Механізми інтегрального формування імуно-гемокоагуляційного дисбалансу у хворих на бронхіальну астму і хронічний обструктивний бронхіт

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ФТИЗІАТРІЇ І ПУЛЬМОНОЛОГІЇ

ім. ф.Г.ЯНОВСЬКОГО АМН УКРАЇНИ

УДК 616.233.248-036.12:612.017.1

Білоглазов Володимир Олексійович

Механізми інтегрального формування імуно-гемокоагуляційного дисбалансу у хворих на бронхіальну астму і хронічний

обструктивний бронхіт

14.01.29 - клінічна імунологія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора медичних наук

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Кримському державному медичному університеті ім. С.І.Георгієвського МОЗ України.

Науковий консультант:доктор медичних наук, професор Драннік Георгій Миколайович, Інститут урології та нефрології АМН України, завідувач лабораторії імунології

Офіційні опоненти:

доктор медичних наук, професор, член-кореспондент АМН України Чернушенко Катерина Федорівна, Інститут фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України, завідуюча лабораторії імунології

доктор медичних наук Чоп'як Валентина Володимирівна, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького МОЗ України, завідувач кафедри клінічної імунології та алергології

доктор медичних наук Прилуцький Олександр Сергійович, Донецький державний медичний університет МОЗ України, завідувач кафедри клінічної імунології та алергології

Провідна установа: Національний медичний університет ім. О.О. Богомольця МОЗ України, науково-дослідний центр, відділ експериментальної та клінічної імунології, м. Київ.

Захист відбудеться ``11''червня 2001 р. о 11⁰⁰годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.552.01 при Інституті фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (03680, м. Київ, узвіз Протасів Яр,7).

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту фтизіатрії і пульмонології ім. Ф.Г. Яновського АМН України (Київ, узвіз Протасів Яр,7).

Автореферат розісланий ``8'' травня 2001р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Ж.Б.Бегоулева

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Бронхіальна астма (БА) і хронічний обструктивний бронхіт (ХОБ) за своїм соціальним значенням займають провідне місце серед захворювань органів дихання в зв'язку з їх стрімким поширенням, великим відсотком (біля 5%) резистентних до сучасної терапії клінічних варіантів, високою інвалідизацією і смертністю хворих, яка займає четверте-п'яте місце серед інших причин смертності у населення Європейського регіону, включаючи Україну (Ю.І. Фещенко і співавт., 1998; Ю.І. Фещенко, 2000; Л.А. Яшина, 2000).

Все це спонукає дослідників до пошуку інтегральних механізмів патогенезу БА і ХОБ на межсистемному рівні (A.J.Frew, 1999). Численні дані літератури вказують на тісний функціональний взаємозв'язок між системами імунітету і гемостазу. Наукова доктрина комплексного вивчення імунної реактивності, гемостазу і фібринолізу дозволила розкрити нові патогенетичні аспекти розвитку імунного запалення (Б.И. Кузник,1989; А.М. Братчик,1993). Відомо, що при БА і ХОБ на всіх етапах розвитку мають місце ті або інші порушення імунної реактивності (К.Ф.Чернушенко, 2000), гемокоагуляції і фібринолізу, які призводять до утворення фібринових згустків в судинному руслі легень (И.Н. Бокарев,1991; А.Н. Кокосов і співавт., 1995). Разом з тим, інтегральні механізми формування імуно-гемокоагуляційного дисбалансу в патогенезі цих захворювань залишаються маловивченими.

Такими ефекторними механізмами формування імуно-гемокоагуляційного дисбалансу при БА і ХОБ, на нашу думку, може бути ендотоксин (ЕТ) кишечної палички і дисбактеріоз кишечника. В теперішній час доведено, що будь-яка кількість ЕТ, який вивільняється в результаті самооновлення пулу кишечної палички, в нормі обминає печінковий бар'єр, проникає в системний кровотік та є необхідним стимулом для функціонування імунної системи організму ( М.Ю. Яковлев, 1993; Л.Д. Варбанец, 1994; В.Г. Лиходед і співавт., 1996). Патофізіологічна роль ЕТ пов'язана, перш за все, з дисрегуляцією рецепторних структур при надмірі ЕТ (Bayston E., Cohen J., 1990). Зростання системної ендотоксинемії може призвести до формування різних патофізіологічних проявів - аж до ендотоксинового шоку (J.B Zivot, 1995; C.Lugowski, 1995; H.N. Chang et al, 1996; R.R. Reid et al., 1997).

Численні експериментальні дослідження доводять, що ЕТ має виражений вплив, з одного боку, на функціональну активність тромбоцитів, клітин моноцитарно-макрофагального ряду, нейтрофілів і лімфоцитів, з другого боку, на систему гемостазу, призводячи до активації як “зовнішнього”, так і “внутрішнього” шляху зсідання крові, системи комплементу (D.C. Morrison, S.E. Bucklin, 1996; J.Cohen, 1997).

В зв'язку з цим діагностика ендотоксинемії, виявлення механізмів взаємодії ЕТ з імунними клітинами і гуморальними чинниками у хворих на БА і ХОБ, розробка ефективних методів обмеження його патогенетичного впливу на організм та елімінації із системного кровоплину уявляється найбільш важливим напрямком досліджень.

Наведені вище дані визначили актуальність і мету нашого дослідження.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота є частиною республіканської науково-дослідної теми ``Функціональний зв'язок систем імунітету, протеолізу (фібринолізу) та роль його порушень у формуванні патогенетичних механізмів НЗЗЛ, включаючи бронхолегеневу патологію, яка протікає на фоні захворювань серцево-судинної системи, печінки, шлунково-кишкового тракту і нирок” , що розробляється в Кримському державному медичному університеті ім. С.І. Георгієвського, № державної реєстрації 01.96. U0011244.

Мета дослідження: у хворих на БА і ХОБ встановити роль дисбактеріозу кишечника у розвитку системної ендотоксинемії, формуванні порушень імунного та гемокоагуляційного потенціалів та розробити методи їх комплексної корекції.

Задачі дослідження :

У хворих на БА і ХОБ вивчити системний та ендобронхіальний рівень ендотоксину кишечної палички та вміст ендотоксинзв'язуючих рецепторів на лімфоцитах.

Розкрити особливості імуно-гемокоагуляційного дисбалансу у хворих на хронічні обструктивні захворювання легень, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника.

В дослідах in vitro вивчити вплив ендотоксину кишечної палички у хворих на БА і ХОБ на показники клітинного імунітету та гемостазу.

Оцінити роль плазмового фібронектину як ендотоксинзв'язуючого чинника.

У хворих на БА і ХОБ вивчити проліферативну здатність кишкового, шлункового та букального епітелію.

Експериментально довести імуномодулюючу активність тималіну при пероральному застосуванні.

Довести клінічну ефективність використання цілорічної пероральної терапії тималіном для корекції імуно-гемокоагуляційного дисбалансу та порушень мікробіоценозу кишечника у хворих на БА і ХОБ.

У хворих на БА с тяжким перебігом обгрунтувати доцільність використання та оцінити клінічну ефективність гемоімуносорбції на ДНК-сорбентах в комплексній терапії загострення захворювання.

Об'єкт дослідження. Патогенез імуно-гемокоагуляційного дисбалансу у хворих на БА і ХОБ.

Предмет дослідження. Особливості імунної реактивності, гемокоагуляції та фібринолізу у хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, та розробка патогенетичного обгрунтування комплексної терапії виявлених порушень.

Методи дослідження. В роботі використані методи експериментальних досліджень на тваринах (33 миші лінії BALB та 46 безпородних мишей), загально-клінічне обстеження хворих на бронхіальну астму і хронічний обструктивний бронхіт, методи дослідження імунної реактивності, гемостазу, кишкового мікробіоценозу та рівня ендотоксину кишечної палички і комплексів ендотоксину і плазмового фібронектину.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше проведена комплексна оцінка особливостей імунної реактивності, гемокоагуляції та фібринолізу у хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника.

Вперше вивчено in vitro вплив ендотоксину кишечної палички на показники клітинного імунітету, коагуляційного, тромбоцитарного гемостазу і фібринолізу у хворих на БА і ХОБ.

У хворих на хронічні бронхообструктивні захворювання вперше виявлено циркулюючі комплекси, які складаються з ендотоксину кишечної палички і фібронектину, експериментально доведено можливість їх протеолітичного розщеплення з вивільненням ендотоксину.

У хворих на БА і ХОБ доведено наявність на В-лімфоцитах периферичної крові специфічного рецептору CD14+ до ендотоксину, та встановлено залежність його експресії від наявності дисбактеріозу кишечника.

Дано експериментальне підтвердження імуномодулюючої дії тималіну при пероральному використанні.

Доведено, що використання цілорічного перорального прийому тималіну в лікувальному комплексі у хворих на БА та ХОБ підвищує клінічну ефективність терапії, сприяє зменшенню імуно-гемокоагуляційного дисбалансу, та порушень мікробіоценозу кишечника.

Доведена здатність ДНК-сорбентів елімінувати з крові ендотоксин і циркулюючі комплекси, які складаються з ендотоксину і фібронектину, а також висока клінічна ефективність гемоімуносорбції з використанням ДНК-сорбентів в лікуванні тяжких форм БА.

Практичне значення одержаних результатів. Результати дослідження розширюють та поглиблюють розуміння патогенетичної суті хронічних обструктивних захворювань легень за рахунок розшифрування закономірностей впливу кишкового дисбактеріозу, ендотоксину грамнегативної флори кишечника на формування імуно-гемокоагуляційного дисбалансу. Останнє, в свою чергу, свідчить, що комплексна оцінка вказаних гомеостатичних систем істотна при виборі раціональної комплексної терапії у хворих на БА та ХОБ.

Вперше науково обгрунтовано та втілено в клінічну практику метод пероральної цілорічної терапії тималіном хворих на БА та ХОБ, що є новим перспективним направленням імунотерапії в практичній пульмонології.

Розроблено та втілено в клінічну практику лабораторний метод виявлення в периферичній крові циркулюючих комплексів ЕТ і фібронектину.

Створено імуноферментну тест-систему для визначення ЕТ в крові з використанням антитіл до R-мутантів кишечної палички, яка може бути використана для виявлення системної ендотоксинемії.

Запропоновано високочутливий і відтворювальний мікротурбодиметричний метод визначення IgG, IgM і IgA людини, якому не потрібна наявність спеціального обладнання, дорогих реактивів. Тривалість аналізу не перевищує 1,5 годин. Запропонований метод може бути використаний в клінічній практиці як альтернатива методу радіальної імунодифузії.

Розроблено метод імунокорекції, який включає пероральне використання полі- і олігопептидів (Пат. 24892 А Україна, МКІ 6А 61 К 35/12 Спосіб імунокорекції).

Підтверджено патентом України метод поєднаної корекції імунітету і гемостазу, який включає пероральне використання тималіну та урокінази (Пат. 23515 А Україна, МКІ 6А 61 К 35/55 Спосіб сукупної корекції імунітету та гемостазу).

Доведено клінічну ефективність гемоімуносорбції на ДНК- сорбентах в лікуванні хворих на БА.

Результати дослідження впроваджено в роботу Сімферопольського клінічного протитуберкульозного диспансеру, Кримської республіканської клінічної лікарні ім. М.О. Семашка, відділкової клінічної лікарні на ст. Сімферополь Придніпровської залізниці, санаторію “Золотий Колос”, Івано-Франківської обласної клінічної лікарні, Запорізької обласної клінічної лікарні та в учбовий процес кафедри госпітальної терапії Запорізького державного медичного університету, територіального медичного об'єднання м.Євпаторії, Херсонського обласного медичного консультативно-діагностичного центру, Херсонського шпиталю інвалідів Вітчизняної війни, Львівської обласної клінічної лікарні, Лвівського регіонального центру клінічної імунології та алергології, кафедри клінічної імунології та алергології Донецького медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Здобувач розробив і здійснив методику вивчення та обстеження хворих на БА і ХОБ, що протікають на фоні дисбактеріозу кишечника. Самостійно оволодів усіма лабораторними методами вивчення системи імунітету, гемостазу та фібринолізу, запропонував експериментальні моделі вивчення перорального застосування тималіну, розробив і впровадив в клінічну практику метод цілорічної терапії тималіном хворих на БА і ХОБ. Організував в пульмонологічному центрі м. Сімферополя кабінет гемосорбції та оволодів методами екстракорпоральної детоксикації, вперше в Криму впровадив в практику метод гемоімуносорбції на ДНК-сорбентах для лікування хворих на БА.

Автор обстежив самостійно 414 хворих на БА і ХОБ, проаналізував клінічні, функціональні, імунологічні і біохімічні показники.

Автор володіє усіма основними методами обстеження хворих, які використані в дисертації. Особистий внесок в розробку методу пероральної імунокорекції - 75%, розробку методів поєднаної імунокорекції - 45%, вивчення впливу тималіну на проліферативну здатність кишкового епітелію - 60%, в мікротурбодиметричний метод визначення IgG, IgM і IgA людини - 45%.

Автор вдячний керівникам і співробітникам Кримського державного медичного університету ім.С.І. Георгієвського, кафедри факультетської терапії №2, працівникам лабораторії клінічної імунології та алергології, мікробіології та екології центральної науково-методичної лабораторії КДМУ, Сімферопольського клінічного протитуберкульозного диспансеру, відділковій клінічної лікарні на станції Сімферополь за сприяння у виконанні досліджень.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи було представлено та обговорено на: XX Європейському конгресі штучних органів (Барселона, 1994); Українських науково-практичних конференціях з актуальних питань клінічної імунології та алергології (Харків,1995; Київ 1999, 2000); республіканському симпозіумі ``Хронические обструктивные заболевания легких у людей пожилого и старческого возраста''(Київ,1997); I національному конгресі з клінічної імунології та алергології (Алушта, 1998); ювілейній науковій сесії Кримського державного медичного університету, присвяченій 100-річчю С.І. Георгієвського (Сімферополь, 1998); засіданнях республіканського товариства терапевтів (Сімферополь 1996, 1997, 1998, 1999, 2000); засіданнях республіканського відділення асоціації клінічних імунологів та алергологів (Сімферополь,1999); підсумковій науковій конференції центральної науково-дослідної лабораторії Кримського державного медичного університету (Сімферополь, 2000).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 42 наукові праці, із них в журналах 18 праць, 10 статей в збірках, 14 статей без співавторів, 2 патенти України, 13 тезів в наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертацію викладено на 291 сторінці машинописного тексту, містить 76 таблиці, 50 рисунків, 4 розділи огляду літератури, 6 розділів власних спостережень, обговорення одержаних результатів, висновків і практичних рекомендацій, список використаних джерел. Список використаних джерел містить 418 робіт.

бронхіальна астма обструктивний бронхіт

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ

Матеріали і методи досліджень. Під нашим спостереженням перебувало 414 хворих на БА і ХОБ, які знаходилися на лікуванні в пульмонологічних відділеннях Сімферопольського клінічного протитуберкульозного диспансеру за період з 1991 до 1998 р. Всі хворі поступили в стаціонар з приводу загострення основного захворювання.

В результаті комплексного клініко-функціонального, лабораторного, імунологічного, бактеріологічного обстеження всі хворі були розподілені на 7 клінічних груп. В 1 групу ввійшли 35 хворих на БА без супутнього дисбактеріозу кишечника і симптомів ураження шлунково-кишкового тракту. В 2 групу ввійшли 82 хворих на БА з супутнім дисбактеріозом кишечника. В 3 групу - 15 хворих на ХОБ без дисбактеріозу кишечника, в 4 групу - 94 хворих на ХОБ із супутнім дисбактеріозом і симптомами ураження кишкового тракту. П'яту групу склали 60 хворих на БА, обстежених за програмою цілорічного перорального застосування тималіну; в 6 групу ввійшли 65 хворих на ХОБ, обстежених за програмою перорального застосування тималіну; в 7 групу ввійшли 64 хворих на БА, обстежених за програмою гемоімуносорбції на ДНК-сорбентах. Обстежено також групу здорових донорів - 32 особи у віці від 25 до 49 років (19 чоловіків і 13 жінок), у яких при клінічному обстеженні органної патології не виявлено.

При аналізі клінічних даних хворих на БА і ХОБ ми використовували Міжнародну класифікацію хвороб Х перегляду (МКХ-10), матеріали міжнародного консенсусу з проблем БА і ХОБ, ІІ з'їзду фтизіатрів і пульмонологів України, наказ Міністерства охорони здоров'я від 30.12.99 за № 311 “Інструкція по діагностиці, клінічній класифікації і лікуванню бронхіальної астми” та “Інструкція по діагностиці, клінічній класифікації і лікуванню хронічного обструктивного бронхіту”.

У всіх хворих 1, 2, 5, 7 груп, згідно МКХ-10, БА відповідає “Астмі ендогенній неалергічній” (J 45.1). У всіх хворих 3, 4, 6 груп діагностовано “Хронічний обструктивний бронхіт” (J 44.8).

Кількісний та якісний склад мікрофлори кишечника досліджували за загальноприйнятою методикою (Р.В. Эпштейн-Литвак, Ф.Л. Вильшанская, 1977).

Для оцінки стану клітинного імунітету проводили: визначення субпопуляцій лімфоцитів за диференційованими антигенами (CD3+, CD4+, CD8+) з використанням панелі моноклональних антитіл до лейкоцитарних диференційованих антигенів серії LT підприємства “Сорбент” (Інститут імунології РАМН, Москва); реакцію бластної трансформації лімфоцитів з використанням в якості Т-клітинного мітогену фітогемаглютиніну (ФГА); визначення функціональної активності неспецифічних Т-хелперів за G.Moller et al. (1978) і Т-супресорів за S.Gupta et al. (1979) проводили в стандартному та індукованому ЕТ (доза 10,0 мкг/мл і 100,0 мкг/мл) варіанті. Тест інгібіції міграції лейкоцитів (ТІМЛ) з легеневим антигеном за M.Soborg, G.Bendixen (1967) також проводили в стандартному та індукованому ЕТ варіанті. Визначення лімфоцитів, які експресують рецептори до урокінази (Е_у-РУЛ) за А.М.Братчиком (1993) і ЕТ кишечної палички (Е_кп-РУЛ) в нашій модифікації (В.А. Белоглазов, 1996); визначення експресії CD14+ на CD19+лімфоцитах периферичної крові проводили на проточному цитофлюориметрі FACScan.

Методи вивчення гуморального імунітету включали: визначення імуноглобулінів (Ig) A, M, G і секреторного Ig A в мокротинні розробленим нами мікротурбодиметричним методом (А.И.Гордиенко і співавт., 2000), а також методом радіальної імунодифузії в гелі по C.Mancini et al.(1965). При визначенні секреторного Ig A результат перераховували на од. білка, який визначали за методом O.H. Lowri (1951). Визначення Іg E проводили методом імуноферментного аналізу (ІФА). Циркулюючі імунні комплекси (ЦІК) вивчали за M.Digeon et al.(1979).

Для дослідження стану опсоно-фагоцитарного механізму проводились визначення концентрації фібронектину (Фн) в плазмі і мокротинні методом ІФА; НСТ-тест по методу B.H. Park et al. (1968) у модифікації (С.М. Гордиенко, О.Е. Авдюничева, 1986) як в спонтанному виді, так і в стимульованому зимозаном варіанті; вивчення фагоцитарної активності нейтрофілів проводили, використовуючи у вигляді тест-культури одноденну культуру E.coli.

Для оцінки гемостазу визначалась агрегаційна активность тромбоцитів (гемолізат-агрегаційним тестом) за Л.З. Баркаганом і співавт. (1986); тромбіновий час, час рекальцифікації плазми, толерантність плазми до гепарину, активність фібринази уніфікованим методом В.П.Балуда і співавт.(1980), каоліновий, кефаліновий час уніфікованим методом Л.З.Баркагана і співавт.(1975); активований частковий тромбопластиновий час (АЧТЧ) за методом Г.Н.Детинкіна (1984). Всі уніфіковані методи проводили з використанням набору реактивів ``Гемостаз`` фірми “Реакомплекс” (м. Чіта). Дослідження фібриногену і продуктів деградації фібрин-фібриногену (ПДФ) проводили методом ІФА; АТ III визначали за В.А.Беліцер і співавт. (1987).

Програма досліджень імунітету включала в себе визначення активаторної активності за T.Januszko, L.Dubinska (1965), фібринолітичної активності мокротиння і лейкоцитів за Г.С. Неверовим (1976)

Ендотоксин кишечної палички отримували із штамів E.coli К12 (R-мутант), а також К30 за методом O. Westphal (1984). Антисироватки до ЕТ отримували завдяки імунізації кролів, мишей і морських свинок. Кон'югати анти-ЕТ-антитіл з пеpоксидазою хріну отримували пеpйодатним методом за P.K.Nakane, A.Kawaoi (1974).

Концентрацію вільного ЕТ в сироватках крові і мокротинні хворих визначали конкурентним варіантом твердофазового ІФА. Циркулюючі комплекси ЕТ і Фн визначали "сендвіч"-ваpіантом ІФА, для проведення якого використовували анти-ЕТ-антитіла і стандартну ІФА систему для визначення Фн. Проведено експериментальне дослідження впливу різних концентрацій трипсину і перфузії крові хворих на БА через колонку з гемосорбентом СКН і ДНК-сорбентом на рівень комплексів ЕТ і Фн у хворих на БА.

Для доказу можливості пероральної імунокорекції препаратами тимусу нами була використана експериментальна модель летальної вірусної інфекції у мишей, яку викликали варіантом штаму А/WSN, що провокувала загибель за меншою мірою 50% мишей протягом 12 діб. Досліди проведені на 46 безпородних білих мишах вагою 12-14 г, які були розподілені на три групи. Першу (контрольну) групу склали 14 тварин, яким перед зараженням вірусом грипу в черевну порожнину вводили по 0,1 мл стерильного 0,9% розчину NaCl. В другу групу ввійшли 18 мишей, яким до інокуляції вірусу вводили тималін через пластиковий катетер перорально (в глотку), по 0,01 мг кожний день протягом 10 діб; додатково тималін вводився тим же методом через 24 і 48 год після зараження. Третя група була представлена 14 тваринами, які отримували тималін інтраперитонеально за тією ж схемою.

Для вивчення впливу способу введення тималіну на функціональну активність перитонеальних макрофагів і деякі показники гуморального імунітету мишей було виконано експеримент на 33 мишах лінії BALB/с вагою 20-25 г. В сироватці крові методом прямого твердофазового ІФА визначали рівень антитіл до ЕТ кишечної палички і титр антибактеріальних антитіл. Функціональну активність перитонеальних макрофагів оцінювали в реакції фагоцитозу живої культури St. aureus P209 О.

Проліферативну здатність епітелію, який отримували при проведенні діагностичної ендоскопії, вивчали методом короткострокових (3 дні) органних культур за Р. Адамсом (1983) з паралельним додаванням у досліді в культуральне середовище тималіну.

Статистична обробка одержаних результатів проводилась методами варіаційної статистики з використанням сервісних програм STADIN - 4.0. і Statistica for Windows 95.

Результати власних досліджень та їх обговорення.

Порівняльний аналіз даних клінічного, функціонального і бактеріологічного дослідження хворих на БА і ХОБ показав, що наявність фонового дисбактеріозу кишечника асоціюється з більш тяжким клінічним перебігом цих захворювань.

Так, в 1 групі хворих на БА переважав легкий персистуючий перебіг (І ступінь) - 65,7%, в 2, 5 і 7 групах - середньотяжкий персистуючий перебіг (III ступінь) відповідно 85,4%, 91,7% і 68,3%.

Комплексна оцінка клінічних і функціональних даних у хворих на ХОБ дозволила визначити, що в 3 групі хворих на ХОБ переважала стадія I захворювання (у 80% хворих), в 4 і 6 групах - стадія II (відповідно у 89,4% і 86,2%).

За аналізом результатів бактеріологічного обстеження дисбактеріоз кишечника II ступеню (класифікація Бабак О.Я., Кушнір І.Е.,1998) переважав у хворих 2, 4 та 5 групи - відповідно 52,4%, 51,1% і 66,7% (табл.1).

Переважаючою клінічною формою дисбактеріозу кишечника у хворих на БА та ХОБ була II локальна форма (за класифікацією Білібіна А.Ф.,1970), при якій хворі пред'являли скарги на дискомфорт в області живота, чергування запорів або оформленого випорожнення та епізодів рідкого випорожнення один-два дні (табл.2). При об'єктивному обстеженні виявлялось здуття живота і його болючість після їжі, бурчання у товстому кишечнику. Вказані симптоми є клінічним маркером місцевої (локальної) форми дисбактеріозу кишечника. При субклінічній формі кишечного дисбактеріозу клінічні прояви, як правило, були відсутні.

Таблиця 1. Виявлення дисбактеріозу кишечника у хворих на БА і ХОБ

Таблиця 2. Клінічні форми дисбактеріозу кишечника у хворих на БА і ХОБ

В результаті імунологічного обстеження встановлено, що у хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, має місце більш низький рівень CD3+ лімфоцитів, проліферативної відповіді лімфоцитів на Т-клітинні мітогени по тесту РБТЛ з ФГА (для хворих на ХОБ), ніж в клінічних групах хворих без супутнього дисбактеріозу. Вивчення основних субпопуляцій Т-лімфоцитів показало, що особливістю БА, яка протікає на фоні кишечного дисбактеріозу, є зниження на 24,7% рівня CD4+ лімфоцитів в периферичній крові, ніж в клінічній групі порівняння. Для хворих на ХОБ з дисбактеріозом характерним є зниження рівня в крові CD8+ лімфоцитів, в порівнянні з нормою, на 18,2% (p< 0,05) при загостренні запального процесу в бронхах, в той час, як у хворих на ХОБ без супутнього дисбактеріозу кишечника даний показник незмінений. Одержані результати можна зрозуміти з позицій міграції визначених клонів Т-лімфоцитів in loko morbi, що і визначає переважну запальну інфільтрацію бронхів CD4+ лімфоцитами при БА і CD8+ лімфоцитами при ХОБ, яка зареєстрована при цих захворюваннях рядом авторів (S.T.Holgate et al., 1991). Проте, якщо при БА і ХОБ без супутнього дисбактеріозу міграція певних клонів лімфоцитів, що визначає характер запального процесу в бронхах, не супроводжується відповідним їх зниженням в периферичній крові, то при наявності дисбактеріозу кишечника це зниження є відображенням вираженого імунного дисбалансу, проявом більш значної тимічної недостатності. При БА і ХОБ з кишковим дисбактеріозом нами зареєстровано більш високий рівень сенсибілізації лейкоцитів до антигену легеневої тканини відповідно на 16,0% і 13,1% (за тестом ТІМЛ з легеневим антигеном), ніж у відповідних групах порівняння (p< 0,05 в обох випадках ).

При БА і ХОБ, що протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, виявлені виражені порушення фагоцитарного механізму, які проявлялись більш високим показником спонтанного НСТ-тесту на 33,7% при БА і 16,3% при ХОБ (p<0,05 в обох випадках ); в більш низьких показниках індукованого зимозаном НСТ-тесту відповідно на 13,8% (p<0,01) і на 15,2% (p<0,05) та поглинаючої здатністі нейтрофілів на 14,9% і 14,5% (p < 0,05 в обох випадках), ніж у хворих без супутнього дисбактеріозу.

Нами встановлено, що у хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, мають місце різноспрямовані зміни концентрації Фн в крові та в мокротинні: зниження концентрації даного глікопротеїну в периферичній крові на 22,8% (p<0,001) і 15,9% (p<0,01) і підвишенням рівня Фн в мокротинні (БАС) на 49,2% при БА і 62,0% при ХОБ (p < 0,001 в обох випадках). У хворих на БА без супутнього дисбактеріозу зареєстровано лише підвищення Фн в мокротинні.

Зниження плазмового Фн в системному кровоплині у хворих 2 і 4 груп можна зв'язати з його локальним споживанням в осередку дифузного хронічного запального процесу в бронхах (гіпофібронектинемія споживання). Підвищений запит організму в Фн при цьому не супроводжується адекватним підсиленням синтезу його клітинами моноцитарно-макрофагальної системи, що свідчить про її виражену дисфункцію у даної категорії хворих.

При наявності фонового дисбактеріозу кишечника, навіть в періоді виписування із стаціонару, зберігається високий рівень ЦІК вище на 31,0% при БА (p<0,01) і на 26,6% при ХОБ (p<0,05), ніж у відповідних групах порівняння. Тривала сенсибілізація організму при хронічному запаленні різними антигенами створює умови для реалізації імунокомплексної патології. Фіксація імунних комплексів у судинній стінці є одним із найважливіших чинників порушення тромбоцитарного гемостазу, що призводить до формування великих білкових коагулянтів із тромбоцитів і гемолізованих еритроцитів, які тромбують мікроциркуляторне русло ( В.В. Серов, В.С. Пауков, 1995).

Проявами дисімуноглобулінемії при БА і ХОБ в 2 і 4 групах є зниженння концентрації IgA на 24,9% (p<0,05) і 32,37% (p<0,01) відповідно, секреторного Ig A на 35,8% і 38,1% (p< 0,001 в обох випадках), підвищення Ig E (у хворих на БА в 2 групі при виписуванні) на 35,7% (p < 0,05).

Аналіз ступеня агрегаційної активності тромбоцитів в клінічних групах показав, що у хворих на БА і ХОБ із супутнім дисбактеріозом кишечника величина цього показника в 1,2-1,4 рази вище, ніж у відповідних групах хворих на БА і ХОБ без порушення кишкового мікробіоценозу. При цьому в процесі стаціонарного лікування ні в одній групі хворих на БА і ХОБ з дисбактеріозом кишечника нормалізації цього показника не відбувається. При БА має місце гіперкоагуляція, яка при відносно легкому перебігу астми та відсутності дисбактеріозу кишечника зумовлена переважно “зовнішними” (тромбопластиновими) механізмами коагуляції, про що свідчить скорочення кефалінового часу в періоді загострення на 15,6% (p<0,001). Зміни гемостазу в 1 групі хворих на БА компенсуються під-вишенням фібринолітичної активності плазми (на 21,4%) і лейкоцитів (в 1,7 рази), які виконують ``шомпольну'' функцію на рівні мікроциркуляторного русла. Приєднання до БА дисбактеріозу кишечника карди-нально змінює ха-рактер коагуляційного гемостазу. При цьому гіперкоа-гуляція зумовлена як “зовнішніми”, так і “внутрішніми” меха-нізмами (активацією XII фактора), що підтверджується скороченням і кефалінового, і каолінового часу, а також зменшенням рівня антитромбіну ІІІ (в 1,2-1,3 рази) і не супроводжується адекватним підвищенням фібринолітичної ак-тивності лейкоци-тів і плазми крові, що черевато пору-шенням динамічної рівноваги коагуляція-фібриноліз і розвитком I-ї стадії тромбогеморагічного синдрому - фази гіперкоагулемії. Схожі зміни гемокоагуляції характерні і для ХОБ. Особливістю ХОБ є розвиток на фоні високої коагуляційної і тромбопластичної активності депресії системного фібринолізу і фібринолізу лейкоцитарного. При ХОБ з дисбактеріозом кишечника активаторна активність крові, лейкоцитарний фібриноліз знижені в 1,3-1,4 рази, в порівнянні з величиною цього показника в нормі, і вірогідно нижче, ніж в групі хворих без супутнього дисбактеріозу кишечника.

Необхідно зазначити, що ступінь підвищення ендобронхіального фібринолізу при БА і ХОБ в розпалі загострення знаходиться в зворотній залежності від наявності або відсутності дисбактеріозу кишечника. Так, фібринолітична активність мокротиння в групах хворих на БА і ХОБ без дисбактеріозу кишечника при надходженні в стаціонар відповідно в 1,2 і 1,3 рази більша (p<0,001 в обох випадках), ніж в групах хворих з порушенням кишкового мікробіоценозу. Ендобронхіальний фібриноліз при виписуванні із стаціонару вірогідно знижується у всіх клінічних групах (p<0,001 в обох випадках). Більш низький фібринолітичний потенціал ендобронхіального вмісту у хворих на БА і ХОБ із супутнім дисбактеріозом в періоді надходження в стаціонар, на нашу думку, зв'язаний із зниженням здатністі епітеліальних клітин синтезувати і продукувати тканинний активатор плазміногену і значними мікроциркуляторними порушеннями, які зумовлюють зниження активності кров'яного активатора плазміногену.

Рівень ПДФ в крові в 2 групі хворих на БА вище, ніж в 1 групі на 43,3% (p<0,01) при надходженні в стаціонар і на 25,0% (p< 0,05) при виписуванні. В 4 групі хворих на ХОБ концентрація ПДФ в крові вище ,відповідно, на 27,2% (p<0,05) і на 48,6% (p<0,01), ніж в 3 групі хворих на ХОБ без супутнього дисбактеріозу. Парадоксальним, на перший погляд, вважається факт значного підвищення рівня ПДФ в крові у хворих на БА і ХОБ при нормальній, як в 2 групі при виписуванні, і також зниженій (як в групах хворих на ХОБ), активності кров'яного активатора плазміногену. Проте, до підвищення рівня ПДФ може призвести високий фібриноліз in loco morbi, зареєстрований нами при вивченні фібринолітичної активності ендобронхіального вмісту. Як відомо, високий рівень ПДФ може призводити до погіршення кровоплину на рівні мікроциркуляторного русла, підвищення в'язкості крові, активізує контактну фазу зсідання крові (Fuchs U. et al.,1987).

Нами вперше описано циркулюючі комплекси, які складаються з ЕТ кишечної палички і Фн. Встановлено, що у хворих на БА і ХОБ, що протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, рівень комплексів ЕТ і Фн підвищений в плазмі крові не менше, ніж в 1,3 рази, в порівнянні з групами без дисбактеріозу.

Статистично вірогідне підвищення рівня ендотоксину в системному кровоплині зареєстровано нами (рис.1) тільки при загостренні БА (головним чином при наявності гормональної залежності) і ХОБ, що протікають на фоні дисбактеріозу кишечника. При цьому рівень ЕТ підвищений в 2 групі на 55,8% (p< 0,01), в 4 групі на 69,2% (p< 0,001). Рівень ЕТ в мокротинні в 2 групі хворих на БА з дисбактеріозом кишечника в 1,6 рази перевищує відповідний показник 1 групи хворих на БА, а в 4 групі хворих на ХОБ в 2,1 рази, ніж у хворих на ХОБ в групі порівняння (p< 0,001 в обох випадках).

Іншу картину ми спостерігали при вивченні комплексів ЕТ і Фн в мокротинні при БА і ХОБ. Так, у хворих на БА і ХОБ без супутнього дисбактеріозу при надходженні в стаціонар рівень даних комплексів в мокротинні вище в 1,6 рази, ніж у хворих на БА 2 групи, а в 3 групі хворих на ХОБ в 1,4 рази вище, в порівнянні з хворими 4 групи (p<0,01). Стаціонарне лікування призводить до вірогідного зменшення даного показника в 1 групі хворих на БА на 26,7% (p < 0,05) і на 66,1% в 3 групі хворих на ХОБ (p<0,001). У хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, в процесі стаціонарного лікування вказаний показник не змінюється і в періоді виписування не відрізняється вірогідно від відповідного параметра 1 і 3 клінічної групи.

Досліди по вивченню стійкості циркулюючих комплексів ЕТ і Фн до різних розведень трипсину дозволили зробити заключення, що протеази здатні руйнувати дані циркулюючі комплекси, це підтверджується достовірним їх зменшенням при інкубації з трипсином, з паралельним виходом рівня ЕТ в крові за рамки фізіологічних коливань. Так, якщо в контролі рівень ЕТ не виходив за рамки фізіологічного діапазону, то при концентрації трипсину 0,1 мкг/мл вільний ЕТ підвищувався на 37,5% (p<0,05), а концентрація циркулюючих комплексів ЕТ і Фн зменшилася на 22,6% (p<0,02). Мінімальні використані дози трипсину призводили до зростання концентрації Фн в крові на 16,9% (p<0,05). Максимально використані дози трипсину (10,0 мкг/мл) призводили до зниження рівня плазмового Фн на 15,5% (p<0,05). Цей дозозалежний ефект трипсину зязаний з тією обставиною, що низькі дози трипсину здатні лише зруйнувати комплекс ЕТ-Фн, що призводить до зростання концентрації Фн в розчині, в той час, як високі дози трипсину індукують руйнування Фн в крові.

Протеолітичне розщеплення циркулюючих комплексів ЕТ-Фн дозволяє по- новому глянути на проблему ``прихованої'' ендотоксинемії, яку ці комплекси обумовлюють. Так, в зоні хронічного запалення руйнування цього комплексу призводить до вивільнення Фн і ЕТ. Логічно припустити, що Фн, маючи споріднення до фібрину, якій закономірно утворюється в осередку ураження, йде на формування макромолекулярного комплексу Фн і фібрину з наступним їх відкладанням в тканинах та активацією процесу перибронхіального фіброзу і пневмосклерозу. Вивільнений ЕТ відноситься до дуже потужних флогогенних чинників, здатний безпосередньо впливати пошкоджуючи на ендотеліальні клітини (А.Н. Маянский і співавт.,1995; В.Г. Лиходед і співавт., 1996), ініціювати розвиток місцевих і системних розладів, пов'язаних з неадекватним підсиленням специфічних імунних реакцій, активацією комплементу, тромбоцитів і чинників зсідання крові, призводить до дисемінованого внутрішньосудинного зсідання крові (Д.Н. Маянский, 1991).

Наші дослідження показали, що у хворих на БА і ХОБ з дисбактеріозом кишечника експресія рецепторів до ЕТ кишечної палички на лімфоцитах знаходиться на високому рівні. Так, у хворих на БА в 2 групі концентрація в крові Е_кп-РУЛ в 2,3 рази більша, ніж у хворих на БА в 1 групі, і в 5,2 рази вище рівня норми (p<0,001). У хворих на ХОБ рівень Е_кп-РУЛ підвищений в 6,1 рази при надходженні і 4,8 рази при виписуванні (р <0,001 в обох випадках) із стаціонара.

У хворих на БА в 2 клінічній групі рівень В-лімфоцитів, що експресують CD14+ антиген в 5,3 рази більше, ніж в 1 групі хворих на БА без супутнього дисбактеріозу кишечника (p<0,001) при повній відсутності даного антигену на CD19+ лімфоцитах в групі здорових донорів (рис.2). В теперішній час одержано переконливі дані, що саме антиген CD14, який експресується на моноцитах і альвеолярних макрофагах та його розчинні форми (M.O. Labetta et al., 1993) при взаємодії з ЕТ грамнегативних бактерій у відсутності або присутності ЕТ-зв'язуючого білка плазми (M.M.Wurfel et al., 1997), індикує синтез і виділення протизапальних цитокінів (IL-6, IL-8, TNF-б) (S.M.Albelda 1991; P.S.Tobias, R.J. Ulevitch 1993; J.C. Virchov et al., 1998). Отже, виявлений рівень СD14+ В-лімфоцитів в периферичній крові у хворих на БА з дисбактеріозом кишечника в умовах вираженого ЕТ-стимулу є важливою умовою для прояву патофізілогічної дії ЕТ.

У хворих на БА, яка протікає на фоні дисбактеріозу кишечника, зареєстровано значне підвищення ЕТ індукованої хелперної активності, що на 59,5% вище, ніж у хворих на БА в 1 групі (p<0,001). ЕТ індукована супресорна активність в 2 групі, навпаки, знижена на 24,5%, ніж у хворих 1 клінічної групи (p<0,02). Особливістю ХОБ, що протікає на фоні порушення кишкового мікробіоценозу, є виражене зниження ЕТ індукованої супресорної активності на 30,5%, в порівнянні з хворими на ХОБ в 3 групі, у яких цей показник не відрізняється статистично від рівня здорових осіб.

Ендотоксин кишечної палички в експерименті in vitro призводив до скорочення часу рекальцифікації плазми у всіх досліджених клінічних групах. При цьому у хворих на БА з кишковим дисбактеріозом вивчений показник на 8,4% коротше, ніж в 1 групі хворих на БА без дисбактеріозу. Зростання прокоагулянтної активності під дією ЕТ кишечної палички в 1 групі компенсується зростанням фібринолізу лейкоцитарного на 21,9% (p<0,001). В 2 і 4 групах хворих на БА і ХОБ ендотоксиніндуковане поглиблення порушень коагуляційного гемостазу супроводжується депресією лейкоцитарного фібринолізу відповідно на 36,9% (p<0,001) і 15,9% (p<0,05), а у хворих на стероїдозалежну БА під дією ЕТ зареєстровано повне інгібування фібринолітичної активності лейкоцитів.

Згідно з проведеними нами дослідженнями, при БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, створюються умови для проявів патологічної дії ЕТ кишечної палички на епітелій бронхільного дерева і шлунково-кишкового тракту. Закономірним наслідком цього є виявлені нами у хворих на БА і ХОБ , які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника, зниження проліферативної здатністі букального (відповідно на 40,0% і 47,0%), шлункового (56,0% і 28,0%), кишкового епітелію (53,2% і 50,5%) (p< 0,001 у всіх вищеперелічених випадках). Встановлено прямий виражений корелятивний взаємозв'язок між проліферативною здатністю букального і шлункового, букального і кишкового (r=0,80-0,90 на 0,1% рівня значущості p<0,001) і слабкий корелятивний зв'язок між проліферативною здатністю букального і бронхіального епітелію (r=0,27-0,30, p< 0,1).

Зниження проліферативної здатністі епітелію травного тракту, яке виявлено нами у хворих на БА і ХОБ з дисбактеріозом кишечника, сприяє проникненню у власну пластинку слизової оболонки гетеро- і аутоантигенів, відкладнення Фн in loco morbi, інтенсивному колагенoгенезу з переходом в склероз для часткової компенсації бар'єрних властивостей епітелію, прискоренню клітинного оновлення без досягнення стадії зрілих епітеліоцитів або метаплазії епітелію. Подібну реакцію слизової оболонки характеризують як мінімізацію функції, що зберігає власну стабільність, але втрачає протективні властивості на рівні функціональної системи (А.С. Зиновьев, А.В. Кононов, 1994; 1997).

З метою обгрунтування можливості та доцільності перорального застосування поліпептидів для корекції порушень імунної реактивності, гемостазу, фибрінолізу, кишечного дисбактеріозу нами були проведені експериментальні та клінічні дослідження.

В дослідженнях in vitro з короткостроковими культурами епітеліальних клітин була виявлена стимулююча роль тималіну на первісно знижену проліферативну здатність епітелію бронхів і ШКТ у хворих на БА і ХОБ, які протікають на фоні дисбактеріозу кишечника. Безпосередній вплив тималіну на епітелій ШКТ і бронхів in vitro призвів до підвищення проліферативної здатність букального епітелію на 48,2% (p<0,001) в 2 групі хворих на БА і на 26,0% в 4 групі хворих на ХОБ (p<0,02); епітеліальних клітин шлунку відповідно на 56,9% (p<0,01) і 59,6% (p<0,001); епітеліоцитів тонкого кишечника - на 29,9% (p<0,05) і 59,9% (p<0,001); епітеліоцитів товстого кишечника на 59,8% (p<0,01) і 87,3% (p<0,001).

Нами були проведені експериментальні дослідження по вивченню ефективності перорального застосування тималіну при летальній вірусній інфекції на мишах. Як відомо, вірусна інфекція частіше і важче розвивається на фоні Т-клітинного імунодефіциту в осіб з генетичною схильністю і під впливом зовнішніх чинників (радіаційні, токсичні, психогенні та ін.). Сама вірусна інфекція може призвести до Т-імуносупресії, до дезорганізації кооперативних взаємодій з іншими ланками імунної системи (Г.Н. Дранник, 1999).

Нами доведено, що тималін, введений перорально з профілактичною метою, в 5,5 рази знижує загибель мишей, вражених летальною грипозною інфекцією і його ефект порівнюється з дією тималіну, введеного парентерально з метою профілактики розвитку летальної вірусної інфекції у мишей і не пов'язаний із стимуляцією вироблення противірусних специфічних антитіл. Крім цього, встановлено, що позитивна дія імуномодулятора заключається у відстрочці початку клінічних проявів захворювання і смертності, а також - у зменшенні вираженості симптомів і патологічних ознак інфекційного процесу. Проведені морфологічні дослідження показали, що введення тималіну модифікує тканинні зміни в легенях, печінці і селезінці в інфікованих тварин, які вижили протягом трьох тижнів після інокуляції вірусу грипу. Основною особливістю реакції цих органів на курсове введення препарату є більш виражена мобілізація імунокомпетентних структур, яка проявляється в проліферації лімфоїдної тканини в бронхах і фолікулах селезінки. Введення тималіну, крім того, ослаблює в легенях, печінці і селезінці вираженість порушень мікроциркуляції, гальмує збільшення проникливості судин для компонентів плазми крові, перешкоджає розвитку гнійних ускладнень (бактеріальна суперінфекція) в печінці і легенях. При пероральному введенні тималіну, в порівянні з інтраперитонеальним, менш виражені ексудативні і деструктивні зміни альвеолярної паренхіми, більш демонстративні проліферативні зміни в фолікулах селезінки.

Наявність у хворих на бронхообструктивні захворювання з дисбактеріозом кишечника характерного імуно-гемокоагуляційного дисбалансу, підвищеної транслокації ЕТ кишечної палички в системний кровоплин, а також дані експериментальних методів дослідження були підставою для розробки і впровадження нами методу цілорічної пероральної терапії препаратами тимусу в комплексному лікуванні виявлених порушень.

За програмою перорального застосування тималіну обстежено 60 хворих на БА (5 група), які були розподілені на 2 клінічні підгрупи. В першу підгрупу ввійшли 29 хворих на БА (17 чоловіків і 12 жінок), які на фоні традиційної терапії отримували перорально тималін в дозі 10 мг 1 раз на добу в періоді загострення протягом 7-10 днів і по 10 мг 2 рази на місяць в періоді клінічної ремісії. В другу підгрупу (контрольну) ввійшли 31 хворий на БА (20 чоловіків і 11 жінок), які як в періоді загострення, так і в періоді ремісії основного захворювання отримували стандартну терапію (інгаляційні стероїди, симпатоміметики, метилксантіни). У всіх хворих діагностовано персистуючу БА середньотяжкого і тяжкого перебігу (III-IV ступінь) з наявністю дихальної недостатності II ступеня. Під нашим спостереженням перебувало також 65 хворих на ХОБ (6 група) у віці від 21 до 66 років, які були розподілені на дві клінічні підгрупи. В першу підгрупу ввійшли 32 хворих на ХОБ, які отримували пероральну терапію тималіном, у другу - 33 хворих на ХОБ, яким тималін застосовувався парентерально. Пероральне застосування тималіну починалось в стаціонарних умовах при стиханні клінічних проявів основного захворювання - по 10 мг 1 раз на добу протягом 7 днів і продовжувалося амбулаторно - по 10 мг 2 рази на місяць протягом 1 року. Хворим 2 групи тималін вводили при стиханні загострення по 10 мг протягом 7 днів. Обстеження були проведені хворим до лікування тималіном і через 10-12 місяців після лікування.

При динамічному спостереженні доведено високу клініко-функціональну ефективність пероральної терапії тималіном у хворих на БА і ХОБ (рис.3).

У хворих на БА і ХОБ, які отримували пероральну терпію тималіном значно частіше результати лікування трактувались як ``добре та відмінно'' та значно рідше як ``без ефекту'', в порівнянні з відповідними контрольними групами хворих. Так, у хворих на БА, які отримували перорально тималін, позитивна клінічна динаміка зареєстрована у 24 хворих (82,8%) у вигляді зниження кількості приступів на тиждень (на 43,7%), числа нічних приступів на 43,6%, подовження клінічної ремісії в середньому в 1,34 рази, збільшенням ОФВ₁ на 34,7% (р<0,05) (табл. 3), скороченням лікування загострень в стаціонарі на 4-6 днів, в порівнянні з 2 підгрупою, в якій у 15 хворих (48,4%) позитивної динаміки вказаних параметрів не виявлено.

Таблиця 3. Вплив перорального курсу тималіну на динаміку показників функції зовнішнього дихання у хворих на БА

Примітка : Р₁ - вірогідність різниці між показниками 1-ї та 2-ї підгрупи; (*) - статистично вірогідна різниця між показниками до та після лікування ( * - < 0,05); SVC - життєва ємкість легень; FVC - форсована життєва ємкість легень; FEV₁ - об'єм форсованого видиху за 1 секунду; FEV_25%, FEV_50%, FEV_75% - миттєві максимальні об'ємні швидкості видиху на рівні 25%, 50% і 75% форсованої ЖЄЛ

Виражену позитивну динаміку клінічного перебігу зареєстровано в 1 підгрупі хворих на ХОБ, які отримували пероральну корекцію тималіном - у 23 хворих (71,9%). У той же час, як у 2 підгрупі хворих на ХОБ, що отримували курсову імунокорекцію тималіном парентерально, зменшення тяжкого перебігу загострень менш значуще - у 15 хворих (45,4%). Протягом року у 4 хворих (12,5%) 1 підгрупи хворих на ХОБ не було зареєстровано загострення захворювання, в той час, як в 2 підгрупі лише у 2 хворих (6,1%) протягом наступного року не було зареєстровано загострень. При аналізі захворюваності на гострі респіраторні інфекції в підгрупах хворих на ХОБ, в цілому, протягом року відмічено зменшення захворюваності в 1 підгрупі в 2 рази, в 2 підгрупі - 1,3 рази. Пероральне застосування тималіну мало коригуючий вплив на ряд показників клітинного і гуморального імунітету, що проявлялось у хворих на БА більш високим рівнем CD4+ лімфоцитів - на 43,4% (p<0,001) і низьким рівнем ЦІК - на 16,8% (p< 0,05%), комплексів ЕТ і Фн - на 35,6% (p< 0,01), ніж у відповідній підгрупі порівняння. Для хворих на ХОБ, які отримували пероральну замісну терапію тималіном, характерним було підвищення функціональної активності Т-лімфоцитів (по тесту РБТЛ з ФГА) - на 15,4% і КонА індукованих супресорів - на 25,3%, секреторного IgA на 25,9% при зниженні рівня ЦІК - на 23,7% (p<0,05 у всіх випадках), з 2 підгрупою хворих, в якій вірогідної динаміки вказаних показників не зареєстровано (табл.4).

В групах хворих на БА і ХОБ, які отримували перорально тималін, зареєстровано вірогідне зниження спонтанного НСТ-тесту. При цьому в групі хворих на БА, які отримували тималін, НСТ-тест з лейкоцитами периферичної крові в 1,4 рази був нижче, ніж в підгрупі хворих на БА, яким проводилась тільки стандартна терапія (p<0,001), а для хворих на ХОБ, які отримували пероральну імунокорекцію, відповідно в 1,2 рази (p<0,02), ніж в підгрупі хворих з курсовим застосуванням тималіну парентерально.

Вплив тималіну на епітеліальний та імунний бар'єр ШКТ, як показали наші дослідження, призводить до закономірного зниження антигенного навантаження на нейтрофільні лейкоцити, які є основною ЕТ-акцептуючою транспортно-елімінаційною клітиною, яка урівноважує проникнення ЕТ із кишечника в кров (Н.К. Пермяков і співавт, 1989). Закономірним наслідком зменшення антигенного навантаження є зниження спонтанного НСТ-тесту.

Цілорічне застосування тималіну перорально сприяло зменшенню гіперкоагуляції як по ``зовнішньому'', так і ``внутрішньому'' шляху (табл.5).

Так, у хворих на БА, які отримували перорально тималін протягом 1 року, були вірогідно вищі такі показники: час рекальцифікації плазми - на 15,2% (p < 0,001), кефаліновий час на 14,9% (p <0,01), каоліновий час - на 17,9% (p<0,02), АЧТЧ - на 25,5%, лейкоцитарний фібриноліз - на 19,6% і нижчою концентрація ПДФ - на 34,3% (p<0,001 за даними трьох показників), ніж у відповідній підгрупі порівняння.