростероїдогенезу при хроматографічному дослідженні складу 17-КС. Результати проведених досліджень наведені в таблиці 2.

Аналізуючи отримані дані можна зробити висновок , що зменшення рівня 17-КС, 17-КГС, ІА 17-КС та ДБ в процесі лікування, відбувається за рахунок підвищення вмісту ІІ-ОА, ІІ-ОЕ та зниження таких складових андростероїдогенезу, як АД, 4-АД, А, Е.

В результаті проведеного лікування в 93,1% випадків ми спостерігали відновлення овуляторного менструального циклу. В 5 (6,9%) випадках для настання овуляції і задовільного функціонування жовтого тіла проводили стимуляцію овуляції клостильбегітом. Частота настання вагітності в результаті лікування склала 35,3%.

У хворих з вторинним ПКЯ ІІІ групи із значним дизкортицизмом, що характеризувався зниженням екскреціі 17-КС при паралельно високому рівні екскреції 17-КГС проводили корекцію міжгормональних відношень запропонованим нами методом.

За даними літератури (М.П.Павловський, Я.М. Романишин,1996) відомо, що інсулін в умовах дизкортицизму підвищує продукцію андрогенів і знижує екскрецію глюкокортикоїдів. На підставі цього нами було проведено корекцію міжгормональних відношень за допомогою введення гіпертонічного розчину глюкози з аскорбіновою кислотою. При цьому бралось до уваги те, що у молодих жінок, в переважній більшості випадків, наявні задовільні резерви інсуліну в підшлунковій залозі і внутрішньовенне введення гіпертонічного розчину глюкози повинно було б стимулювати у них викид ендогенного інсуліну в кров і тим самим здійснювати корекцію міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів. Для покращення функціональних резервів кори наднирникових залоз введення глюкози поєднували із введенням аскорбінової кислоти.

Таблиця 2 ПОКАЗНИКИ ЕКСКРЕЦІЇ 17-КС ТА ЇХ СКЛАДОВИХ, 17-КГС, ІА 17-КС І ДБ ДО І ПІСЛЯ ЛІКУВАННЯ ДЕКСАМЕТАЗОНОМ ХВОРИХ З ВТОРИННИМ ПКЯ З НАДНИРНИКОВОЮ ФОРМОЮ ГІПЕРАНДРОГЕНІЇ

Досліджувані показники	До лікування	Після лікування	Контрольна група	р 1-2 р 2-3
17-КС мкмоль/добу	50,3 6,5	32,6 3,8	39,5 4,10	< 0,05 0,05
АД мкмоль/добу	12,2 1,3	5,8 0,6	7,5 0,80	< 0,001 0,05
4-АД мкмоль/добу	6,3 0,07	0,2 0,03	0,3 0,02	< 0,001 0,05
А мкмоль/добу	17,0 1,8	5,0 0,6	5,4 0,60	< 0,001 0,05
Е мкмоль/добу	5 0,055	1,0 0,15	1,5 0,10	< 0,0001 0,05
ІІ-ОА мкмоль/добу	3,6 0,4	5,0 0,58	6,0 0,70	= 0,05 0,05
ІІ-ОЕ мкмоль/добу	6,2 0,64	15,6 1,62	18,8 1,90	< 0,001 0,05
17-КГС мкмоль/добу	186,8 19,2	111,8 12,1	90,2 9,40	<0,001 0,05
ІА 17 КС	4,1 3,1	0,58 0,62	0,59 0,06	< 0,001 0,05
ДБ	8,4 10,3	18,6 1,3	13,9 1,42	< 0,001 0,05

Методика запропонованого нами методу корекції полягала у введенні 20 мл 40% розчину глюкози з 3-4 мл 10% розчину аскорбінової кислоти натще о 6 ранку за 1,5 - 2 години до сніданку протягом 7 - 10 днів в умовну фолікулінову фазу циклу. Вибір часу введення грунтувався на даних літератури про низький рівень стероїдних гормонів вночі згідно добового ритму. Курс лікування проводили в середньому упродовж двох циклів. У всіх хворих ІІІ групи відбулося відновлення менструального циклу, після чого всі жінки даної групи повторно були обстежені на 16-й день менструального циклу. Результати проведених обстежень подані в таблиці 3.

Таблиця 3 ПОКАЗНИКИ ЕКСКРЕЦІЇ 17-КС ТА ЇХ СКЛАДОВИХ, 17-КГС, ІА 17-КС І ДБ ДО І ПІСЛЯ ЛІКУВАННЯ ГІПЕРТОНІЧНИМ РОЗЧИНОМ ГЛЮКОЗИ

Досліджувані показники	До лікування	Після лікування	Контрольна група	р 1-3 р 2-3
17-КС мкмоль/добу	16,6 1,80	29,7 3,60	39,5 4,10	<0,001 > 0,05
АД мкмоль/добу	3,1 0,38	5,2 0,61	7,5 0,80	< 0,001 > 0,05
4-АД мкмоль/добу	1,1 0,02	0,25 0,03	0,3 0,02	< 0,001 > 0,05
А мкмоль/добу	4,6 0,51	4,75 0,52	5,4 0,60	> 0,05 > 0,05
Е мкмоль/добу	2,1 0,30	1,25 0,18	1,5 0,60	< 0,01 > 0,05
11-ОА мкмоль/добу	1,1 0,15	2,75 0,30	6,0 0,70	> 0,05 < 0,05
11-ОЕ мкмоль/добу	4,6 0,51	15,5 1,60	18,8 1,90	< 0,001 > 0,05
ІА 17-КС	1,9 1,80	0,6 0,70	0,59 0,06	> 0,05 > 0,05
17-КГС мкмоль/добу	110,2 12,10	86,2 8,50	90,2 9,40	> 0,05 > 0,05
ДБ	16,4 1,71	14,3 1,49	13,9 1,42	> 0,05 > 0,05

Крім цього, як показали дослідження рівня естрадіолу в крові, в результаті лікування рівень останнього значно підвищився ( р<0,01) і відповідав нормі.

Отже ефективність лікування мала не тільки клінічні прояви, а і приводила до нормалізації змін міжгормональних відношень 17-КС та їх складових і 17-КГС, які і спричиняли клінічний ефект.

Таким чином інформація про стан міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів має вирішальне значення в діагностиці форми гіперандрогенії у хворих з ПКЯ та у виборі оптимального методу корекції та лікування. Слід особливо підкреслити велике практичне значення розробленого і запропонованого методу корекції міжгормональних відношень андрогенів та глюкокортикоїдів за допомогою введення гіпертонічного розчину глюкози. Цей метод виключає замінну терапію естрогенами у випадках порушення менструального циклу, зумовленого одночасним зниженням продукції андрогенів і естрогенів в організмі жінки.

ВИСНОВКИ

У 84,2% хворих з вторинним ПКЯ має місце гіперандрогенія .

Серед хворих з вторинним ПКЯ, який супроводжується гіперандрогенією, остання в 48,2% випадків яєчниковий і в 51,8% - наднирниковий характер.

Незмінений сумарний рівень екскреції 17-КС не виключає можливості існування гіперандрогенії, тому про наявність останньої слід робити висновок на підставі визначення ІА 17-КС.

У хворих з вторинним ПКЯ про наднирникову форму гіперандрогенії свідчить надмірна продукція 17-КГС при паралельно підвищених, незмінених чи знижених рівнях 17-КС та підвищення вмісту андростендіону у складі 17-КС.

Про яєчниковий характер гіперандрогенії у хворих з вторинним ПКЯ свідчить підвищений рівень 17-КС при паралельно невисокій чи навіть зниженій екскреції глюкокортикоїдів та підвищення вмісту андростерону та етіохоланолону у складі 17-КС.

Міжгормональні відношення андрогенів та глюкокортикоїдів визначають характер клінічних проявів ПКЯ і є основою вибору методу лікування.

У хворих з ПКЯ, що проявляється гіперпродукцією андрогенів та глюкокортикоїдів, або тільки надмірною продукцією глюкокортикоїдів, корекцію слід проводити дексаметазоном після попередньо проведеної дексаметазонової проби; у хворих з яєчниковою формою гіперандрогенії корекцію слід проводити парлоделом; у хворих з ознаками дизкортицизму при значно знижених 17-КС корекцію слід проводити гіпертонічним розчином глюкози натще.

Ефективність запропонованих методів лікування становить: серед хворих з ПКЯ при яєчниковій формі гіперандрогенії 89,5%, при наднирниковій - 93,1% і у хворих з аменореєю - 100%.

СПИСОК ОПУБЛІКОВАНИХ ПРАЦЬ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Романишин Я.М., Пак О.В.,Філіпюк Т.Т.Практичне значення визначення міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів для оцінки регуляції менструального циклу та фізіологічної вагітності // Практична медицина.- 1997. - №1 -2. - С.8 - 12.

2. Пак Ок.В., Пак Ол.В. Деякі гормональні співвідношення у хворих на полікістоз яєчників із вторинною аменореєю // Експериментальна та клінічна фізіологія і біохімія -2000 -№2 (10) --С.86-89.

3. Пак О.В. Деякі особливості лікування хворих з вторинним полікістозом яєчників, який супроводжується наднирникової формою гіперандрогенії // Український науковий-медичний молодіжний журнал.-1999 - 2000. -№3,1 - С.76-77

4. Пак О.В., Артамонов В.С. Роль вивчення міжгормональних відношень андрогенів: глюкокортикоїдів у хворих з полікістозом яєчників // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - № 3 . - С.109-112.

5. Пак О.В., Романишин Я.М., Філіпюк Т.Т., Марина В.М. Роль міжгормональних відношень андрогенів і глюкокортикоїдів у регуляції менструального циклу і вагітності // В зб. наукових праць до 100 річчя кафедри фізіології “Експериментальна та клінічна фізіологія”. - Львів, 1995.- С.251 - 252.

Размещено на Allbest.ru

...