Особливості патогенезу, профілактики і лікування безплідності при генітальному ендометріозі

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Вінницький державний медичний університет ім. М.І. Пирогова

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

14.01.01 - акушерство і гінекологія

Особливості патогенезу, профілактики і лікування безплідності при генітальному ендометріозі

Венцківська Ірина Борисівна

Вінниця 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі акушерства та гінекології №2 Львівського державного медичного університету ім..Д.Галицького МОЗ України та в клінічному пологовому будинку №5 м.Києва.

Науковий керівник:

доктор медичних наук, професор Маркін Леонід Борисович, Львівський державний медичний університет ім..Д.Галицького МОЗ України, завідувач кафедри акушерства та гінекології №2.

Офіційні опоненти:

- доктор медичних наук, професор Франчук Анатолій Юхимович, кафедра акушерства та гінекології Тернопільської державної академії ім. І. Я. Горбачевського МОЗ України

- доктор медичних наук, професор, заслужений діяч науки та техніки України Зелінський Олександр Олексійович, завідувач кафедри перинатальної медицини, дитячої та підліткової гінекології Одеського державного медичного університету.

Провідна установа: Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, кафедра акушерства, гінекології та перинатології.

Захист дисертації відбудеться 25 квітня 2000 року о 12 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради К.05.600.01 при Вінницькому державному медичному університеті ім. М. І. Пирогова (286018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Вінницького державного медичного університету ім. М.І. Пирогова (286018, м. Вінниця, вул. Пирогова, 56).

Автореферат розісланий 22 березня 2000 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради кандидат медичних наук, доцент М.І. Покидько

1. Загальна характеристика роботи

безпліддя генітальний ендометріоз гормональний

Зв'язок між ендометріозом і безплідністю добре відомий. Частота первинної і вторинної безплідності при ендометріозі, за повідомленнями різних авторів коливається від 40 до 80% (В.П.Баскаков, 1990; Schweppe,1990; I.G.Scenrer, F.I.Sharara, 1997; М.М.Ганич з співав.,1999 та баг.ін.).

Ендометріоз займає третє міcцe в структурі гінекологічної патології і четверте місце - серед причин порушень менструальної функції і безплідності у жінок. (Баскаков, І979,1990,1992; B.Ranney, 1987; Н.J.Norris, 1988; J.P.Whitlok,1990; T.R.Sutter et al.,1991; J.M.Wheeler, J.A.Hill,1 992; L.C.Giudice, 1997 та баг.ін.).

Слід враховувати і соціально-економічні аспекти проблеми ендометріозу - значна кількість днів тимчасової непрацездатності з перебуванням на лікарняному листі і великі матеріальні витрати на лікування цієї патології.

Однак до цього часу немає чіткої уяви про етіологію і патогенез ендометріозу і про причини, які безпосередньо приводять до безплідності при цій патології.

В роботах окремих авторів наведені дані, які дозволяють вважати, що головне значення в розвитку безплідності при ендометріозі відіграють порушення в гіпоталамо-гіпофізарно-яєчниковій системі, наслідком яких є ановуляція, недостатність функції жовтого тіла, а також порушення співвідношення естрогенних фракцій за рахунок підвищення екскреції естрона і естрадіола ( Н.И.Бескровная, 1982; В.П.Баскаков, 1990; W.Janet, 1985; МсАrtur, 1987; С.S. Sgarlata, 1990; R.E.Bowman,1993; S.E.Marтin,1993 та ін.).

Слід зазначити, що результати досліджень гонадотропної функції гіпофізу і стероїдогенезу в яєчниках при ендометріозі, наведені в доступній літературі, досить суперечливі.

Вкрай недостатньо вивчено стан імунної системи в розвитку самого ендометріозу та виникаючій при цьому первинній або вторинній безплідності. Окремі автори вважають, що білки та продукти метаболізму, які створюються при циклічній трансформації ендометріозу, фагоцитуюгься і резорбціюються оточуючими тканинами, що викликає аутоімунну реакцію і призводить до аутоспермоімунізації (B.Weed, P.Argnembourg, 1980).

Таким чином, багато аспектів патогенезу безплідності при ендометріозі ще залишаються нез'ясованими, а різні методи консервативного і оперативного лікування значною мірою спрямовані на усунення больового синдрому, а не на відновлення репродуктивної функції жінки.

В зв'язку з важкою демографічною ситуацією на Україні і в багатьох інших країнах, а також значним зростанням частоти ендометріозу нас цікавила проблема збереження і відновлення репродуктивної функції при цій патології і вибір оптимальних методів гормональної терапії і хірургічного лікування в залежності від форми та клінічних проявів ендометріозу і тривалості безплідності.

Дисертаційна робота є фрагментом наукової теми Львівського державного медичного університету, державна реєстрація N 0198V000726 та державної науково-технічної програми “Наукове обґрунтування системи заходів по покращенню стану здоров'я, зниженню захворюваності і смертності матерів і дітей в Україні”.

Основною метою роботи є визначення найраціональніших методів гормональної, імуномодулюючої терапії і хірургічних втручань в комплексному лікуванні безплідності при зовнішньому генітальному ендометріозі для збереження і відновлення репродуктивної функції жінок.

1. Вивчити характер екскреції гонадотропних (ФСГ і ЛГ) і стероїдних гормонів яєчника (естрадіол, прогестерон) в залежності від ступеня важкості і варіантів клінічного перебігу зовнішнього генітального ендометріозу.

2. Вивчити особливості імунологічного статусу жіночого організму при зовнішньому генітальному ендометріозі шляхом визначення основних показників клітинного і гуморального імунітету.

3. Оцінити клінічну ефективність і вплив на гормональний та імунологічний статус різноманітних методів гормональної терапії ендометріозу: естроген-гестагенними препаратами, антигонадотропінами, чистим гестагеном (оргаметріл) і при поєднанному застосуванні оргаметрілу з комплексом системної ензимної терапії (вобензим).

4. Вивчити ефективність консервативних і оперативних методів лікування зовнішнього генітального ендометріозу щодо відновлення репродуктивної функції в залежності від стадії розповсюдження ендометріозу і методу терапії.

5. Розробити та впровадити в практику оптимальні методи лікування зовнішнього генітального ендометріозу для відновлення репродуктивної функції жінок.

Отримані нові дані, які розкривають взаємозалежність змін гонадотропної функції гіпофізу, ендокринної функції яєчників та характеру змін основних параметрів імунологічного статусу хворих на ендометріоз зі ступенем важкості і клінічними варіантами перебігу зовнішнього генітального ендометріозу.

Вивчена ефективність консервативних і оперативних методів лікування ендометріозу в залежності від стадії процесу, методу гормональної терапії і хірургічного лікування, репродуктивного анамнезу.

Науково обґрунтовані переваги комбінованого методу лікування зовнішнього генітального ендометріозу для відновлення репродуктивної функції з застосуванням оргаметрілу і вобензиму в поєднанні з органзберігаючим хірургічним втручанням.

Визначений найбільш фізіологічний метод гормональної корекції при лікуванні зовнішнього генітального ендометріозу при необхідності збереження та відновлення репродуктивної функції.

Проведено порівняльний аналіз побічних реакцій синтетичних естроген-гестагенів, даназолу, оргаметрілу і комплексу оргаметрил-вобензим в процесі лікування зовнішнього геніального ендометріозу.

Обґрунтована необхідність застосування комбінованого методу лікування зовнішнього генітального ендометріозу у жінок з метою збереження та відновлення репродуктивної функції.

Дисертантом самостійно проведено відбір і формування контрольної та основних 4 груп жінок, забір матеріалу для досліджень.

Розроблено метод комбінованого лікування неплідності при зовнішньому генітальному ендометріозі для відновлення репродуктивної функції, обґрунтовані доцільність і перевага його застосування.

За участю здобувача виконані клінічні, спеціальні інструментальні, біохімічні, гормональні, імунологічні дослідження, а також проведено аналіз та узагальнення результатів, здійснено статистичну обробку одержаних даних, сформульовані основні положення та висновки дисертації.

Матеріали дисертації доповідались на науково-практичній конференції Асоціації акушерів-гінекологів України ( Чернівці 1997р.; Євпаторія 1998р.), на міжкафедральній проблемній раді ЛМУ (Львів, 1999), включені в програму навчання студентів V курсу на кафедрі акушерства і гінекології N1 Національного медичного університету ім. 0.0.Богомольця.

Запропонований метод комбінованого лікування зовнішнього генітального ендометріозу у жінок з безплідностю впроваджений в гінекологічних стаціонарах і жіночих консультаціях пологових будинків N1 і 2 м.Києва, в обласному пологовому будинку м.Львів.

За темою дисертації опубліковано 5 робіт: 1 монографія у співавторстві, 2 статті у наукових журналах, 2 статті у збірниках наукових праць.

Дисертація викладена на 130 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, розділу огляду літератури, розділу матеріалів і методів досліджень, трьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів дослідження, висновків, практичних рекомендацій, списку використаних джерел, що містить 197 авторів. Дисертація ілюстрована 18 таблицями і 6 малюнками.

2. Зміст роботи

Під нашим спостереженням знаходилось 120 жінок репродуктивного віку. З них 20 здорових невагітних донорів склали контрольну групу з метою порівняння біохімічних показників. Це жінки фертильного віку, від 20 до 36 років, без екстрагенітальної та гінекологічної патології, 75% з них в анамнезі мали декілька пологів.

В основні чотири клінічні групи увійшли 100 жінок репродуктивного віку, які страждали первинною чи вторинною безплідністю на фоні зовнішнього генітального ендометріозу протягом від 0,5 до 12 років з моменту встановлення діагнозу "ендометріоз". Виділення чотирьох клінічних груп залежало від виду гормональної терапії, яка застосовувалась.

Першу групу склали 25 жінок, гормональне лікування яких скадалось з етроген-гестагенних препаратів (нон-овлон чи бісекурін). У другу групу увійшло 25 жінок, яким призначали антигонадотропний препарат даназол. До третьої групи було віднесено 25 жінок, для лікування яких використовували синтетичний прогестаген оргаметріл (лінестренол). Четверту групу склали 25 жінок, які отримували оргаметріл в поєднанні з системною ензимотерапією (вобензим).

Із 100 жінок з зовнішнім генітальним ендометріозом, у 64 мав місце ендометріоз яєчників (ендометріоїдні кісти яєчників), у 8 - ендометріоз маткових труб, у 20 - ендометріоз крижово-маткових зв'язок і очеревини прямокишково-маткового заглиблення, у 8 - ретроцервікальний ендометріоз. Розподіл основних локализацій патологічного процесу в межах клінічних груп обстежених хворих представлений в таблиці 1.

Таблиця 1 Переважна локалізація ендометріоїдних гетеротопій у обстежених хворих

Локалізаці я	Групи жінок
	1 n=25 абс %	2 n=25 абс %	3 n=25 абс %	4 n=25 абс %
Яєчники	16	64.0	13	52.0	18	72.0	17	68.0
Маткові труби	3	12.0	2	8.0	1	4.0	2	8.0
Крижово-маткові зв'язки і очеревина прямокишково-маткового заглиблення	4	16.0	7	28.0	4	16.0	5	20.0
Ретроцервікальний ендометріоз	2	8.0	3	12.0	2	8.0	1	4.0

Ступінь важкості зовнішнього генітального ендометріозу, згідно рекомендаціям ВОЗ, оцінювалась в балах за класифікацією Американського товариства плідності (1985) на підставі комплексного діагностичного обстеження: багаторазовий гінекологичний огляд та ультразвукове дослідження, гістеросальпінгографія, діагностична лапароскопія і хіругічне втручання (лапаротомія). В багатьох випадках тільки після лапаротомії чи лапароскопії уточнювали стадію патологічного процесу.

Співвідношення хворих з різними стадіями розповсюдження ендометріоідних гетеротопій в межах основних клінічних груп представлено в таблиці 2.

Таблиця 2 Стадії розповсюдження ендометріозу у обстежених хворих

Стадія	Групи жінок
	1 n=25 абс %	2 n=25 абс %	3 n=25 абс %	4 n=25 абс %
I (1-5 балів)	2	8.0	3	12.0	3	12.0	2	8.0
II (6-15 балів)	9	36.0	8	32.0	7	28.0	10	40.0
III (16-40 балів)	10	40.0	11	44.0	12	48.0	8	32.0
IV ( >40 балів)	4	16.0	3	12.0	3	12.0	5	20.0

По віковому складу групи обстежених жінок суттєво не відрізнялись одна від одної, тобто е однорідними.

Для вирішення поставлених задач були проведені клінічні, спеціальні інструментальні, біохімічні, гормональні, імунологічні методи досліджень, а також клінікостатистичне порівняння ефективності різних методів гормональної, поєднанної гормоно-ензимо-терапії і хірургічного лікування зовнішнього генітального ендометріозу.

Вивчення імунологічного гомеостазу проводилось у здорових фертильних жінок контрольної групи і у обстежених хворих трьох основних груп з зовнішнім генітальним ендометріозом до початку лікування гормональними препаратами і в процесі лікування.

Визначались такі імунологічні параметри: відносна і абсолютна кількість Т-лімфоцитів, відносна і абсолютна кількість В-лімфоцитів, функція Т-лімфоцитів за допомогою реакції бласттрансформації, кількість Т-хелперів і Т-супресорів, їх співвідношення, природна кілерна активність, вміст імуноглобулінів A,M,G, фагоцитарні властивості нейтрофілів - НСТ-тест.

Вміст статевих стероїдів (естрадіол і прогестерон), а також гонадотропінів (фолікулостимулюючий гормон гіпофиза - ФСГ і лютеонізуючий гормон гіпофіза - ЛГ) визначали радіоімунологічними методами за допомогою стандартних наборів.

Ультразвукові дослідження органів малого тазу з метою уточнення ступеню розповсюдження ендометріозу і контролю ефективності лікування виконували на ультразвуковому апараті SIEMENS SONDLINE SL-1.

Лапароскопічна діагностика характеру розповсюдження і стадії ендометріозу проводилась згідно рекомендацій, які викладені в "Практическом руководстве по оперативной эндоскопии в клинике женского бесплодия" під ред. Т.Я.Пшеничникової, К.3емм С1991). Використовували лапароскоп з комплектом інструментарію фірми "WISAP". Дослідження проводили в пізню лютеїнову фазу, або в перші дні після завершення менструації.

Метросальпінгографія та гістоморфологічне дослідження препаратів, видалених при оперативному лікуванні ендометріозу, проводились за загальноприйнятою методикою.

Отримані результати досліджень статистично оброблені з використанням критерію Ст'юдента і методу кореляції.

Аналізуючи анамнестичні дані жінок з зовнішнім генітальним ендометріозом встановлено, що обтяжений соматичний анамнез зустрічається у 97,7% обстежених жінок. Провідне місце займає патологія верхніх дихальних шляхів та хронічні інфекції. Значний (25%) відсоток жінок, які перенесли оперативні втручання (апендектомія, холецистектомія, тонзилектомія), приймали антибактеріальні препарати. Алергологічний анамнез був обтяженим у 18 (18,0%) жінок.

При вивченні гінекологічного анамнезу в основних групах нами відмічено пізнє менархе, частіше мали місце запальні неспецифічні захворювання жіночих статевих органів і значна кількість абортів.

Вивчення характеру менструальної функції у жінок основної групи показало, що її порушення зустрічались більш як у 59% жінок з ендометріозом, що в 2,9 рази більше у порівнянні з контрольною групою (20%). Найбільш розповсюдженими порушеннями менструльної функції були альгодисменорея та гіпоменструальний синдром.

Таким чином, аналіз анамнестичних даних обстежених жінок свідчить про те, що більшість з них ще до діагностики ендометріозу були вже нездорові соматично або мали обтяжений гінекологічний анамнез, що є сприятливим фоном для розвитку ендометріозу.

При вивченні гормонального гомеостазу жінок досліджуваних груп встановлено, що секреція ЛГ при наявності ендометріозу протягом всього циклу була вірогідно вищою в 2-2,5 рази у порівнянні із здоровими жінками. Секреція ФСГ при ендометріозі не має такої закономірності (таблиця 3).

Таблиця 3 Вміст гонадотропинів і гормонів яєчників в плазмі крові у здорових жінок (контроль) і хворих на зовнішній генітальний ендометріоз в фолікулярну і лютеїнову фази овуляторного циклу (М+м).

ГРУПИ	ФАЗА ЦИКЛУ	ФСГ МЕ/л	ЛГ МЕ/л	ЕСТРАДІОЛ нмоль/л	ПРОГЕСТЕРОН нмоль/л
КОНТРОЛЬ n=14	Фолікулярна	3,5+1,3	6,7+1,1	289+8,6	2,2+0,9
	Лютеїнова	2,7+0,6	6,3+1,3	510+12,4	24,6+3,1
I група n=18	Фолікулярна	4,3+0,9	12,7+2,8*	272+9,1	1,6+0,9
	Лютеїнова	2,4+0,3	16,8+3,1*	560+18,2*	36,8+5,3*
II група n=15	Фолікулярна	4,1+1,1	11,9+0,9*	281+9,8	1,8+0,6
	Лютеїнова	2,3+0,7	16,0+4,1*	574+16,9*	44,1+6,1*
III і IV групи n=26	Фолікулярна	4,4+1,3	12,3+1,7*	569+7,9	1,5+0,8
	Лютеїнова	2,4+0,5	15,9+3,5*	558+15,4*	39,7+4,9*

Вивчаючи синтез стероїдних гормонів в яєчниках при ендометріозі встановлено, що продукція естрадіолу знижена в фолікулярну фазу цикла, а в лютеінову фазу вірогідно збільшується (р<0,05), незважаючи на зниження у порівнянні з контролем секреції фолікулостимулючого гормону. У відношенні синтезу прогестерону виявлена подібна закономірність. Але при ендометріозі у фолікулярну фазу значно зростає співвідношення естрадіол/прогестерон (малюнок 1), а в лютеїонову фазу відмічена лише тенденція до його зниження, що вірогідно не відрізняється від жінок контрольної групи.

Малюнок 1 Співвідношення естрадіол / прогестерон в фолікулярну фазу циклу в контрольній групі і при ендометріозі до і після курсу гормональної терапії

Вдруге дослідження гормонального статусу проводили через З місяця після завершення курсу гормональної терапії. Слід відмітити, що далеко не у всіх жінок після курсу лікування відновився овуляторний менструальний цикл.

В наших спостереженнях після лікування синтетичними естроген-гестагенами через три місяці тільки в 33,3% наступила овуляція, в 73,3% - після лікування даназолом та в 69,2% спостережень - після лікування оргаметрилом. Але при наявності двофазного циклу у всіх групах після курсу гормонотерапії ендометріозу було відмічено позитивну динаміку в плані відновлення основних параметрів гормонального гомеостазу. Найбільший ефект отримано при застосуванні оргаметрилу і даназолу.

Результати вивчення основних параметрів клітинного і гуморального імунітету у жінок з ендометріозом до лікування свідчать про пригнічення клітинної ланки імунітету, яке виявляється в тенденції до зменшення загальної популяції лімфоцитів, зниження абсолютної кількості Т-клітин на фоні збільшення кількості 0-лімфоцитів.

В процесі гормональної терапії без застосування імуномодуляторів відмічено тенденцію до нормалізації кількісних параметрів лімфоцитів та їх популяцій.

Зміна кількості Т-лімфоцитів у хворих жінок супроводжувалась перерозподілом імунорегуляторних клітин. Суттєвий зріст співвідношення Т-хелпери/Т-супресори спостерігався у всіх жінок з ендометріозом до проведення гормональної терапії (2,02 + 0,03), і мав тенденцію до нормалізації в процесі лікування, але в більшому ступені в групах жінок, що отримували даназол, оргаметріл та оргаметріл з вобензимом. Встановлено зворотню кореляційну залежність між абсолютною кількістю Т-супресорів і проліферативною активністю всієї популяції Т-лімфоцитів (г=-0,498)

При дослідженні гуморальних факторів імунітету виявлено, що при зовнішньому генітальному ендометріозі вірогідно зменшується в периферійній крові вміст основного класу імуноглобулінів IgG а також IgA і вірогідно збільшується концентрація імуноглобулінів класу M.

Ці дані свідчать про те, що при зовнішньому генітальному ендометріозі відбуваються зміни не тільки в клітинній ланці імунітету, але й в гуморальній. При цьому на фоні практично нормальних кількісних параметрів В-лімфоцитів виявлена суттєва їх дисфункція.

В процесі гормональної терапії ендометріозу відмічено тенденцію до нормалізації показників гуморального імунітету, хоча вміст IgG ще вірогідно відрізнявся від аналогічних показників контрольної групи, але з меншою ступінню вірогідності (р<0,05), ніж до лікування (р<0,001). Вміст IgM в процесі лікування знизився у всіх групах, але більше - при лікуванні даназолом і оргаметрилом. Відомо, що даназол пригнічує утворення аутоантитіл. Можливо й оргаметрил має подібну властивість у поєднанні з системними ензімними препаратами.

Тактика лікування (консервативна чи оперативна) залежала від ступеню важкості ендометріозу, репродуктивного анамнезу, строків попереднього лікування та ефективності проведеної терапії.

Необхідно також відмітити, що катамнез 4-х хворих з 1 стадією ендометріозу нам прослідкувати не вдалось, оскільки після первинного обстеження і першого курсу лікування вони зникли з нашого поля зору.

При II і III стадіях ендометріозу (57 хворих) лікування починали з консервативних методів (протизапальна терапія, гормональна терапія одним з вищеназваних препаратів, імуномодулятор-декаріс і антиоксідант-альфа-токоферола ацетат). Тривалість консервативної терапії коливалась від 3-х місяців до 1 року. Лікування проводили переривчастими курсами. У 18 хворих 4-ї клінічної групи з ІІ-ІІІ стадіями ендометріозу замість комплексу імуномодулятор-антиоксидант-фермент-біостимулятор призначали вобензим. Тривалість консервативної терапії до хірургічного втручання (в тих випадках, де воно мало місце) коливалась від З до 6 місяців в залежності від ефективності лікування і згоди жінки на операцію.

Всі випадки ендометріозу IV стадії (15 хворих) зазнали хірургічного лікування, консервативна терапія до операції тривала не більше 3-х місяців. В післяопераційному періоді всі жінки отримували гормональну терапію не менше 6 місяців.

Особливої уваги заслуговує аналіз побічних дій гормональної терапії (таблиця 4).

Таблиця 4 Побічні реакції і ускладнення при проведенні гормональної терапії

Побічні реакції	Групи жінок
	1 n=25 абс %	2 n=25 абс %	3 n=25 абс %	4 n=25 абс %
Межменструальні кровотечі	5	20,0	1	4,0	6	24,0	4	16,0
Збільшення маси тіла	8	32,0	9	36,0	2	8,0	1	4,0
Зниження лібідо	5	20,0	7	28.0	3	12,0	2	8,0
Зміни апетиту, нудота	4	16,0	1	4,0	2	8,0	5	20,0
Гірсутизм	4	16,0	6	24,0	2	8,0	1	4,0
Тромботичні ускладнення	2	8,0	-	0	-	0	-	0
Підвищення АТ	7	28,0	3	12,0	1	4,0	-	0
Збільшення молочних залоз	4	16,0	-	0	2	8,0	1	4,0
Акне	2	8,0	8	32,0	-	0	-	0
Набряки, дизуричні явища	-	0	7	28,0	-	0	-	0
Головний біль	3	12,0	4	16,0	2	8.0	1	4.0

В І групі хворих курс лікування естрогенгестагенними препаратами звичайно рекомендували впродовж 6-9 місяців, мінімум З місяця (4 спостереження). При проведенні цього виду лікування побічні явища у вигляді міжменструальних кровотеч, болю і збільшення молочних залоз, болю в животі, збільшення маси тіла, зміни апетиту, підвищення артеріального тиску, депресії, втрати лібідо, тромботичних ускладнень, гірсутізму, акне спостерігались у 12 (48%) хворих. При відсутності вагітності рецидиви ендометріозу виникали протягом року після лікування комбінованими естроген-гестагенними препаратами у 11 (44%) хворих.

В II групі хворих під час застосування даназолу найчастішими побічними ефектами були збільшення маси тіла, набряки, зменшення розмірів молочних залоз, акне, гірсутізм, зниження тембру голосу, головний біль, приливи жару, зниження лібідо. Інколи м'язевий біль, дизуричні явища. Всього - в 56% спостереженнях (14 випадків).

В III групі хворих при лікуванні чистим гестагеном оргаметрілом побічні реакції спостерігались значно рідше (32% - 8 спостережень). Найчастіше з них зустрічались кров'янисті виділення зі статевих шляхів (так звані "кровотечі прориву - 24%), які знешкоджувались шляхом підвищення дози прийому препарату до 10-15 мг на добу на кілька днів. Значно рідше зустрічались посилення потовиділення, зміни лібідо та нудота. Більшість цих побічних реакцій носить тимчасовий характер, в основному в перший місяць прийому препарату.

В IV групі хворих при лікуванні оргаметрилом на фоні системної ензимотерапії побічні реакції спостерігались ще рідше, ніж в III групі (всього 24% - 6 спостережень). На перше місце вийшли зміни апетиту та нудота, які відносять до числа таких побічних ефектів системної ензимотерапії, що рідко зустрічаються, але можливі. Цікавий той факт, що зміни апетиту ніколи не супроводжувались змінами маси тіла. На другому місці залишились так звані "кровотечі прориву" - 16%, які обумовлені, очевидно, прийомом оргаметрилу. Усувалися вони також шляхом підвищення дози препарату на 3-5 днів.

Слід відзначити, що в цілому хворі переносять лікування гестагенами значно легше, ніж естроген-гестагенними препаратами і даназолом. Найбільша кількість побічних реакцій відзначена при лікуванні даназолом.

Частота оперативних методів лікування в І і III групах була приблизно однаковою і складала 52% (13 жінок) в І групі та 44% (11 жінок) - в III групі. В II групі, де застосовувався даназол, і IY групі, де застосовувалось лікування вобензимом в поєднанні з оргаметрілом, частота хірургічного лікування була суттєво нижче: в II групі - 28% (7 жінок), в IY групі - 32% (8 жінок).

Застосування даназолу призводило до більш швидкого зникнення больового синдрому і диспареунії. Тому, не дивлячись на порушення менструального циклу, яке зберігалось (аж до тривалої аменореї), і безсплідність - жінки відмовлялись від хірургічного лікування. Лікування оргаметрилом на фоні системної ензимотерапії також призводило до більш швидкого зменшення або зникнення больового синдрому, хоча менструальний цикл відновлювався після відміни гестагену раніше, ніж після лікування даназолом.

Слід додати, що при всіх оперативних втручаннях проводилось роз'єднання перитубарних і периоваріальних спайок і електрокоагуляція дрібних ендометріоїдних гетеротопій на крижово-маткових зв'язках і очеревині прямокишково-маткового заглиблення, якщо такі мали місце. Двостороннє видалення придатків і надпіхвова ампутація матки з придатками були проведені при відсутності можливості консервативного хірургічного втручання через ступінь розповсюдженості процесу. В цих двох випадках важкого ендометріозу про відновлення репродуктивної функції питання вже не ставало. У всіх випадках оперативного лікування діагноз "ендометріоз" був підтверджений гістологічно.

В післяопераційному періоді всі жінки отримували гормональну і імуномодулюючу або системну ензимотерапію не менше 6 місяців.

Віддалені результати відслідковані в групах жінок, які лікувались естроген-гестагенними препаратами і даназолом протягом 3-х років, в групі жінок, які лікувались оргаметрілом протягом тільки двох років і 4-х місяців.

З 25 жінок І групи (нон-овлон, бісекурін) консервативна терапія не призвела до відновлення репродуктивної функції в жодному випадку. В цій групі жінок нами встановлений виражений гормональний дисбаланс, який виявляється в естрогенній стимуляції, не компенсованій гормоном жовтого тіла. Після відміни препаратів прогресували вогнища ендометріозу і спайковий процес. З 13 жінок, які зазнали гормональне і хірургічне лікування в цій групі тільки в трьох випадках настала вагітність. Дві з них завершились самовільними абортами в 12 і 22 тижні вагітності, в третьому випадку - передчасними пологами в 34 тижні вагітності (хлопчик, масою 2300 г, довжиною 41 см., залишився живий). В 9 випадках при ендометріозі III і IV стадій важкості проведені повторні розтини з розширеним обсягом.

Таким чином, на підставі проведених спостережень, можна зробити висновок, що лікування ендометріозу комбінованими естроген-гестагенними препаратами в аспекті збереження репродуктивної функції практично ніякого ефекту не дає. З 25 пролікованих хворих - тільки одна жива дитина (4%).

В II групі при лікуванні даназолом ми спостерігали найбільш швидке зникнення больового синдрому і диспареунії. В процесі лікування нами встановлено зменшення кількості і розмірів ендометріоїдних гетеротопій і спайкового процесу особливо при поєднанні гормональної терапії і хірургічного планового лікування. Однак, відновлення репродуктивної функції настало лише у 4 з 25 жінок (16%) при II стадії ендометріозу. З них 3 були після оперативного лікування і лише в одному випадку вагітність наступила після 6 місяців консервативної терапії. Всі жінки доносили вагітність і народили живих дітей, в трьох випадках - шляхом операції кесарева розтину в плановому порядку.

В III групі хворих, які приймали оргаметріл, з 25 жінок у 7 (28%) вдалося відновити репродуктивну функцію, причому всі ці 7 жінок зазнали комбіноване лікування. З них у 5 хворих була II стадія, а у 2 хворих III стадія розповсюдженості патологічного процесу під час операції. У п'яти жінок вагітність завершилась своєчасними пологами (з них 4 шляхом операції кесарева розтину у плановому порядку) і у двох пацієток в цей час вагітність прогресує (ЗЗ та 36 тижнів).

В IV групі хворих, які приймали оргаметрил на фоні системної ензимотерапії, з 25 жінок завагітніли 9 (36%). З них 6 після оперативного лікування. Одна вагітність завершилась інструментальним випорожненням порожнини матки (missed abortion) в 11 тижнів вагітности, 7 - шляхом операції кесарів розтин у плановому порядку, одна з пацієнток ще носить вагітність (32 тижні).

Таким чином, можна вважати, що оргаметрил є більш фізіологічним методом фармакологічної корекції при лікуванні ендометріозу з необхідністю збереження репродуктивної функції.

При IV стадії ендометріозу в жодній з груп обстежених всі органозберігаючі операції ефекту не дали - в жодному випадку не вдалося відновити репродуктивну функцію.

Найбільшу ефективність у відновленні репродуктивної функції при ендометріозі і найменші побічні реакції створює синтетичний прогестаген оргаметрил, а застосування оргаметрилу на фоні системної ензимотерапії дозволяє в деяких випадках відновити репродуктивную функцію, не використовуючи оперативне лікування.

Висновки

1. Більше 90% жінок, які страждають на зовнішній генітальний ендометріоз мають обтяжений соматичний і гінекологічний анамнез ще до діагностики ендометріозу, що, безумовно, є сприятливим фоном для розвитку ендометріозу.

2. При зовнішньому генітальному ендометріозі має місце порушення функції гіпоталамо-гіпофізарно-яєчникової системи, як єдиного цілого, що проявляється збільшенням секреції гонадотропінів і збільшенніям співвідношення естрогени/гестагени, і може бути причин ою виникнення безплідності при ендометріозі.

3. Гормональна терапія ендометріозу позитивно впливає на відновлення функціональних взаємодій в системі гіпоталамус-гіпофіз-яєчники, причому, найефективнішими в цьому напрямку є препарати даназол і оргаметрил. Синтетичні естроген-гестагенні препарати нон-овлон і бісекурін мають виражений антигонадотропний ефект і пригнічують стероїдогенез в яєчниках тільки в процесі лікування, та після завершення курсу гормонотерапї спостерігається посилення стероїдогенезу і в 2,5 рази рідше, ніж при лікуванні даназолом і оргаметрилом, відновлюється овуляторний цикл на протязі перших двох-трьох місяців після завершення курсу гормонотерапії.

4. Зовнішній генітальний ендометріоз супроводжується імунодефіцитом, який характерізується відносною Т-лімфопенією із зміною співвідношення Т-хелпери/Т-супресори в бік активації хелперів, так і пригніченням природної клітинної цитотоксичності. Підвищення співвідношення Т-хелперів і Т-супресорів викликає активацію імунних реакцій, а зменшення вмісту IgG і IgA свідчить про зниження локального гуморального імунітету, що може сприяти приживленню елементів ендометрію за межами порожнини матки і формуванню вогнищ ендометріозу.

5. Під впливом гормональної терапії відбувається часткова стабілізація основних параметрів клітинного імунітету. Застосування для лікування ендометріозу синтетичних естроген-гестагенових препаратів, даназолу і оргаметрилу, гальмує продукцію природних естрогенів, що в кінцевому результаті призводить до часткового відновлення імунологічного гомеостазу.

6. Поєднання органозберігаючого хірургічного втручання ( видалення і коагуляція ендометріоїдних гетеротопій, роз'єднання перітубарних і періоваріальних спайок) і гормональної терапії дає м ожливість відновити репродуктивну функцію.

7. Даназол являє собою ефективний засіб для лікування безплідності при ендометріозі, але по різноманітності побічних дій перевищує всі препарати, які застосовуються для лікування ендометріозу і, сприяючи більш швидкому усуненню больового синдрому, знижує відсоток жінок, які погоджуються на оперативне лікування, коли воно необхідно.

8. Найбільш ефективним стосовно відновлення репродуктивної функції при зовнішньому генітальному ендометріозі є комбінований метод лікування ( органозберігаюче хірургічне втручання при поєднанні з гормональним лікуванням - оргаметрилом в комплексі з препаратами системної ензимотерапії - вобензимом), що дозволило нам у 36% жінок відновити репродуктивну функцію.

Публікація

Медико- соціальні аспекти планування сім'ї.- Львів: Фенікс ЛТД.-1994.-118с (співавт. Л.Б.Маркін, В.М.Кущ).

Організаційні та медичні аспекти проблеми невиношування вагітності // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України “Невиношування вагітності” (Київ.-1997.- с.45-48 (співавт. Б.М.Венцківській)

Особенности ведения беременности и родоразрешения при генитальном ендометриозе // Збірник наукових праць Асоціації акушерів-гінекологів України.- Сімферополь.- 1998 г. с.418-422.

Возможности сохранения репродуктивной функции при генитальном эндометриозе // Ліки України.- 1999.- №2.- с. 65-66

Вибір тактики лікування при генітальному ендометріозі // ж.Лікарська справа. N1; 2000 р., с.85-86.//

Анотація

Венцківська І.Б. Особливості патогенезу, профілактики і лікування безплідності при генітальному ендометріозі.- рукопис

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.01.- Акушерство та гінекологія. Вінницький державний медичний університет ім. М.І.Пирогова МОЗ України, Вінниця,2000.

Клінічна робота присвячена проблемі лікування безпліддя при генітальному ендометріозі. Вивчено характер змін в гормональному та імунологічному статусі жіночого організму при генітальному ендометріозі. Проведено оцінку клінічної ефективності і впливу на гормональний та імунологічний статус різноманітних методів гормональної терапії ендометріозу: естроген-гестагенними препаратами, антигонадотропінами, чистим гастагеном (оргаметрил), і при поєднаному застосуванні оргаметрилу з комплексом системної ензимотерапії.

Розроблена тактика найбільш ефективного і фізіологічного комбінованого методу лікування неплідності при зовнішньому ендометріозі для відновлення репродуктивної функції (органозберігаюче хірургічне втручання при поєднанні з гормональним лікуванням - оргаметрилом в комплексі з препаратами системної ензимотерапії вобензимом.

Запропонований метод комбінованого лікування зовнішнього генітального ендометріозу у жінок з неплідністю впроваджений в гінекологічних стаціонарах і жіночих консультаціях пологовогих будинків № 1 і 2 м. Києва, в обласному пологовому будинку м. Львова.

Ключові слова: ендометріоз, неплідність, гормональна терапія, системна ензимотерапія, репродукція.

Аннотация

Венцковская И.Б. Особенности патогенеза, профилактики и лечения бесплодия при генитальном эндометриозе. - рукопись.

Диссертация на соискание научной степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.01. - Акушерство и гинекология. Винницкий государственный медицинский университет им. Н.И.Пирогова МОЗ Украины, Винница,2000.

Связь между эндометриозом и бесплодием хорошо известна. Частота первичного и вторичного бесплодия при эндометриозе, по данным различных авторов, колеблется от 40 до 80%.

Эндометриоз стоит на третьем месте в стуктуре гинекологической патологии и на четвертом месте среди причин нарушений менструальной функции и бесплодия у женщин.

Клиническая работа посвящена проблеме определения наиболее рациональных методов гормональной, иммуномодулирующей терапии и хирургических вмешательств в комплексном лечении бесплодия при наружном генитальном эндометриозе для сохранения и восстановления репродуктивной функции женщины. Изучен характер изменений в гормональном и иммунологическом статусе женского организма при наружном генитальном эндометриозе.

Получены новые данные, раскрывающие взаимосвязь изменений гонадотропной функции гипофиза, эндокринной функции яичников и характера изменений основных параметров иммунологического статуса больных эндометриозом. Проведено оценку клинической эффективности и влияния на гормональный статус различных методов гормональной терапии эндометриоза: эстроген-гестагенными препаратами, антигонадотропинами, чистым гестагеном (оргаметрилом) и при сочетанном применении оргаметрила с комплексом системной энзимотерапии.

Разработана тактика наиболее эффективного и физиологичного комбинированного метода лечения бесплодия при наружном эндометриозе для восстановления репродуктивной функции ( органосохраняющее хирургическое вмешательство и гормональное лечение оргаметрилом в комплексе с препаратами системной энзимотерапии вобензимом).

Сравнительный анализ клинической эффективности различных методов лечения наружного генитального эндометриоза показал, что только сочетание органосохраняющего хирургического вмешательства и гормональной терапии дает возможность восстановить репродуктивную функцию.

Наибольшей эффективностью в плане восстановления репродуктивной функции при наружном генитальном эндометриозе и наименьшими побочными реакциями обладает синтетический прогестаген оргаметрил в сочетании с вобензимом, препаратом системной энзимотерапии, который не менее эффективно заменяет комплексную противовоспалительную и иммунокорригирующую терапию (иммуномодулятор - антиоксидант - фермент - биостимулятор ), традиционно используемую при длительном лечении эндометриоза.

Предложен метод комбинированного лечения наружного генитального эндометриоза у женщин с бесплодием, который внедрен в гинекологических стационарах и женских консультациях роддомов №1 и 2 г.Киева, в областном роддоме г.Львова.

Ключевые слова: эндометриоз, бесплодие,гормональная терапия,системная энзимотерапия,репродукция.

Summary

Venzkivska I.B. Features of pathogenesis, prevention and treatment of the infertility caused by genital endometriosis. - The manuscript.

Thesis for an obtaining of the Scientific Degree of the candidate of medical sciences, specialization 14.01.01. - Obstetrics and Gynecology. Vinnitsa State Pirogov Memorial Medical University - 2000.

This clinical work is devoted to the problem of treatment of the infertility caused by genital endometriosis. Changes in hormone levels and immunological status were investigated at the patients with genital endometriosis. Clinical efficiency and influence on hormone levels and immunological status of different types of the hormone therapy: estrogen-progestin medicines, antigonadotropins, progestin-only therapy (orgametryl), combined treatment by orgametryl and hydrolase complex (vobenzyme) were estimated in this study.

Tactics of the most effective and physiologic combined therapy of infertility caused by genital endometriosis were developed, such as: conservative surgery in the combination with progestin-only therapy by orgametryl supplemented by systemic enzymotherapy drug - vobenzyme.

The offered method of combined therapy of infertility caused by genital endometriosis is introduced in the inpatient departments of gynecology and outpatient consulting centers for women of the maternity hospital №1 and 2 in Kiev and in the Lviv region maternity hospital.

Keywords: endometriosis, infertility, hormone therapy, systemic enzymotherapy, reproduction.

Размещено на Allbest.ru

...