Об’єктивізація етіотропного лікування активних форм сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду і визначення найбільш раціональних схем терапії

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний медичний університет ім.. О.О.Богомольця

УДК: 616.97-002.621/622-092:612.015.14:612.015.39:546.72]-085.33

Об'єктивізація етіотропного лікування активних форм сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду і визначення найбільш раціональних схем терапії

14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук

Бей Людмила Іванівна

Київ 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у харківській медичній академії післядипломної освіти та Харківському обласному клінічному шкірно венерологічному диспансері.

НАУКОВИЙ КЕРІВНИК: - кандидат медичних наук, професор Рижко Павло Петрович, Харківська медична академія післядипломної освіти, професор кафедри соціальної медицини, управління та бізнесу в охороні здоров'я, головний лікар Харківського обласного клінічного шкірно-венерологічного диспансеру.

ОФІЦІЙНІ ОПОНЕНТИ: - доктор медичних наук, професор Глухенький Борис Тихонович, Київська медична академія післядипломної освіти ім. .П.Л. Шупіка, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб.

- доктор медичних наук, професор Кравченко Володимир Григорович, Українська медична стоматологічна академія, професор кафедри шкірних та венеричних хвороб.

ПРОВІДНА УСТАНОВА: Інститут дерматології та венерології АМН України.

Захист відбудеться 29 листопада 2001р. о 13 годині на засіданні Спеціалізованої Вченої ради Д 26.003.02 Національного медичного університету ім..О.О. Богомольця за адресою: м. Київ, вул. Шовковична, 39/1, Центральна міська клінічна лікарня, корпус 2.

Автореферат розісланий 8 жовтня 2001р.

Вчений секретар спеціалізованої Свирид С.Г. вченої ради, д.м.н., доцент

сифіліс пеніциліновий терапія раціональний

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Проблеми сифілісу та інших хвороб, що передаються статевим шляхом, є вельми актуальною не тільки в Україні та інших країнах СНД, а і у всьому світі. Захворюваність на сифіліс є досить висока, і у 1999 році в Україні склала 113,9 на 100 тис. населення. Підйом захворюваності має більшість ознак епідемії, що визначає соціальну та медичну значимість проблеми. Крім того, перебіг сифілісу на теперішній час набув нових клінічних проявів, які обумовлені біологічними та імунологічними особливостями взіємодії макро- та мікроорганізму [Лосева В. А. и соавт., 1995; Соколовский Е.В. и соавт., 1996; Калюжная Л.Д., 1999; Резенкина Л.Д., 1999; Родин Ю.А. и соавт., 1999; Малров Г.И., 2000].

Препарати пеніциліну продовжують залишатись базісними у лікуванні усіх стадій сифілітичної інфекції. При цьому, в останнє десятиріччя широко стали використовуватися похідні бензатин-бензілпеніциліну, особливо в терапії хворих на ранні форми сифілісу. При вивченні ефективності дюрантних препаратів пеніцилінового ряду основна увага приділяється терміну зникнення сифілідів та динаміці негативації стандартних серологічних реакцій. Разом з тим ряд авторів вказують, що на фоні лікування препаратами бензатин-бензілпеніциліну трапляються випадки затримки негативації серологічних реакцій, а також серорезистентності, розвитку нейросифілісу і специфічного ураження органа зору [Шахтмейстер И.Я. и соавт., 1995; Федорова Л.Д. и соавт., 1996; Машкилейсон А.А. и соавт., 1997; Чеботарев В.В. и соавт., 1999].

Сифіліс, як хронічна інфекція, викликає значні метаболічні розлади у організмі хворих і хзіріктеризується тим чи іншим ступенем виразності запального процесу, який виникає у звязку з виробленням її збудником (блідою трепонемою) надмірної кількості антигенів і пригніченням імунітету [Майборода А.А. и соавт., 1995; Иванов В.М., 1998]. Однією з маловивчених ланок сифілітичної інфекції є стан обміну заліза у організмі хворих, а також діагностичне та прогностичне значення змін вмісту металопротеїдів - трансферину та феритину. Дефіцит заліза, одночасно з широким спектром відомих негативних для організму наслідків, сприяє активізації процесів вільнорадикального окислення у тканинах з пошкодженням біологічних мембран [Рыжко П.П.,1973; Белоус А.М, и соавт., 1991; Барабой В.А.и соавт., 1997]. При цьому стан процесів перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) та функціювання антиоксидантної системи (АОС) при сифілісі досліджені недостатньо, а їїх взаємозвязок з метаболізмом заліза не визначений [Свирид А.А. и соавт., 1983; Романенко В.Н. и соавт., 1989]. Подальше поглиблене вивчення стану процесів ПОЛ і АОС та метаболізму заліза в організмі хворих на сифіліс буде сприяти більш глибокому розумінню молекулярних механізмів патогенезу захворювання, а також дозволить визначити біохімічні критерії оцінки регресузапального процесу і розробити найбільш раціональні та ефективні схеми специфічної терапії сифілітичної інфекції.

Звязок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційні дослідження є фрагментом планової науково-дослідної роботи Харківської медичної академії післядипломної освіти № держреєстрації 0197V015565, в якій пошукачем самостійно виконано фрагмент “Результати дослідження і лікування хворих на сифіліс”.

Мета дослідження. Обєктивізувати етіотропну терапію активних форм сифілітичнох інфекції антибіотиками пеніцилінового ряду, базуючись на даних обміну заліза, показників перекисного окислення ліпідів (ПОЛ) і стану антиоксидантної системи (АОС) в організмі хворих.

Основні задачі дослідження.

1. Виявити ососбливості клінічних проявів та характери перебігу раннього маніфестного сифілісу на сучасному етапі.

2. Вивчити основні показники обміну заліза (залізо сироватки крові, загальна залізозвязуюча здібність сироватки, трасферин, відсоток насичення трансферину залізомферитин, вміст гемоглобіну у 1 еритроциті, середній обєм еритроциту) у динаміці проведення специфічної терапії хворих на ранній маніфестний сифіліс.

3. Дослідити стан процесів ПОЛ та АОС у організмі хворих на ранній маніфестний сифіліс та зміни їх показників під впливом пеніцилінотерапії.

4. Оцінити значимість параметрів обміну заліза у якості посередніх показників ефективності проведеної специфічної терапії.

5. Виявити можливість взаємозвязку між характером клінічних проявів первинного і вторинного сифілісу та показниками обміну заліза, станом ПОЛ та АОС у організмі хворих.

6. Провести порівняльний аналіз ефективності лікування хворих на ранній маніфестний сифіліс антибіотиками пеніцилінового ряду (водорозчинним пеніциліном, біциліном - 3, - 5, бензатин-бензилпеніциліном) з урахуванням найближчих та віддалених показників клініко-серологічної вилікуваності (терміни регресу клінічних проявів, негативація серологічних реакцій), та визначити найбільш раціональні схеми етіотропної терапії.

Обєкт дослідження. Хворі на ранній маніфестний сифіліс (первинний серонегативнйи - 49, первинний серопозитивний - 52, вторинний свіжий - 52, вторинний рецидивний - 56). Вік обстежених на сифіліс коливався від 16 до 35 років.

Предмет дослідження. Кров та сироватка крові хворих на первинний та вторинний сифіліс і здорових осіб.

Методи дослідження. Всі хворі підлягали клініко-лабораторному обстеженню:

1) Для оцінки стану обміну заіза і металопротеїдів прроводили дослідження рівня негемоглобінного заліза, загальної залізозвязуючої здатності сироватки крові, відсотка насичення трансферину залізом, трансферину, кількості еритроцитів, гемоглобіну крові, середнього вмісту гемоглобіну у одному еритроциті і середнього обєму 1 еритроциту з використанням біохімічних та імуноферментних методів.

2) Для визначення стану ПОЛ та АОС проводили дослідження вмісту первинних та вторинних продуктів ПОЛ, б-токоферолу, відновленого глутатіону у сироватці крові та еритроцитах проводилися біохімічними методами. Математична обробка одержаних результатів проводилася за допомогою стандартних компютерних пакетів програм “Microsoft Excel 97”. Обчислення значень середнього арифметичного (М), середнього квадратичного (д) відхилень, помилки визначення середнього квадратичного (m), рівня вірогідності розбіжностей (p) порівнюваних середніх групових проводилися за допомогою t-крітерію Стюдента.

Наукова новизна.

1. Вперше виявлені закономірності розвитку порушень обміну заліза в організмі хворих на сифіліс у залежності від тривалості перебігу сифілітичної інфекції. Підтверджена роль процесів ПОЛ і стано АОС у розвитку мембранодеструктивних процесів при сифілісі. Виявлено прямий взаємозвязок між тяжкістю клінічних проявів сифілітичної інфекції та деякими показниками метаболізму заліза та ПОЛ, відмічена роль гіпоферемії у активізації процесів вільнорадикального окислення у організмі хворих.

2. Вперше доведено додаткове прогностичне значення вивчення рівня заліза сироватки крові й гострофазового білка феритину для оцінки ефективності лікування антибіотиками хворих на ранні форми сифілісу.

3. На підставі виявлених порушень показників обміну заліза у організмі хворих в залежності від тривалості і характеру клінічного перебігу сифілітичної інфекції та порівняльної оцінки ефективності лікування хворих антибіотиками пеніцилінового ряду визначено раціональні схеми етіотропної терапії раннього маніфестного сифілісу.

Практичне значення отриманих результатів. Аналіз результатів лікування хворих на ранні маніфестні форми сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду свідчить, що найбільш позитивними є результати терапії у хворих, які одержували препарати бензатин-бензілпеніциліну. Незначно відрізнялися від них результати терапії хворих, які лікувалися водорозчинним пеніциліном. Запропоновано нові додаткові прогностичні критерії оцінки ефективності проведеної терапії. Показано, що існування перерозподільного залізодефіциту у хворих на первинний та вторинний сифіліс не вимагає коригуючої терапії.

Особистий внесок здобувача. Особистий внесок здобувача у виконанні дисертаційної роботи полягає в тому, що Бей Л.І. проведені біохімічні дослідження та клініко-серологічні обстеження 209 хворих на первинний та вторинний сифіліс. Розроблений додатковий тест для прогнозування вилікуваності хворих на первинний та вторинний сифіліс на підставі дослідження негемоглобінного заліза та гстрофазового білка феритину у сироватці крові.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались та обговорювались на: 1) VII зїзді дерматовенерологів України (Київ, 1999р.); 2) науково-практичній конференції “Актуальные вопросы медицины и биологии” (Дніпропетровськ, 1996р.); 3) науково-практичній конференції “Сучасні проблеми в дерматології, косметології та управлінні охороною здоровя” (Харків, 1997р.); науково-практичній конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти “Медицина на межі століть: відкриття та перспективи” (Харків, 1999р.); 5) “Днях спеціаліста”, які проводилися на базі Харківського обласного клінічного шкіровенерологічного диспансеру (1996-2000рр.).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 9 робіт (всі без співавторів), з них 4 журнальні статті у виданнях, рекомендованих ВАК України, і 5 у збірниках матеріалів профільних науково-практичних конференцій.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається зі вступу, огляду літератури, опису матеріалів та методів власних досліджень, обговорення наукової і практичної значущності одержаних результатів, висновків і списку літератури. Наводяться повні бібліографічні дані про 245 джерел - 165 на українській і російській мовах, а 80 - на англійській та інших європейських мовах. Рукопис дисертації викладено на 154 сторінках тексту, ілюстровано 37 таблицями та 11 малюнками.

ЗМІСТ РОБОТИ

Результати дослідження та їх обговорення. З 1996 по 2000рр. під нашим спостереженням знаходилося 209 хворих на ранній маніфестний сифіліс у віці 16-45 років, з них 119 (56,9%) чоловіківта 90 (43,1%) жінок. Переважну більшість хворих (80%) склали особи у віці 16-35 років.

Залежно від стадії хвороби пацієнти розділені на чотири групи. Сифіліс первинний серонегативний був діагностований - 49 (23,4%) хворих (30 чоловіків і 19 жінок), сифіліс первинний серопозитивний - 52 (24,9%) хворих (31 чоловік і 21 жінка), сифіліс вторинний свіжий - 52 (24,9%) хворих (33 чоловіки і 19 жінок), сифіліс вторинний рецидивний - 56 (26,8%) хворих (25 чоловіків і 31 жінка). У 31 хворого (14,8%) виявлена супутня патологія, якав 77,4% випадків представлена патологією ШКТ (хронічний гастрит і гастродуоденіт, виразкова хвороба шлунку і дванадцятипалої кишки та інш.).

Хворі вищевизначених груп підлягали ретельному клініео-лабораторному обстеженню, яке включало дослідження на бліду трепонему (забір матеріалу для дослідження з твердого шанкру, ерозивних папул), загальноклінічні аналізи (клінічний аналіз крові та сечі, загальний білок та його фракції, коагулограма, печінкові проби), серологічні дослідження - стандартний комплекс серологічних реакцій (КСР), реакція звязування комплементу з кардіоліпіновим та трепонемним антигенами і мікрореакція преципітації з кардіоліпіновим антигеном, а також реакція імунофлюоресценції - РІФ-200 з модифікацією РІФ-абс, реакція імобілізації блідих трепонем (РІБТ), визначенняу сироватці крові протисифілітичних антител IgG з використанням тест-наборів ЗАО “Вектор-Бест” (Росія) методом імуноферментного аналізу. Серологічні реакції проводилися відповідно діючого наказу МОЗ України № 204 від 29.12.92р. після лікування дослідження проводили щомісячно протягом строку, визначеного в Інструкції МОЗ України 1995р.

Негемоглобінне (сироваткове) залізо (мкмоль/л) визначали використовуючи комерційні набори фірми “Lachema” Био-Ла-Тест “Железо” (Чеська республіка). Принцип дослідження базувався на визначенні негемоглобінного заліза після його звільнення з білкового комплексу у кислому середовищі з подальшою взаємодією з бетафенантроліном й утворенням забарвленого комплексу.

Загальна залізозвязуючаздатність сироватки (333С, мкмоль/л) досліджувалася за допомогою стандартних тест-систем фірми АО “Реагент” (Україна). Принцип методу базується на насиченні сироватки надлишком іонів заліза. Залізо, яке не звязалося трансферином сироватки, визначається колоріметрично (фотоелектроколоріметр КФК-2-УХЛ-4,2) при довжині хвилі 540-570 нм у вигляді забарвленого комплексу з ферозіном.

Відсоток насичення трансферину залізом (ВНТр) розрахувався по формулі з використанням значень негемоглобінного заліза та ЗЗЗС.

негемоглобінне залізо сироватки крові, мкмоль/л

ВНТр = - х 100%

333С, мкмоль/л

Трансферин сироватки крові (мкмоль/л) та феритин сироватки крові (мкмоль/л) визначали імуноферментним методом з використанням тест-систем фірми “Биоіммуноген” (Росія).

Кількість еритроцитів (Т/л), гемоглобіну крові (ммоль/л), середній вміст гемоглобіну у одному еритроциті - МСН (фмоль/л), середній обєм еритроцита - MCV (фл) визначали з використанням загальноприйнятих лабораторних методик.

Дієнові конюгати (ДК, нмоль/л) визначали у сироватці крові й еритроцитах за методом Placer (1968), для ДК - у модифікації Ю.О. Владимирова, А.І. Арчакова (1972); для МДА - у модифікації І.Д. Стальної, Т.Г. Гарішвілі (1977). При високій температурі у кислому середовицщі МДА у реакції з 2-тіобарбітуровою кислотою утворює забарвлений триметиновий комплекс з максимумом поглинання променів при довжині хвилі 532 нм. Основою методу визначення ДК є екскреція дослідженого продукту з послідуючим вимірюванням оптичної щільності проби при довжині хвилі 232 нм з допомогою спектрофотометру СФ-16. вміст ДК та МДА у пробах вимірювали, виходячи з величин молярних коефіциентів екстинцій.

Концентрацію б-токоферолу (ммоль/л) у сироватці крові та еритроцитах визначали за методом Р.Ч. Черняускєнє з співавт. (1984), відновленого глутатіону (GSH, нмоль на 1 л еритроцитарної зависі або на 1 л сироватки) у реакції з використанням реактиву Елмана, при которій утворюється тіонітрофенольний аніон, кількість якого прямо пропорційна вмісту SH - груп (Ellman,1959) у модифікації Ф.Є. Путіліна (1982).

Усі вищеозначені (біохімічні) дослідження проводилися у кожного хворого в одній пропорції крові перед лікуванням та після закінчення купсу терапії. У донорів контрольної групи у весь спектр досліджень проводився одноразово.

Таблиця 1

Клінічні прояви первинного та вторинного сифілісу

Клінічні прояви сифілісу у обстежених хворих були різноманітні та мали свої особливості залежно від стадії захворювання (табл.1). інкубаційний період сифілітичної інфекції склав 32,1±2,5 днів. У клінічній картині первинного серонегативного сифілісу переважали виразкові шанкри (71,4% випадків). У більшості хворих первинний афект був одиничним, а у 30,6% пацієнтів були виявлені численні шанкри генітальної локалізації. У 61,2% випадків твердий шанкр супроводжувався одностороннім, а у 38,8% - двостороннім регіонарним склераденітом. При первинному серопозитивному сифілісі також переважали виразкові шанкри - у 52% хворих, поряд з якими зустрічалися ерозивні - 28,8%, ерозивно-виразкові - 13,4% і гангренозні - 5,8%. У хворих цієї групи у 67,3% випадків визначені численні шанкри, у 32,7% - одиничні. У 55,4% хворих спостерігався двосторонній склераденіт і рідше (44,6%) процес був одностороннім. Первинний сифіліс ускладнювався явищами баланіту і баланопостіту у 12,9% випадків, фімозу - у 5,9%, парафімозу - у 2,9%, індурактивного набряку - у 3,9%.

Клінічні прояви у хворих на вторинний свіжий сифіліс характиризувалися шанкрами, що рубцювалися - 69,1%, або наявністю свіжого рубця на місці первинного афекту - 30,9% в сполученні з поліморфним висипом на шкірі і видимих слизових оболонках, зокрема, у вигляді розеоли тулубу (у 71,1%), папульозних елементів на тулубі (у 36,5%), долонно-підошовних сифілідів (у 25%), сифілідів геніталій (у 28,8%), себорейних папул волосистої частини голови (у 5,8%), сифілідів слизової оболонки порожнини роту (у 9,6%), специфічної ангини (у 19,2%).

У хворих на вторинний рецидивний сифіліс відзначені нечисленні, різноманітні прояви у вигляді згрупованого розельозного (75,0%), папульозного (62,5%), пустульозного висипу (12,5%). Ураження долоней і підошов спостерігалися у 58,9% хворих, слизової оболонки порожнини роту - у 57,2% пацієнтів. У переважній більшості випадків (92,7%) виявлено залучення до процесу аногенітальної ділянки у вигляді ерозивних і неерозивних папул, широких кондилом. У 57,1% хворих встановлено явища поліаденіту, у 42,8% - двостороннього склераденіту. Дрібно-осередкова алопеція відмічена у 10,7% хворих, поширена лейкодерма - у 8,9% паціентів.

Проведені нами дослідження метаболізму заліза і металопротеїдів у хворих на ранній маніфестний сифіліс дозволили виявити розлади обміну заліза, що характеризувалися гіпоферемією і зменшенням рівня транспортного та зростанням рівня запасного заліза. По мірі прогресування сифілітичної інфокції вказані порушення поглиблювалися і були найбільш виразні у хворих на вторинний рецидивний сифіліс (табл.2).

У паціентів з первинним серонегативним, серопозитивним та вторинним свіжим сифілісом відбувалося зменшення в сироватці крові вмісту заліза (у чоловіків - на 8,1%, у жінок - на 14,1%), трансферину на 15,9%, ВНТр залізом на 12,7%, ЗЗЗС - на 17,2%, при одночасному збільшенні феритину на 26,1%. При цьому, у хворих вторинним рецидивним сифілісом ці показники змінювалися більш виразно, зокрема, концентрація негемоглобінного заліза знижувалася у чоловіків на 60,2%, у жінок - на 58,6%, трансферину - на 60,6%, ВНТр - на 60,1%, ЗЗЗС - на 57,4%, а вміст феритину підвищувався на 164,2%.

Таблиця 2

Показники обміну заліза (M ± m) у крові хворих на первинний та вторинний сифіліс

Примітка: * - вірогідність відзнак показників у хворих по відношенню до здорових осіб при р<0,05; ** - при р<0,01.

Виявлена також залежність змін показників обміну заліза від клінічних особливостей сифілісу. Так, ухворих на вторинний рецидивний сифіліс з папульозними висипами рівень заліза сироватки крові в 1,4 рази перевищував аналогічний у пацієнтів з пустульозним висипом і ураженням слизової оболонки порожнини роту. При цьому найбільш низький вміст негемоглобінного заліза був виявлений у хворих з розповсюдженою лейкодермою, дрібно-осередковою алопецією. Концентрація феритина у пацієнтів з такими проявами перевищувала середній показник по групі в цілому на 28,4%. На нашу думку, зниження рівня негемоглобінного заліза і трансферину, та одночасне підвищення феритину у хворих на ранній маніфестний сифіліс свідчать про їх участь у патогенезі захворювання, що підтверджується кореляційною залежністю між ступенем змін показників обміну заліза та особливостями клінічних проявів і тривалістю перебігу інфекції.

В розвитку залізодефіцитного стану при сифілісі відзначена певна послідовність, зокрема, спочатку змінювався рівень транспортного, а потім депонованого заліза. Вже в первинному періоді сифілісу зменшувався вміст трансферину та ЗЗЗС, що вказувало на зниження здатності сироватки крові транспортувати залізо. У хворих цієї групи відхилень концентрації депонованого білка феритину не відзначено. Ці відхилення були зареєстровані у вторинному періоді інфекції, коли рівень відповідного показника перевищував у 1,7 разів аналогічний у хворих первинним сифілісом. Це дає підстави гадати, що активація макрофагів, яка відбувається при сифілісі, призводить до посилення ними синтезу феритина, що, в свою чергу, обумовлює звязування білком вільного заліза та перешкоджає звязуванню заліза з трансферином. Розвивається перерозподільний залізодефіцит внаслідок накопичення заліза у тканинних макрофагах. Зміни метаболізму заліза при сифілісі є наслідком активації імунокомпетентних клітин. Таким чином, в патогенезі розвитку анемії при сифілісі приймають участь декілька факторів: 1) існує блок вивільнення заліза із тканинних макрофагів, що є першопричиною розвитку анемії і обумовлює виникнення “функціонального дефіциту заліза”; 2) зниження синтезу еритропоетину, яке відбувається при хронічній інфекції внаслідок посиленої секреції протизапальних цитокінівімунокомпетентними клітинами, спричиняє пригнічення еритропоезу.

Роль останнього фактора в патогенезі сифілісу підтверджують проведені нами дослідження показників еритропоезу. Зниження вмісту заліза в сироватці крові у хворих на вторинний рецидивний сифіліс не обмежує надходження заліза у кістковий мозок, тому що потреба в ньому знижена через пригнічення еритропоезу. Синтез гемоглобіну у хворих не порушений, анемія носить нормохромний нормоцитарний характер, про що свідчать незмінені показники вмісту гемоглобіна в 1 еритроциті та середній обєм 1 еритроциту.

Разом з тим, у 11,5% обстежених нами хворих на ранній маніфестний сифіліс з патологією ШКТ була виявлена дійсна залізодефіцитна анемія у гіпорегенераторній стадії, коли поряд їз зниженням рівню заліза і феритина, MCV і MCH, спостерігалось збільшення концентрації трансферину, 333С.

Вивчення показників системи ПОЛ-АОС у хворих на первинний і вторинний сифіліс до лікування виявило дисбаланс цієї системи, вираженість якого залежала від тривалості перебігу інфекції (табл.3). при первинному серопозитивному сифілісі підвищувався у середньому у 1,3 рази рівень продуктів ПОЛ тільки у еритроцитах, концентрація відновленого глутатіону у сироватці (у 1,3 рази), еритроцитах (в 1,1 рази), вітаміну Є у обох середовищах (у 1,25 рази).

Таблиця 3

Концентрація ДК, МДА, б-токоферолу і активність відновленого глутатіону (M±m) у хворих на первинний та вторинний сифіліс

Примітка: * - вірогідність відзнак показників у хворих порівняно до контрольної групи при р<0,05; ** - при р<0,01.

Помірне накопичення продуктів ліпопероксидації і посилення активності GSH при відносно незміненому рівні б-токоферолу спостерігалось у хворих на вторинний свіжий сифіліс, коли значно збільшувавсявміст ДК (у 1,5 рази) і МДА (у 1,4 рази) у еритроцитах. Концентрація глутатіону відновленого в цей період інфекції досягала максимальних значень як у сироватці, так і у еритроцитах (зростає відповідно у 1,7 та 1,4 рази). Значна інтенсифікація ПОЛ спостерігалась у хворих на вторинний рецидивний сифіліс пр одночасному зниженні активності антиоксидантного захисту по ферментативному і неферментативному блокам. Вміст ДК збільшувався у сироватці і еритроцитах (відповідно у 1,7 і 1,9 рази), МДА в обох середовищах - у 1,3 і 1,9 рази. Активність антиоксидантного ферменту помірно посилювалась (в середньому у 1,2 рази), рівень б-токоферолу у хворих вторинним рецидивним сифілісом знижувався як у сироватці крові, так і у еритроцитах на 23-24%.

Кореляційний аналіз виявив існування негативного помірного звязку негемоглобінного заліза з еритроцитарними ДК та МДА, який свідчить про можливу активацію ПОЛ у хворих на сифіліс при дефіциті заліза. При незначному зниженні концентрації заліза сироватки у хворих на первинний серонегативний і серопозитивний, вторинний свіжий сифіліс має місце компенсація механізмів, що підтримують рівновагу в забезпеченні організму субстратами енергопродукції в умовах порушення гомеостазу заліза і, відповідно, кисню. Подальше зниження рівня заліза сироватки у хворих на вторинний рецидивний сифіліс супроводжується вираженою активацією ПОЛ (особливо в еритроцитах), накопиченням токсичних продуктів ліпопероксидації, що, ймовірно, повязане зі зривом компенсаторних механізмів, насамперед антиоксидантної системи крові, зокрема, її неферментативної ланки.

З метою порівняння ефективності лікування хворих на ранній маніфестний сифіліс антибіотиками пеніцилінового ряду нами вивчена динаміка клініко-серологічних та біохімічних показників в процесі лікування. У залежності від проведеної терапії хворі були розподілені на 3 групи. Лікування хворих на первинний і вторинний сифіліс проводилося відповідно “Інструкції по лікуванню та профілактиці сифілісу та гонореї” (1995). І група хворих (71 пацієнт) одержувала лікування водорозчинним пеніциліном, ІІ група (64 хворих) отримувала біцилін-3 або біцилін-5 і ІІІ група (74 пацієнти) лікувалася бензатин-бензілпеніциліном (ретарпеном або екстенциліном).

Вищевказані терапевтичні групи за віком, статтю та клінічними діагнозами були рівноцінні. Ефективність лікування оцінювали на підставі результатів клінічних і лабораторних досліджень: частота та інтенсивність реакції загстрення Яріша-Герксгеймера, термін регресу сифілідів, швидкість негативації стандартних і специфічних реакцій.

Реакція Яріша-Герксгеймера спостерігалася найбільш часто у хворих, які одержували бензатин-бензілпеніцилін (у 93,2%). У хворих, що лікувалися водорозчинним пеніциліном, реакція відзначена у 87,3%, біциліном-3,-5 - у 76,6%.

При порівняльному аналізі ефективності трьох вищевказаних методик етіотропної терапії сифілітичної інфекції було виявлено, що при терапії бензатин-бензілпеніциліном більшість активних клінічних проявів сифілісу регресувало більш прискорено, ніж при використанні водорозчинного пеніциліну і, особливо, біциліну (табл.4). Так, при лікуванні ретарпеном або екстенциліном ерозивні шанкри епітелізувалися на протязі 7,0 ± 0,2 днів, рубцювання виразкових шанкрів наступало протягом 9,0±0,3 днів, регіонарний склераденіт регресував за 30,0±0,9 днів. У хворих, які одержували пеніцилін, епітелізація ерозивних шанкрів наступала за 8,5±0,3 днів, виразкових шанкрів - за 11,5±0,4 днів, регіонарний склераденіт зникав за 32,5±1,2 днів. При лікуванні біцилінами ці показники становили відповідно 8,5±0,4 днів, 13,0±0,5 та 40,2±1,8 днів.

Таблиця 4

Порівняльні найближчі результати лікування хворих на ранній маніфестний сифіліс антибіотиками пеніцилінового ряду

Клінічні прояви, характерні для вторинного періоду сифілісу, регресували також більш прискорено при лікуванні бензатин-бензілпеніциліном, зокрема, розельозна висипка на тулубі зникала через 5,2±0,3 днів, папули тулубу - 10,51±0,7 днів, папули долоней і підошов - 14,0±0,9 днів, папули геніталій - 11,0±0,3 днів, папули слизової оболонки порожнини роту - 6,5±0,3 днів, лейкодерма - 19,5±1,1 днів, алопеція - 21,2±1,3 днів. При лікуванні пеніциліном і біциліном розеола тулубу регресувала за 7,0±0,4 днів і 7,5±0,7 днів, папули тулубу - 11,0±0,8 днів і 12,4±1,1 днів, папули долоней та підошов - за 16,5±1,1 днів і 17,7±0,9 днів, папули геніталій - за 11,5±0,7 днів і 11,5±0,5 днів, папули слизової оболонки порожнини роту - за 9,3±0,8 днів і 10,0±0,9 днів, лейкодерма - за 22,0±1,5 днів.

Вищенаведені дані свідчать, що мінімальний час регресу сифілідів спостерігався при лікуванні бензатин-бензілпеніциліном. Несуттєво (на 1-3 дні) відрізнялися терміни зникнення висипів (окрім алопеції) у хворих, що лікувалися пеніциліном.

Застосування в терапії ранніх форм сифілісу біциліну визначило по деяким показникам східні з результатами використання пеніциліну дані, однак більшість параметрів перевищувала аналогічні у пацієнтів І ті ІІІ груп на 3-6днів.

Аналіз результатів строків негативації КСР під впливом терапії у хворих на ранній маніфестний сифіліс виявив повну негативацію серологічних реакцій наприкінці другого року спостереження у 100% хворих, які лікувалися бензатин-бензілпеніциліном, у 98,1% хворих, що одержували водорозчинений пеніцилін, і у 95,8% пацієнтів, яким призначався біцилін. Незважаючи на високу ефективність лікування сучасними антибіотиками, у 5 (3,1%) хворих (у одного І групи, у 3 - ІІ групи і у одного - ІІІ групи) через 12 міс. Повна негативація РС не відзначена, з них у 1,8% простежувалась тенденція до негативації, а у 2 (1,3%) хворих, що лікувалися біциліном, діагностована стійкасерорезистентність. Негативація РІФ та РІБТ наприкінці 2-го року спостереження відбулася у 82,8% і 86,2% хворих, лікованих бензатин-бензілпеніциліном, у 82,0% і 86,0% пацієнтів, що одержували водорозчинний пеніцилін, та у 75,5% і 80% хворих, яким призначали біцилін-3, -5 (табл.5).

Таблиця 5

Порівняльні діані строківнегативації КСР у хворих на ранній маніфестний сифіліс у процесі лікування різними антибіотиками (абс.%)

Одержані дані клініко-серологічного спостереження хворих на маніфестний сифіліс свідчать, що бензатин-бензілпеніцилін і водорозчинний пеніцилін володіють високою трепонемоцидноюдією, спричиняють швидкий регрес клінічних проявів хвороби, у переважній більшості випадків призводять до серологічної вилікованості та доцільні у використанні для амбулаторного (ретарпен, екстенцилін) та стаціонарного (водорозчинний пеніцилін) лікування.

Застосування антибіотиків пеніцилінового ряду сприяло нормалізації показників транспортного заліза в усіх хворих на первинний сифіліс, алей найбільш значимі результати відхначені при використанні ретарпену (екстенциліну) і пеніциліну. У хворих на втроинний сифіліс після лікування виявлені більш низькі (порівняно до первинного періоду) показники сироваткового, транспортного та запасного заліза, але вони не відрізнялися від аналогічних у здорових осіб у І і ІІІ групах. При лікуванні біциліном рівні заліза, трансферину, ВНТр і ЗЗЗС залишалися зниженими у 1,2 - 1,3 рази, в той час, як концентрація феритину перевищувала показник у контрольній групі на 52,7%.

Ступінь зміни показників обміну заліза у хворих напервинний і вторинний сифіліс під впливом лікування була неоднакова. В якості побічних (непрямих) показниківоцінки ефективності терапії можливо використовувати визначення заліза сироватки крові і феритину (t = 2 і більше). Ці показники, на наш погляд, характеризують швидкість роз рішення запальних процесів. Що розвиваються в тканинах хворих на зменшення напруженості імунної системи при сифілісі в процесі лікування. Найбільш висока швидкість відновлення заліза сироватки крові і феритину встановлена у хворих, які одержували ретарпен (екстенцилін) і пеніцилін ( відповідно t=2,1 і t =2,0).

Під впливом антибіоткотерапії у хворих на рвнній маніфест ний сифіліс відбувалися зміни функціювання системи ПОЛ-АОС, які залежали івд стадії процесу та використаного препарату. При первинному серонегативному сифілісі достовірних змін стану цієї системи не відзначено, однак виявлена тенденція до збільшення продуктів ПОЛ при відносному зменшенні віт.Є у еритроцитах хворих, які лікувалися біциліном та ретарпеном (екстенциліном). У хворих на первинний сер опозитивний сифіліс також реєструвалося відносне підвищення утримання ДК і МДА у 2 і 3 групах. Рівень GSH і вітаміну Є у еритроцитах під впливом бензатин-бензілпеніциліну не змінювався, на відміну від помірного зниження показників у 1 і 2 групах хворих. У пацієнтів з вторинним свіжим сифілісом спостерігалося зменшення рівня ДК і МДА у еритроцитах (на 37.1% і 25,8% у 1 групі, на 31,3% і 23,6% у 2 групі, на 30,8% і 19.8% у 3 групі). Необхідно вказати, що у пацієнтів, які лікувалися ретарпеном (екстенциліном),зменшувалася нижче рівня до лікування концентрація вітаміну Є, на відміну від її підвищення у хворих, лікованих пеніциліном і біциліном. При вторинному рецидивному сифілісі встановлене зменшення у сироватці крові та еритроцитах рівня ДК, але концентрація МДА у еритроцитах хворих, які одержували ретарпен (екстенцилін), змінювався невірогідно порівняно з таким до лікування. Рівень відновленого глутатіону у еритроцитах у хворих 3 групи залишався підвищеним, тоді як утриманні вітамінук Є зменшувалося нижче рівня до лікування.

В цілому, при свіжих формах сифілісу застосування антибіотиків пеніцилінового ряду сприяє зниженню окислювального стресу і посиленню антиоксидантного потенціалу організму. Відсутність позитивної динаміки з боку показників ПОЛ і зниження активності ферментитавної і не ферментативної ланок АОС при лікуванні хворих на вторинний рецидивних сифіліс бензатин-бензілпеніциліном вказує на необхідність включення антиоксидантів (особливо жиророзчинних) до неспецифічної терапії цієї форми сифілісу.

ВИСНОВКИ

В дисертації наведено теоретичне обґрунтування і нове рішення наукової задачі, яка полягає у об'єктивізації і визначенні найбільш раціональних схем етіотропної терапії раннього маніфестного сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду та у виявлені патогенетичної ролі порушені обміну заліза і процесів ПОЛ-АОС при сифілітичній інфекції, а також додаткового прогностичного значення цих показників для оцінки ефективності лікування хворих.

1. Виявлено клінічні особливості раннього маніфестного сифілісу на сучасному етапі, які полягають у подовженні інкубаційного періоду, збільшенні частоти виразкових чисельних шанкерів геніальної локалізації (61,7%) і відсутності (7,8%) реакції лімфатичного апарату при наявності первинної сифіломи. Для активного сифілісу характерна висока частота ураження слизової оболонки роту - 57,2%, долонею та підошов - 58,9%, аногенітальної ділянки - 97,2% та ускладнений перебіг у вигляді пустульозних сифілісів (12,5%), алопеції (10,7%), лейкодерми (8,9%).

2. У хворих на ранній маніфест ний сифіліс виявлені порушення метаболізму заліза і метало протеїдів, які залежать від тривалості перебігу сифілітичної інфекції та характеризуються перерозподільним залізодефіцитним станом. При первинному серопозитивному сифілісі виявлено зниження у 1,2 - 1,3 рази вмісту трансферину та ЗЗЗС. Для вторинного свіжого періоду інфекції характерне зниження рівня сироватки у 1,6 рази, трансферину, ВНТр та ЗЗЗС у 1,6 - 1,7 рази на фоні збільшення у 2,2 рази концентрації феитину. У хворих на вторинний рецидивних сифіліс визначено зниження у 1,4 рази кількості еритроцитів і гемоглобіну при незмінених МСН та МСV, що свідчить про анемію нормохромного нормоцитарного характеру, Для виключення неадекватної терапії хворих на сифіліс необхідно проводити комплексне вивчення показників обміну заліза і проведення диференційної діагностики між дійсним та перерозподільним залізо дефіцитом.

3. Встановлено вплив сифілітичної інфекції на показники перекисного окислення ліпідів і активність антиоксидантної системи у організмі хворих.Мінімальні розлади цих процесів констатовані прои періинному серорпозо\итивному сифілісі, коли незначно (у 1,1 - 1,3 рази) зростали рівні ДК і МДА, GSH та вітаміну Є. У хворих на вторинний свіжий сифіліс відзначено помірне накопичення продуктів ліпопероксідації, особливо у еритроцитах (збільшення концентрації ДК і МДА у 1,4 - 1,5 рази), та посилення у 1,4 - 1,7 рази активності GSH при незміненому рівні вітаміну Є. Разка інтенсифікація процесів ПОЛ відбувалася у хворих на вторинний рецидивних сифіліс (вміст у еритроцитах ДК і МДА підвищувався у 1,7 - 1,9 рази) при одночасному зменшенні показників антиоксидантного захисту за не ферментативним (зменшення концентрації вітаміну Є 1 0,7 рази( та незначному збільшенні активності ферментативного блоку (зростання рівня відновленого глутатіону у 1,1 - 13 рази).

4. Порівняльний аналіз ефективності лікування антибіотиками пеніцилінового ряду показав, що найбільш прискорені терміни регресу сифілісів спостерігалися при лікуванні бензатин-бензілпеніциліном, дещо подовженими (на 1-3 дні) були терміни регресу ефлоресценцій у хворих, в терапії яких використовувався водорозчинний пеніцилін, При цьому, терміни зникнення клінічних проявів сифілісу у хворих, які лікувалися біциліном, перевищували на 3-6 днів аналогічні при лікуванні бензатин-бензілпеніциліном або водорозчинним пеніциліном. Повна негативація комплексу серологічних реакцій через 16-18 міс. Спостерігалась у 100% хворих, що лікувалися бензатин-бензілпеніциліном, на кінець 2-го року - у 98,1% хворих, які одержували водорозчинний пеніцилін та у 95, 8% пацієнтів, при лікуванні біцилінами.

5. Динаміка рівня заліза сироватки і феритину дозволяє опосередковано оцінювати ефективність антибіотиків пеніцилінового ряду у терапії раннього маніфестного сифілісу. Швидкість відновленого та транспортного заліза, а також нормалізація більшости показників системи ПОЛ-АОС була найкращою при лікуванні бензатин-бензілпеніциліном та водорозчинним пеніциліном.

6. Контроль показників обміну заліза під час специфічної терапії, а також після її закінчення може паралельно з традиційними серологічними дослідження ми використовуватися як додатковий прогностичний тест вилікуваності хворих на ранні маніфестні форми сифілісу.

СПИСОК НАУКОВИХ ПРАЦЬ, ЩО ОПУБЛІКОВАНІ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1.Бей Л.И. Уровень содержания негемоглобинного железа сыворотки крови у больных ранними формами сифилиса как один из критериев излеченности у больных при терапии дюрантными препаратами.//Експериментальна і клінічна медицина. - Харків. - 2000. - № 1. - С.75-78.

2.Бей Л.И. Прогностическая ценность исследования негемоглобинного железа в сыворотке крови больных заразными формами сифилиса при современных методах лечения.//Дерматология, косметология, сексопатология. - Днепропетровск. - 2000. - № 1 (3). - С.4-7.

3.Бей Л.І. Ферокінетіка при сифілітичному запаленні.// Експериментальна та клінічна фізіологія та біохімія. - Львів. - 2001. - № 3. - С.110-112.

4.Бей Л.И. Состояние перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у больных первичным и вторичным сифилисом.//Журнал дерматологии и венерологии. - Харьков. - 2001. - № 1(11). - С.30-32.

5.Бей Л.И. Обмен железа при сифилисе и других патологических состояниях.//Актуальные вопросы медицины и биологии. - Днепропетровск. - 1997. - В.9. - С.364-366.

6.Бей Л.И. Экстенциллин - препарат выбора в лечении больных сифилисом.// Актуальные вопросы медицины и биологии. - Днепропетровск. - 1997. - В.9. - С.385-386.

7. Бей Л.И. Клинико-лабораторные обоснования динамики патологического процесса у больных сифилисом на фоне восстановления негемоглобинного железа в сыворотке крови.//Сучасні проблеми в дерматолог, косметології та управлінні охороною здоров'я. - Науково-практичний збірник. - Харків. - 1997. - В.1. - С.33-36.

8.Бей Л.И. Значение показателей обмена железа при сифилисе.// Медицина на межі столітть: відкриття та перспективи. Матеріали науково-практичної конференції молодих вчених Харківської медичної академії післядипломної освіти. - Харків. - 1999. - С.111-112.

9. Бей Л.И. Прогностическое значение исследования содержания негемоглобинного железа в сыворотке крови больных заразными формами сифилиса в динамике обратного развития патологического процесса при лечении препаратами пеницилинового ряда.//Тез.доп. УП Українського з'їзду дерматовенерологів. - Київ. - 1999. - С.101.

АНОТАЦІЇ

Бей Л.І. Об'єктивізація етіотропного лікування активних форм сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду і визначення найбільш раціональних схем терапії. Рукопис. - Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю - 14.01.20 - шкірні та венеричні хвороби. - Національний медичний університет ім.О.О.Богомольця МОЗ України.2001.

Дисертацію присвячено вивченню ефективності лікування хворих на активні форми сифілісу антибіотиками пеніцилінового ряду та визначення найбільш раціональних схем терапії на підставі клініко-серологічного обстеження, дослідження показників обміну заліза, перекисного окисленні ліпідів та стану антиоксидантної системи. Встановлено деякі клінічні особливості перебігу раннього маніфестного сифілісу на сучасному етапі. Розлади метаболізму заліза та метало протеїдів у 60,7% хворих проявлялися гіпоферемією,зменшенням транспортного та побільшенням запасного заліза і поглиблювалися по мірі прогресування сифілітичної інфекції. Дисбаланс процесів перекисного окислення ліпідів і антиоксидантної системи у 76,6% хворих характеризувався накопиченням продуктів ліпопероксідації при одночасному зниженні антиоксидантного захисту , особливо за не ферментативним блоком. Найкращі клініко-лаборатоорні результати одержано у хворих, які лікувалися бензатин-бензілпеніциліном, незначно відрізнялись від таких показники у пацієнтів. В терапії яких використовували водорозчинний пеніцилін.

Ключові слова: сифіліс, обмін заліза, перекисне окислення ліпідів, антиоксидантна система, антибіотики пеніцилінового ряду.

Бей Людмила Ивановна. Объективизация этиотропного лечения активних форм сифилиса антибиотиками пенициллинового ряда и определение наиболее рацтональных схем терапії. Рукопись. - Дисертация на соискание научно степени кандидата медицинских наук по специальностю - 14.01.20 - кожне и венерические болезни. - Национальний медицинский университет им.А.А.Богомольца МЗ Украины.2001.

Диссертация посвящена изучению этиотропной и патогенетической эффективности лечения больных активными формами сифилиса антибиотиками пенициллинового ряда, определению наиболее рациональных схем терапии на основании клинико-серологического обследования, исследования показателей обмена железа, перекисного окисления липидов и состояния антиоксидантной системы. Установлены клиническое особенности течения раннего манифестного сифилиса на современном этапе (удлиннение инкубационного периода, увеличение частоты язвенных множественных шанкров генитальной локализации, отсутствие реакции лимфатического аппарата при наличии первичной сифиломы, высокая частота поражения слизистой оболочки полости рта, кожи ладоней и стоп, осложнения в виде пустулёзных сифилидов, лейкодермы, аллопеции и т. д.). Расстройства метабилизма железа и металопротеидов у 60,7% больных проявлялись перераспределительным железодефицитным состоянием и зависели от длительности течения сифилитической инфекции. Наиболее выраженные изменения обмена железа отмечены у больных вторичным рецидивным сифилисом (снижение в 2,5 раза уровня сывороточного железа, в 1,2 раза - трансферрина и увеличение в 2,7 раза содержания ферритина). В развитии железодефицитного состояния при сифилисе отмечена определенная последовательность, в частности, сначала изменялся уровень транспортного, а после - депонированного железа. При этом синтез гемоглобина у этих больных не нарушался, анемия носила нормохромный нормоцитарный характер, о чем свидетельствовали нормальные показатели содержания гемоглобина в 1 эритроците и средний объем эритроцита. Выявлена зависимость изменений показателей обмена железа от клинических особенностей течения сифилитической инфекции, особенно выраженными были нарушения феррокинетики у больных при наличии таких осложнений как пустулёзный сифилид, лейкодерма, множественные сифиломы полости рта. Дисбаланс процессов перекисного окисления липидов и антиоксидантной системы у 76,6% больных первичным и вторичным сифилисом характеризовался накоплением продуктов липопероксидации (диеновых конъюгатов и малонового диальдегида), особенно в эритроцитах при одновременном снижении антиоксидантной защиты, в первую очередь её неферментативного звена (уменьшение содержания витамина Е в 1,3 раза).Корреляционный анализ выявил наличие негативной умеренной связи негемоглобинного железа с эритроцитарными ДК и МДА, которая свидетельствует о возможной активации ПОЛ у больных сифилисом при дефиците железа. При незначительном снижении концентрации железа сыворотки крови у больных первичным серонегативным и серопозитивным, вторичным свежим сифилисом имеет место компенсация механизмов, которая поддерживает равновесие в обеспечении организма субстратами энергопродукции в условиях нарушения гомеостаза железа, и соответственно, кислорода. Дальнейшее снижение уровня железа сыворотки, и соответственно, вторичным рецидивным сифилисом сопровождается выраженной активацией ПОЛ (особенно в эритроцитах), накоплением токсичных продуктов липопероксидации, которое, вероятно связано со срывом компенсаторных механизмов, в первую очередь антиоксидантной системы крови, в частности её неферментативного звена. Сравнительный анализ эффективности лечения больных ранним манифестным сифилисом (время регресса клинических проявлений, полная негативация комплекса серологических реакций) показал лучшие результаты терапии у больных, получавших бензатин-бензилпенициллин и водорасстворимый пенициллин. Наибольшие сроки исчезновения сифилидов и низкий процент негативации серологических реакций отмечены при использовании терапии бициллинов. Показана возможность использования динамики уровня нагамоглобынногг железа и ферритины в качестве косвенного показателя эффективности антибиотикотерапии и прогностического теста излеченности больных ранними формами манифестного сифилиса.

Ключевые слова: сифилис, обмен железа, перекисное окисление липидов, антиоксидантная система, антибиотики пенициллинового ряда.

Bey L.I. the objective estimation of etiotropus treatment of the syphilis active forms by antibiotics of penicillin family. - The manuscript.

Pf.D thesis in medical science majoring in 14.01.20 - skin and venereal diseases. Bogomolets A.A. National Medical University, Kyiv, 2001.

Pf.D thesis is devoted to problem of efficienty treatment of patients who have the syphilis active forms by antibiotics of the penicillin family and the assessment of the most rational therapy approaches on the basis of clinical serological tests, inspection on the iron level, processes peroxide oxidation and of lipid the state of antioxidant system. Some clinical features of the early manifest syphilis development have been determined at the present stage. Failures in the iron and metallic-proteide exchange of 60,7% of the patients were exposed in cases of hypoferremy, decease of the transport and increase of the spare iron, and aggravated a...