Вплив інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту каптоприлу на центральну та церебральну гемодинаміку у хворих з цереброваскулярною недостатністю

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ІМ. П.Л. ШУПИКА

УДК 616.831:612.13+616.13/16:615.2

Вплив інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту каптоприлу на центральну та церебральну гемодинаміку у хворих з цереброваскулярною недостатністю

14.01.15 - нервові хвороби

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

кандидата медичних наук

Шишлова Марія Віталіївна

Київ 2001

Дисертацією є рукопис

Роботу виконано в Українському науково-дослідному інституті морської медицини МОЗ України, м. Одеса

Провідна установа: Український інститут невролоії, псіхиатрії та наркології АМН України, м. Харків

Захист відбудеться 20 червня 2001 р. о 9.00 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.01 Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України за адресою: 04112 м. Київ, вул. Дорогожицька, 9.

З дисертацією можна ознайомтись у бібліотеці Кївської медичної академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України (м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 18 травня 2001 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Усатенко О.Г.

церебральний реоенцефалографічний кровообіг

АНОТАЦІЯ

Шишлова М. В. Вплив інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту каптоприлу на центральну та церебральну гемодинаміку у хворих з цереброваскулярною недостатністю. - Рукопис.

Дисертація на здобуття вченого ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.15 - нервові хвороби. - Київська медична академія післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика МОЗ України. - Київ, 2001.

Дисертація присвячена вивченню впливу блокади ренін-залежних механізмів на стан мозкової та системної гемодинаміки у хворих з цереброваскулярною недостатністю. Виявлено покращання показників центральної та церебральної гемодинаміки в умовах одноразового та курсового застосування інгібітора АПФ каптоприлу, синхронізуюча дія препарату на стан мозкових судин симетричних зон, взаємозв'язок між динамікою показників системної та мозкової гемодинаміки, а також залежність між ефектами одноразового та курсового застосування інгібіторів ангіотензин-перетворюючого ферменту. На підставі одержаних даних патогенетично обгрунтована доцільність терапевтичної корекції гемодинамічних порушень у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією інгібіторами АПФ і запропоновано гострий фармакологічний тест для відбору груп хворих із цереброваскулярною недостатністю для лікування даними препаратами.

КЛЮЧОВІ СЛОВА: ренін-ангіотензинова система, каптоприл, мозкова гемодинаміка, центральна гемодинаміка, дисциркуляторна енцефалопатія.

SUMMARY

Shishlova M.V. Influence of an inhibitor of angiotensin-converting enzyme captoprol on central and cerebral hemodynamics in patients with cerebrovascular insufficiency.- A manuscript.

Thesis for a candidate's degree of medical scince by speciality 14.01.15.- nervous diseases. Kiev Medical Academy Post - graduate education named after P.L.Shoopick HM of Ukrain.- Kiev, 2001.

The thesis is devoted to the investigation of the influence of renin-dependent mechanisms blockade on the state of cerebral and systemic blood circulation in patients with cerebrovascular insufficiency. They have found an improvement of central and cerebral hemodynamics indices under single and course use of an inhibitor of angiotensin-converting enzyme (IACE) captoprіl, synchronic action of the drug on the state of cerebral vessels of symmetric areas, interconnection in the dynamics of indices of systemic and cerebral blood flow and dependence between effects of a single and course use of an IACE . On the base of the data obtained they made pathogenic grounds for an advisability of a therapeutic correction of hemodynamic disturbances in patients with dyscirculating encephalopathy with IACE. They have offered an acute pharmacological test for the selection of patients groups with cerebrovascular insufficiency for the further treatment with the drug under study.

KEY WORDS: renin-angiotensine system, captopril, cerebral blood flow, central hemodynamics, dyscirculating encephalopathy.

АННОТАЦИЯ

Шишлова М. В. Влияние ингибитора ангиотензин-превращающего фермента каптоприла на центральную и церебральную гемодинамику у больных с цереброваскулярной недостаточностью. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 4.01.15. - нервные болезни. - Киевская медицинская академия последипломного образования им. П. Л. Шупика МЗ Украины, Киев, 2001.

В условиях острого фармакологического теста и курсового применения каптоприла изучено влияние блокады ренин - зависимых механизмов на состояние мозгового и системного кровотока у больных с цереброваскулярной недостаточностью. Выявлено улучшение показателей центральной и церебральной гемодинамики, синхронизирующее действие препарата на состояние мозговых сосудов симметричных зон, взаимосвязь в динамике показателей системного и мозгового кровотока, а также зависимость между эффектами однократного и курсового применения ингибиторов АПФ. Сопоставлена выраженность действия препарата на системную и мозговую гемодинамику у больных с НПНМК и ДЭ I-II ст., проанализирована ее зависимость от активности ренина плазмы крови, длительности и тяжести болезни, возраста и пола больных. Эффективность действия каптоприла на мозговой кровоток изучена путем ее сравнения с эффектом плацебо.

На основании полученных данных патогенетически обоснована целесообразность терапевтической коррекции гемодинамических нарушений у больных дисциркуляторной энцфалопатией ингибиторами АПФ. Разработан комплекс нейрофизиологических методов исследования функционального состояния мозговой гемодинамики, позволяющий объективизировать характер его нарушения, уточнить патогенетическую природу выявленных изменений и прогнозировать результаты длительного приема ингибиторов АПФ. Разработан и внедрен в практику острый фармакологический тест для отбора групп больных с цереброваскулярной недостаточностью для лечения препаратами данной группы.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: ренин-ангиотензиновая система, каптоприл, мозговой кровоток, центральная гемодинамика, дисциркуляторная энцефалопатия.

1. ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Значний зріст судинної патології головного мозку, що спострігається в останні роки, супроводжується підвищенням кількості летальних ускладнень, тимчасовою та стійкою втратою працездатності, погіршенням якості життя хворих (Кушаковский М.С., 1983; Назаренко В.П. та співавт., 1990; Віничук С.М., 2000, Chamorro A et al., 1996 та ін.).

Відомо, що однією з головних причин, і, водночас, одним з провідних патогенетичних механизмів розвитку порушень церебрального кровообігу є артеріальна гіпертензія (Гусєв Е.И. та співавт., 1979; Руденко А.Е., 1980; Зозуля И.С.,1989; Dinsdale H.B., 1982 та ін.). вона вважається причиною формування недостатності мозкового кровопостачання у 14,5 % від загалього числа хворих з неускладненою (не обтяженою розвитком інсультів) цереброваскулярною патологією (Курако Ю.Л., Герцев Н.Ф., 1983).

Численні роботи вітчизняних та зарубіжних авторів вказують на надзвичайну важливість порушень механізмів регуляції судинного тонусу в формуванні патології, що вивчається (Мачерет Є.Л та співавт., 1982; Гогін Є.Є.,1993; та ін.). Експериментальні дослідження (Beige J et al., 1997; Byrom F.B., 1976) та клінічні спостереження (Візир В.А., 1994) показали, що у регулюванні тонусу судин разом з іншими адаптаційно - регуляторними механизмами беруть участь дві гуморальні біохімічні системи: ренін-ангіотензивна (РАС) та калікреїн-кінінова (ККС).

Аналіз даних про метаболізм ангіотензинів та кінінів привів до формування твердження, що ангіотензин-перетворюючий фермент (АПФ) є ключовим у контролі активності обох систем (Кикнадзе М.П., 1995; Метелица В.И., 1996, Ohman K.P., 1997). Функцією останніх є підтримка рівня артеріального тиску шляхом регулювання тонусу периферичних судин, балансу електролітів та води, впливу на центральні механізми регуляції кровотоку (Преображеский Д.В. та ін., 1997; Nishimura M. et al., 1995).

Розробка та впровадження в практичну медицину великої групи препаратів, що блокують активність РАС, розширили можливості фармакологічного впливу на активність даної системи як в експерименті, так і в клініці. У зв'язку з широким клінічним застосуванням інгібіторів АПФ для лікування ГХ та хронічної серцевої недостатності численні автори вивчали вплив пригнічування активності РАС на стан системної гемодинаміки (Гомазков О.А., 1997; Евтушенко О.В., 1996; Жолоб В.М.. Деник Ю.И., 1992 та ін.).

На сучасному етапі накопичено достатньо даних про існування локальних тканинних РАС, про особливості їх біохімічних перетворень та фізіологічних реакцій (Bunnemann B., Fuxe K. et al., 1990). З іншого боку, адекватний капілярний кровообіг у ряді органів підтримується на постійному рівні незалежно від коливань системного артеріального тиску завдяки функціонуванню ауторегуляторних механізмів, зокрема, механізм саморегуляції лежить в основі забезпечення адекватного кровообігу в головному мозку (Laragh J.H., 1990; Farachi F.M. et al., 1998). Проте ефекти блокади РАС на мозкову гемодинаміку залишаються недостатньо вивченими.

В той же час, препарати - інгібітори РАС застосовують - для тривалого, іноді довічного, лікування хворих на ГХ, тому уточнення клінічно значущих аспектів впливу інгібіторів АПФ на організм, зокрема на стан церебральної гемодинаміки, дуже важливе. Усе вищезгадане є передумовою до цього дослідження, яке має не тільки теоретичне, але й суттеве практичне значення.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з планом УкрНДІ морської медицини. Вона є фрагментом планової науково-дослідної теми № держрегістрації 0186U006102.

Мета та завдання дослідження: уточнення ефектів блокади ренін-залежних механізмів на стан мозкової гемодинаміки у хворих на цереброваскулярну недостатність для патогенетичного обгрунтування медикаментозної корекції виявлених порушень інгібіторами АПФ. Для досягнення цієї мети необхідно було вирішити такі завдання:

розробити методику вивчення впливу ренін-залежних механізмів на стан центральної та церебральної гемодинаміки;

вивчити системний гемодинамічний ефект одноразового застосування інгібітора АПФ-каптоприлу;

вивчити динаміку основних реоенцефалографічних показників мозкового кровообігу після гострого фармакологічного тесту з каптоприлом та курсового застосування препарату;

вивчити взаємозалежність показників системної та мозкової гемодинаміки в умовах одноразового та курсового вживання каптоприлу.

Об'єкт дослідження: хворі з початковими проявами недостатності мозкового кровообігу (ППНМК) та дисциркуляторною енцефалопатією (ДЕ) I-II стадії гіпертензійного та гіпертензійно-атеросклеротичного генезу.

Предмет дослідження: вплив інгібіторів АПФ на центральну та церебральну гемодинаміку у визначеного контингенту хворих.

Методи дослідження: клініко-неврологічний, клініко-інструментальний (тетраполярна реоенцефалографія з функціональними пробами (гострий фармакологічний тест з каптоприлом), траснскраніальна допплерографія, ЕХО-кардіоскопія), клініко-біохімічні дослідження (активність реніну плазми крові), статистичні дослідження.

Наукова новизна одержаних результатів. Виявлені патогенетичні механізми розвитку ДЕ поширюють наукові уявлення про функціонування системної та мозкової РАС при ДЄ.

За результатами дослідження розроблено та впроваджено діагностичний тест для відбору груп хворих з ДЕ, котрим показано лікування інгібіторами АПФ.

За допомогою оригінальних, розроблених для даного дослідження методик, вивчені особливості реагування системної та церебральної гемодинаміки на гостру фармакологічну блокаду РАС (одноразове вживання каптоприлу) та курсове лікування інгібіторами АПФ. Визначено критерії достовірної оцінки ефективності та доцільності застосування інгібіторів АПФ у комплексному лікуванні хворих з ДЕ.

На підставі одержаних даних подано патогенетичне обгрунтування доцільності терапевтичної корекції гемодинамічних порушень у хворих на ДЕ інгібіторами АПФ з урахуванням результатів гострого фармакологічного тесту з каптоприлом.

Практичне значення одержаних результатів. 1. Розроблений комплекс нейрофізіологічних методів дослідження функ-ціонального стану мозкової гемодинаміки дозволяє об'єктивізувати характер його порушень та уточнити патогенетичну природу цих змін.

2. Розроблений тест для вивчення впливу на системну та мозкову гемодинаміку гострої фармакологічної блокади РАС каптоприлом дозволяє прогнозувати ефекти тривалого застосування інгібіторів АПФ та може бути критерієм відбору хворих на ДЕ для подальшого лікування препаратами цієї групи.

3. Запропоновані методики дозволяють динамічно спостерігати зміни функціонального стану мозкової гемодинаміки та своєчасно коригувати індивідуальну медикаментозну терапію.

Результати проведених досліджень застосовуються у практиці діагностики та лікування хворих на ГХ, ДЕ в Державному підприємстві “Український НДІ морської медицини” МОЗ України, в Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П. Л. Шупика, Київській клінічній лікарні швидкої медичної допомоги.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною науковою працею автора, вклад якого полягає у виборі напрямку дослідження, формулюванні мети та завдань, аналізу та узагальнення отриманих результатів, формулюванні висновків. Дисертант самостійно виконав клінічне обстеження та лікування хворих, експериментальну частину роботи та статистичну обробку отриманих даних.

Апробація результатів дисертації. Результати дослідження оприлюднені на міській науково-практичній конференції “Психосоматична медицина: інтегрований підхід до лікування та реабілітації серцевосудинних і цереброваскулярних розладів” (м. Одеса, 30 жовтня 1998 р.); науково-практичній конференції “Актуальні питання морської медицини” (м. Одеса, 10 вересня 1999 р.), Українській науково-практичній конференції за міжнародної участі “Мікроциркуляція та її вікові зміни” (м. Київ, 19-21 травня 1999 р.); засіданні Вченої Ради Українського НДІ морської медицини, (протокол №7 від 21.10.2000 р.), засіданні кафедри швидкої та невідкладної медичної допомоги Київської медичної академії післядипломної освіти ім.П. Л. Шупика МОЗ України, (протокол № 3 від 22.01.2001 р.)

Публікації. За темою дисертації автором особисто та у співаторстві надруковано 7 наукових робіт, із яких 5 - статті у наукових фахових виданнях. Отриманий патент на винахід.

Структура дисертації. Основний текст дисертації займає 105 сторінок машинописного тексту. Дисертація складається із вступу та чотирьох розділів: огляду літератури, матеріалів та методів дослідження, власних досліджень, аналізу та узагальнення отриманих результатів, висновків, списку використаної літератури. Текст ілюстрований 7 рисунками та 22 таблицями. Бібліографія складається з 217 джерел, 104 з яких іншомовні.

2. ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Матеріали та методи.

Дослідження проводились на базі Українського науково-дослідного інституту морської медицини. Обстежено 93 хворих, серед них 43 чоловіки та 50 жінок у віці 32-75 років (середній вік 56,28 ± 9,93 років), які страждають протязгом 3-25 років (в середньому 10,23 ± 6,79) на гіпертонічну хворобу (ГХ) з дисциркуляторною енцефалопатією (ДЕ) гіпертонічного та гіпертонічно-атеросклеротичного (42 хворих старше 55 років) генезу.

Діагноз та визначення стадії захворювання базувалися на загальноприйнятих на сьогоднішній день критеріях (Полторацький Р.П., 1991; Юрлов В.М. та співавт., 1999). Для виключення патології магістральних артерій голови виконували транскраніальну допплерографію.

Хворих на ГХ з ППНМК було 31 (33,34 %) особа, ДЕ I ст. - 33 (35,48 %) осіб, ДЕ II ст. - 29 (31,18%) осіб.

Для розв'язання поставлених завдань було розроблено та застосовано методику обстеження хворих, яка полягала в проведенні гострої фармакологічної проби з каптоприлом в якості тестового дослідження до призначення лікування. До проведення проби реєстрували показники артеріального тиску за методом Короткова та частоту пульсу на променевій артерії, проводили ЕХО-кардіоскопію з комп'ютерною сонографією, реєстрували тетраполярну реоенцефалограму (РЕГ), а також брали венозну кров одноразово для визначення активності реніну плазми (АРП) радіоімунологічним методом. Через 60 хв. після сублінгвального прийняття каптоприлу у дозі 25 мг дослідження повторювали.

Після виконання гострої проби хворим призначали каптоприл в середній добовій дозі 75 мг. Дія препарату вважалась ефективною при зниженні середнього артеріального тиску (АТсер) на 10 мм рт. ст. та більше в порівнянні з початковим. При відсутності такого зниження дозу препарату збільшували щотижня на 25 мг. Максимальна застосована нами доза становила 150 мг на добу. Після закінчення курсу лікування (на 21-шу добу) проводилось контрольне дослідження.

Показники системної гемодинаміки вивчали за допомогою ЕХО-кардіографа “Acuson-128 Computed Sonography” з допплерівською приставкою. Реограми записували за допомогою автоматичного комплексу “Реокард-1” (м. Нєжін). Після проведення досліджень підраховували основні показники за загально прийнятими методиками:

для характеристики центральної гемодинаміки - АТсер, ударний та хвилинний об'єм крові (УдОК, ХОК), фракція викиду (ФВ), загальний периферичний опір судин (ЗПОС);

для характеристики церебральної гемодинаміки - дикротичний індекс (ДІ), реографічний діастолічний індекс (РДІ), реографічний індекс (РІ) окремо в басейні внутрішніх сонних артерій (ВСА) та вертебро-базилярному басейні (ВББ) ліворуч (л) та праворуч (п). Оскільки початкові показники РЕГ були суперечливі, порівнювали результати, отримані до і після прийому препарату, з нормальними для даного віку (до 45 років: ДІ 0,45-0,5; РДІ 0,5-0,6; РІ в басейні ВСА 1,3-1,6; у ВББ 1,0-1,3; після 45 років: ДІ 0,5-0,65; РДІ 0,55-0,75; РІ в басейнах ВСА 1,0-1,4; у ВББ 0,8-1,1). Наявністю динаміки показника вважалась зміна його в порівняні з початковими значеннями на 10 % і більше.

Необхідно відмітити, що вплив одноразового та тривалого застосування каптоприлу на показники центральної гемодинаміки і АРП досить повно вивчено (Кукес В.Г. та співавт., 1990; Барна О.М., 1993; Визир В.А., 1994). Отримані нами дані мало відрізнялись від результатів подібних досліджень інших авторів. При виконанні роботи ми виходили із класичних уявлень про взаємозв'язок показників центральної та церебральної гемодинаміки і факту ауторегуляції мозкового кровообігу. Згідно з цими даними, церебральний перфузійний тиск прямо пов'язаний із АТсер. (Виленский Б.С., 1989; Антубаров Б.А. та співавт., 1990 та ін.). Тому, зважаючи на велику кількість цифрових даних, отриманих нами, та роботи інших авторів, ми більш детально зупинились на аналізі стану церебральної гемодинаміки, а показники центральної гемодинаміки розглядали тільки для виявлення фунціонального взаємозв'язку системного та мозкового кровообігу в умовах одноразового та курсового застосування інгібітора АПФ каптоприлу.

В роботі застосовані оригінальні методи математичної обробки - розрахунок середнього індивідуального коефіцієнта зниження АТ та метод обчислювання питомої ваги складових АТ у процесі проведення проби і визначення коефіцієнта кореляції початкових та кінцевих показників.

Згідно з результатами гострої фармакологічної проби, хворі були розподілені на дві групи. Основну (n=70) склали особи, у яких ми спостерігали гіпотензивний ефект каптоприлу (зниження АТсер на 10 мм рт. ст і більше). В контрольну групу (23 особи) увійшли хворі без гіпотензивної дії препарату. Контрольна группа повністю відповідала основній за статтю, віком хворих та стадіями патологічного процесу. Для з'ясування питання, чи була динаміка показників мозкового кровообігу відповіддю на зміну стану центральної гемоциркуляції під впливом каптоприлу, чи препарат діяв безпосередньо на судини головного мозку, хворим контрольної групи здійснили додаткову пробу з плацебо (крохмаль) на наступний день після тесту з каптоприлом згідно з аналогічною методикою та в аналогічних умовах. Статистична обробка отриманих даних здійснювалась за допомогою комп'ютерних програм Statistica 5,0 та MS Ecxel-97.

Результати досліджень.

Результати попреднього обстеження досліджуваних. Аналіз клінічних проявів захворювання виявив значну варіабельність об'єктивної та суб'єктивної симптоматики та її залежність від стадії судинного процесу. Вивчення особливостей захворювання виявило, що початкова стадія цереброваскулярної патології відрізнялась лабільністю, хвилеподібним перебігом та вираженістю клінічних симптомів, переважанням суб'єктивних проявів над об'єктивними.

Провідними клінічними синдромами у хворих із ППНМК був цефалгічний (91,3 %) та астено-невротичний (82,6 %), а зміни в неврологічному статусі обмежувались в'ялістю фотореакцій (34,78 %), ослабленням акту конвергенції (13,04 %), обмеженням погляду (13,04%), невпевненістю та мимопопаданням при здійсненні пальце-носової проби. Об'єктивна симптоматика свідчила про переважне ураження оптико-окуломоторної групи черепних нервів, дисфункції заднього поздовжнього пучка, вестибулярного апарату та вестибулярної порції присінково-завиткового нерва. У хворих з I, а особливо з II ст. ДЕ, скарги були більш постійними, знижувалась частота астено-невротичного синдрому (68 і 59,09 % відповідно) та цефалгії (80 і 72,7 %), приєднувались ознаки ураження пірамідної, екстрапірамідної систем, мозочково-стовбурової дисфункції, підкіркових ядер, неспецифічних систем мозку. Збільшувались зміни особистості, погіршувались прояви синдрому мнестичних (44 % в I ст. ДЕ та 68,2 % - в II ст.) та емоційно-вольових розладів (12 % і 22% відповідно). Співвідношення об'єктивних та суб'єктивних проявів судиного процесу змінювалось в бік посилення перших та зменшення других, що підтвердило дані інших авторів (Гусев Е.И. та співавт., 1979; Ганнушкина И.В., Лебедева Н.В., 1987 та ін.) про поступове прогресування перебігу захворювання.

Аналіз перших РЕГ показав, що практично в усіх хворих спостерігались ті чи інші зміни в окремих судинних басейнах або тотальні. В цілому, можна виділити два головних типи кривих: перий характеризувався зниженням артеріального кровонаповнення, ознаками підвищення тонусу артеріальних судин, порушенням венозного відтоку; другий - підвищенням артеріального кровонаповнення, помірним або виразним зниженням тонусу судин, венозним повнокров'ям. Спостерігалися дисбаланс між артеріальним припливом та венозним відтоком, дистонія судин різного ступеня. З прогресуванням захворювання знижувалось артеріальне кровонаповнення в обох басейнах, збільшувалась тенденція до підвищення тонусу судин дрібного калібру та зменшення їх еластичності, погіршувался стан венозного відтоку і тонусу вен. Так, у більшості хворих із ППНМК відхилення показників від норми становили 20-30 %, ДЕ I ст. - 40-56 %; ДЕ II ст. - 55-68 %.

Вплив одноразового застосування каптоприлу на показники системної гемодинаміки. Проаналізовано головні показники центральної гемодинаміки (ХОК, УдОК, ФВ, ЗПОС) до та після гострої проби з каптоприлом у 93 хворих. Згідно з нашими даними, зміна цих показників на 5 % та більш від початкового рівня спостерігалась у 70 осіб (75,27 %). За результатами власних та вищеперелічених досліджень, відмічали два типи реакцій на препарат залежно від початкового стану показників, які вивчаються. У хворих з початково високим та дуже високим ЗПОС каптоприл знижував його рівень, збільшував ХОК, УдОК. У хворих з початково високим ХОК знижувався ХОК, ФВ, підвищувалось ЗПОС. Результатом обох варіантів дії препарату було зниження АТсер і, відповідно, його складових - систолічного (САТ) та/або діастолічного (ДАТ) АТ. Тому в подальшому приведено дані тільки про динаміку АТсер, САТ і ДАТ і говоримо про системну гемодинамічну дію препрату, маючи на увазі, що їх зміна відбуласялася або за рахунок зниження ЗПОС, або за рахунок зниження ХОК. Під ефективною гемодинамічною дією каптоприлу розуміли такі зміни ХОК, УдОК, ФВ, ЗПОС, які приводили до зниження АТсер на 10 мм рт. ст. і більше, САТ та/або ДАТ на 10 % від початкового рівня і більше.

Із 70 пацієнтів основної групи у 23 на момент дослідження САТ не перевищував 140 мм рт. ст., у 31 - 140 - 160 мм рт. ст., у 16 - вище 160. ДАТ у 11 хворих не перевищував 90 мм рт. ст., у 23 дорівнював 90-100 мм рт. ст., у 36 - вище 100. Згідно з нашими даними, у хворих з початковим АТ до 140/90 мм рт. ст. гіпотензивна дія препарату була невірогідною (р>0,05), при цьому у хворих із САТ 140-160 мм рт. ст. і вище відбувалося вірогідне його зниження (р<0,05) із середнім індивідуальним коефіцієнтом 0,96 ± 0,05 і 0,91 ± 0,07 відповідно.

Аналогічно препарат діяв на діастолічну складову АТ: зниження ДАТ у хворих з початковими його значеннями до 90 мм рт. ст. було невірогідним (р>0,05); при перевищенні цих показників (90-100 мм рт. ст. та вище) ДАТ знижувався з високим ступенем вірогідності (р<0,01), із середнім індивідуальним коефіцієнтом 0,92 ± 0,05 та 0,90 ± 0,07 відповідно. Згідно з нашими дослідженнями, одноразове застосування каптоприлу знижувало АТ незалежно від статі та віку хворих. Так, у всіх категорій пацієнтів референтної групи спостерігали статистично вірогідне зниження ДАТ (р<0,05), при цьому зниження САТ хоча і спостерігалося, але не було статистично вірогідним. У всіх хворих основної групи знижувався АТсер (р<0,05).

Аналіз даних показав, що більш пізні стадії захворювання спостерігались у осіб, що тривало хворіли, у них відмічали більш високі значення АТ. За результатами гострого фармакологічного тесту з каптоприлом, ДАТ вірогідно знижувався на всіх стадіях хвороби, однак вірогідність його падіння підсилювалась у хворих із ППНМК порівняно з ДЕ II ст. (р=0,02 і 0,05 відповідно) і була дуже високою у пацієнтів з ДЕ I ст. (р=0,001). У цій стадії хвороби (ДЕ I ст.) спостерігали і статистично вірогідне зниження САТ (р<0,05) із середнім індивідуальним коефіцієнтом 0,94 ± 0,06. Таким чином, максимум гіпотензивної дії одноразового застосування препарату відмічено у хворих ДЕ I ст. Початкові середні значення САТ (153,60 ± 16,03) і ДАТ (96,4 ± 8,3) перебували у цих хворих у діапазоні САТ 140-160 та ДАТ 90-100 мм рт. ст., у якому виявлено найбільш ефективну гіпотензивну дію препарату.

Ми вважаємо, що це саме той діапазон АТ, в якому його підвищення в значній мірі визначається збільшенням активності РАС, а у хворих є і передумови для реалізації дії препарату, і не виснажена система реагування.

Теоретично, при ДАТ до 90 мм рт. ст. внесок РАС в периферичний опір значно менший, як і у хворих з ДАТ більше 100 мм. рт. ст., коли він в більшій мірі залежить від структурних змін - гіперплазії та гіпертрофії гладких м'язів артеріол.

Необхідно відмітити, що препарат не завжди однаково впливав на систолічну та діастолічну складові АТ. Синхронне зниження САТ і ДАТ на 10 % і більше спостерігалось серед осіб до 50 років у 9 (15,78 %) випадках, 50-59 років - у 7 (28 %), 60 років і більше - в 6 (23,07 %); серед осіб з початковим САТ до 140 мм рт. ст. - в 4 (36,36 %) випадках, 140-160 мм рт. ст. - у 10 (43,48%) випадках, вище 160 мм. рт.ст. - в 9 (25 %). Ефективний вплив препарату як на систолічний, так і діастолічний АТ, таким чином, спостерігали в осіб більш молодого віку та в умовах помірного підвищення САТ (140-160 мм рт. ст.).

Оскільки одноразовий прийом каптоприлу знижував АТсер і в різному ступені САТ та ДАТ, застосовано метод обчислювання питомої ваги кожної складової, який дозволив визначити, за рахунок якої компонети (САТ або ДАТ) знижувався АТсер.

У референтній групі співвідношення САТ/ДАТ до проби становило 1,618 ± 0,142, після проби - 1,700 ± 0,149, вірогідність різниці між цими показниками висока (р<0,05). Таким чином, застосування препарату зменшило питомий внесок ДАТ у сумарний показник.

Вплив одноразового застосування каптоприлу на показники мозкової гемодинаміки. Аналізуючи зміни основних показників РЕГ під впливом гострої блокади РАС каптоприлом, відмічено, що найбільш вірогідними є зміни ДІ та РДІ, тобто показників тонусу артеріальних судин дрібного калібру та їх еластичності, а також венозного відтоку та тонусу вен. Показник артеріального кровонаповнення хоч і змінювався при проведенні проби, характеризувався відносною стійкістю до впливу каптоприлу з тенденцією до покращання. Так, аналіз ДІ показав статистично вірогідне підвищення низького тонусу судин дрібного калібру в усіх басейнах, при цьому ДІ зростав до норми в ВББ з двох боків і у ВСА справа, у ВСА зліва - практично до норми (з 0,39 до 0,49); відмічено значну нормалізацію тонічних властивостей судин у хворих із початково підвищеним тонусом в басейнах ВСА (зниження ДІ з 0,79 до 0,70 зліва і з 0,80 до 0,70 справа) з високим ступенем вірогідності (р<0,001), при цьому ДІ значно та вірогідно знижувався у ВББ, однак залишався вище норми (з 0,79 до 0,71). Згідно з нашими даними, каптоприл мало впливав на судини з початково нормальним тонусом, а динаміка ДІ у цих хворих не була вірогідною.

Аналогічно високий РДІ після проби знижувався в усіх судинних басейнах з високим ступенем вірогідності (р<0,01), нормальний показник статистично вірогідно (р<0,05) знижувався з верхньої межі норми (0,68-0,69) до 0,61-0,63 в басейнах внутрішніх сонних і базилярних артерій, середнє значення зниженого до проби РДІ суттєво не змінювалось в басейнах ВСА, в той час як у ВББ мала місце статистично вірогідна (р<0,05) нормалізація показників.

Незважаючи на те, що загальна кількість хворих з нормальним РІ практично не змінювалась, відбувалось статистично вірогідне підвищення значно знижених до проби (0,53-0,51) показників РІ в ВББ з обох боків і статистично вірогідне зміщення нормальних - до верхньої межі норми. Згідно з нашими даними, пульсове кровонаповнення покращилось здебільшого за рахунок нормалізації тонічних властивостей судин, їх еластичності і нормалізації співвідношення артеріальний приплив/венозний відтік.

Дослідження залежності РЕГ- динаміки від статі хворих не виявило відмінностей у способі реагування на вживання каптоприлу у чоловіків і жінок, результат проби залежав від початкових значень АТ та тривалості хвороби. Так, у хворих з ДЕ I ст. вірогідно знижувались ДІ та РДІ з початково підвищеними їх значеннями в усіх судинних басейнах; відбувалось статистично вірогідне (p<0,05) підвищення початково знижених РІ в усіх басейнах та РДІ у ВББ. У хворих з ДЕ II ст. спостерігалася статистично вірогідна (p<0,05) динаміка початково підвищених значень ДІ та РДІ в обох судинних басейнах. Спостерігали статистично вірогідне змінення значень РІ у хворих із ППНМК у басейні обох ВСА (знижувалися високі показники, наближаючись до нормальних) і у хворих з ДЕ I ст. (підвищувались низькі показники). При II ст. ДЕ, згідно з нашими даними, статистично вірогідної динаміки РІ не відбувалось (p<0,05).

Таким чином, хворі з різними проявами церебрального судинного процесу по-різному реагували на прийом каптоприлу. Найбільш ефективна дія препарату спостерігалась у хворих з ДЕ I ст., у яких він викликав статистично вірогідне змінення показників судинного тонусу, венозного відтоку й артеріального припливу. У хворих із ППНМК також спостерігалась динаміка усіх трьох показників РЕГ, але ж відмічалась чітка її залежність від судинного басейну; судини басейну ВСА реагували переважно змінами стану артеріального припливу та венозного відтоку, ВББ - судинного тонусу та венозного відтоку. У хворих з ДЕ II ст. не спостерігалося статистично вірогідної зміни рівня артеріального припливу, в той же час судинний тонус та венозний відтік статистично вірогідно покращувалися в усіх басейнах. У цілому одноразове застосування каптоприлу спричиняло поліпшення артеріального припливу, венозного відтоку і тонусу судин дрібного калібру в усіх басейнах і на всіх стадіях ДЕ, при більш виявленій дії препарату у хворих з ДЕ I ст.

При проведенні кореляційного аналізу показників симетричних судинних басейнів до і після тесту відмічалось підвищення коефіцієнта кореляції після проби, що, на нашу думку, свідчить про посилення міжпівкулевої взаємодії, синхронізуючу дію каптоприлу на стан судин лівої та правої гемісфер.

Як відмічено вище, в деяких випадках не спостерігалося системної гемодинамічної дії препарату, при цьому у хворих виявлена динаміка основних показників РЕГ, вірогідно значуща в порівнянні з ефектами плацебо. Прийом каптоприлу статистично вірогідно (р=0,05) поліпшував стан венозного відтоку в басейнах ВСА та ВББ зліва, а справа - на рівні вираженої тенденції (р=0,12) до покращання, статистично вірогідно в обох басейнах нормалізував показники судинного тонусу (p<0,05) разом з показниками пульсового кровонаповнення (p<0,05). Таким чином, статистично вірогідне поліпшення показників РЕГ у деяких пацієнтів відбувалось незалежно від гіпотензивного ефекту каптоприлу, а для покращання показників мозкового кровообігу важливим фактором було не стільки зниження системного АТ, скільки саме дія каптоприлу.

Співставлення гемодинамічних ефектів препарату з активністю реніну плазми крові. Аналіз результатів гострого фармакологічного тесту з каптоприлом показав, що з 93 хворих у 70 (75,27 % - основна група) у відповідь на пробу змінювались показники центральної гемодинаміки, показники РЕГ - у 76 (81,72 %) хворих, з них у 58 (82,86 %) осіб основної групи і 18 (78,26 %) - контрольної. Із загальної кількості хворих у 58 (62,36 %) пацієнтів спостерігалося вплив одноразового вживання препарату на центральну і мозкову гемодинаміку, у 12 (12,90 %) - тільки на центральну, у 18 (19,35 %) - тільки на мозкову, 5 хворих (5,38 %) не відреагували на разову дозу каптоприлу зміною показників, що вивчалися. Оскільки відповідь на гостру пробу була неоднозначна, проаналізовано залежність між дією препарату та початковою активністю реніну плазми (АРП). Згідно з нашими даними, низька АРП (від 0 до 2 нг/(мл·ч-1)) спостерігалась у 18 (19,37 %) осіб, нормальна АРП (від 2 до 5 нг/(мл·ч-1)) - у 36 (38,70 %), висока (більше 5 нг/(мл·ч-1)) - у 49 (41,93 %).

Аналіз АРП показав, що і в основну, і в контрольну групу ввійшли хворі усіх трьох типів. Однак реакція на гостру фармакологічну пробу у “низько-”, “нормо-”, та “високоренінових” пацієнтів трохи відрізнялась. Так, із 18 хворих із середнім значенням АРП 0,70 ± 0,08 нг/(мл·ч-1)у 3 осіб гостра реакція на препарат була відсутня, у 6 спостерігалась реакція системної гемодинаміки, у 9 - мозкової. Із 36 хворих із початковою АРП 3,66 ± 0,23 нг/(мл·ч-1 ) 2 пацієнтів не відреагували на гострий дослід, у 4 спостерігався системний гемодинамічний ефект, у 7 змінювались показники РЕГ, у 23 препарат поліпшував як центральну, так і мозкову гемодинаміку. Таким чином, у даної категорії хворих ефект каптоприлу був менш “прогнозуючим”. Із 39 пацієнтів з початковою АРП 8,4 ± 0,89 нг/(мл·ч-1) у 35 разом з показниками центральної, змінювались показники церебральної гемодинаміки, у 2 - виключно показники РЕГ, у 2 - показники центральної гемодинаміки. Інакше кажучи, відсутність гострої реакції на каптоприл спостерігалась у “низько-” і “норморенінових” пацієнтів, а ефективна і вірогідна (p<0,05) відповідь показників як центральної, так і церебральної гемодинаміки - у хворих з високою та нормальною АРП. Причому група хворих, у яких статистично вірогідно змінювались показники і центральної, і церебральної гемодинаміки, на 60,35 % складалась із “високоренінових” пацієнтів.

Динаміка показників системної та мозкової гемодинаміки в результаті одноразового та курсового застосування каптоприлу. Доза каптоприлу 75 мг на добу ефективно знижувала АТсер у 28 (30,11 %) хворих з позитивною гострою пробою на каптоприл. Доза 100 мг на добу була ефективною у 30 (32,26 %) хворих із позитивною пробою. Каптоприл в добовій дозі 150 мг ефективно діяв у 12 хворих із позитивною пробою та 9 хворих з негативним відносно АТсер результатом проби (22,58 %). У 14 (15 %) хворих із негативним гострим тестом не вдалось добитися ефективної гіпотензивної дії препарату. Порівняння гіпотензивного ефекту препарату з початковою АРП показало, що всі хворі з низьким ії рівнем потребували підвищення добової дози препарату: до 100 мг - 2 особи, до 150 мг - 7 осіб, у 9 хворих доза 150 мг виявилась недостатньою, що погоджується з літературними даними про меншу ефективність каптоприлу в “низькоренінових” пацієнтів (Марков В.В. та співавт., 1992; Чекман И.С., 1998, та ін.).

Поступове підвищення дози хворі добре переносили. Особи, які приймали каптоприл в добовій дозі до 150 мг, не відмічали побічних ефектів. При прийомі 150 мг препарату перорально у 3 хворих відмічалися тимчасова шкірна сверблячка без об'єктивних проявів та неприємний присмак у роті протягом півгодини після прийому препарату, які не виходили за межі висвітлених у літературі і не були потипоказанням для продовження лікування [Терек Є. та співавт., 1988; Варга К. та співавт., 1988].

На фоні лікування адекватною дозою каптоприлу у більшості хворих (85 %) відмічали гіпотензивний ефект, що супроводжувалось покращанням самопочуття, зменшенням головного болю, запаморочення, болів у серці, поліпшенням настрою. Поряд із зміною суб'єктивного статусу спостерігався регрес об'єктивної неврологічної симптоматики до кінця 3-го тижня лікування. Необхідно відмітити, що у деяких пацієнтів і після курсового лікування залишались об'єктивні ознаки хвороби, але ступінь їх прояву значно зменшився, особливо у хворих з ДЕ I ст. Хворі з ППНМК та ДЕ I ст. відмічали позитивний вплив на когнітивні функції (35,48 % від загальної кількості).

Ефективність курсового лікування, як і результаиа гострої проби, залежали не від статі, а від віку хворих, ступеня підвищення початкових значень АТ та тривалості хвороби. Звертало на себе увагу те, що практично всі закономірності, визначені при аналізі результатів гострого тесту, зберігались і при аналізі результатів курсового лікування, але ступінь впливу препарату при курсовому його застосуванні підвищувався. Так, у хворих, разподілених за початковим рівнем АТ, спостерігалася статистично вірогідна динаміка САТ і ДАТ при початковому САТ 140-160 мм. рт. ст. та більше, ДАТ 90-100 мм рт. ст. і більше. На відміну від одноразового вживання препарату, який спричиняв вірогідне зниження САТ тільки у хворих з II ст. ДЕ, курсове застосування адекватної дози приводило до ефективного та статистично вірогідного (р<0,05) зниження САТ на усіх стадіях захворювання.

Як відмічено в попередніх розділах, серед наших пацієнтів траплялись особи, які не відреагували зниженням АТ або зміною показників РЕГ на гостру блокаду РАС каптоприлом. Ефект від курсового застосування препарату у цих хворих був мінімальним, а різниці між початковими даними та даними після курсу терапії статистично не вірогідні (р>0,05).

Порівняння результатів курсового лікування з початковими даними та результатами проби показало, що курсове застосування каптоприлу спричиняло збільшення абсолютної та відносної кількості хворих із нормальними значеннями показників РЕГ. Так, нормальний ДІ до проби в басейні ВСАл був зареєстрований у 19 (27,14 %) осіб, у ВСАп - у 24 (34,29 %), у ВББл - у 23 (32,86 %), в ВББп - у 21 (30 %). Після курсу лікування кількість нормальних ДІ склала відповідно за басейнами: ВСАл - 45 (64,28 %), ВСАп - 43 (61,43 %), ВББл и ВББп - 42 (60 %).

Аналіз середніх значень показників, що досліджувалися, показав, що каптоприл ефективно та статистично вірогідно знижував високі значення ДІ та РДІ в усіх судинних басейнах (р<0,05), а також підвищував знижені.

На відміну від результатів проби, згідно з якими ми не спостерігали статистично вірогідного підвищення РДІ в басейнах ВСА у пацієнтів з початково зниженим його рівнем (р>0,05), курсове застосування індивідуально підібраної дози каптоприлу приводило до підвищення показників венозного відтоку у цієї категорії хворих у даному басейні, хоча РДІ залишався трохи нижче норми (0,51 ± 0,10 у ВСАл і 0,49 ± 0,10 у ВСАп, (р<0,05). Згідно з результатами як проби, так і курсового лікування, РІ був найбільш стійким до дії каптоприлу і покращувався за рахунок нормалізації тонічних властивостей судин і співвідношення артеріальний приплив/венозний відтік. Проте не спостерігалося вірогідного зниження нормальних або підвищених значень РІ, що свідчило б про погіршення кровопостачання клітин мозку. Таким чином, в цілому, каптоприл покращував показники мозкового кровообігу, а фармакотерапевтична його активність збільшувалась при курсовому застосуванні препарату. Як і при одноразовому вживанні, при курсовому лікуванні препаратом відмічено збільшення коефіцієнта кореляції показників симетричних судинних зон.

Під час дослідження була виявлена кореляційна залежність між результатами проби та тривалим застосуванням препарату, хоча курсове вживання адекватної дози спричиняло більш виражений гіпотензивний ефект, збільшення кількості нормалізованих показників РЕГ, що свідчило про достатню ефективність каптоприлу. Згідно з нашими даними, напрямок дії препарату за результатами проби та курсового лікування збігався.

Отже, результат тривалого лікування інгібіторами АПФ можна вірогідно прогнозувати згідно з ефектом першої дози, а тестове дослідження може бути критерієм відбору груп хворих для терапевтичної корекції гемодинамічних порушень у хворих з ДЕ.

ВИСНОВКИ

1. Результати проведеного досліджування підтверджують позитивний вплив інгібіторів АПФ на стан церебральної гемодинаміки та дозволяють вважати їх застосування у комплексному лікуванні хворих з ДЄ патогенетично обгрунтованими і доцільними.

2. Одноразове застосування інгібітора ангіотензин-перетворюючого ферменту каптоприлу спричиняє гіпотензивний ефект у хворих на гіпертонічну хворобу з цереброваскулярною недостатністю щодо середнього, систолічного та діастолічного артеріального тиску з переважним впливом препарату на діастолічний артеріальний тиск.

3. Фармакотерапевтична ефективність каптоприлу була найбільш вираженою у осіб з високим початковим рівнем артеріального тиску: систолічний 140-160 мм рт. ст. і вище, діастолічний - 90-100 мм рт.ст. і вище.

4. Одноразове застосування каптоприлу приводило до позитивної зміни реоенцефалографічних показників судинного опору та венозного відтоку при відносно стабільному рівні пульсового кровонаповнення, з нормалізацією порушеного співвідношення артеріального припливу та венозного відтоку з покращанням показників мозкового кровообігу.

5. Зареєстровано покращання показників мозкової гемоциркуляції при одноразовому застосуванні каптоприлу, позасистемного гемодинамічного ефекту (статистично вірогідне в порівнянні з плацебо), що зумовлено особливостями регуляції мозкової гемодинаміки і участю в ній ренін-залежних механізмів.

6. Порівняння фармакотерапевтичних ефектів одноразового і курсового застосування каптоприлу у хворих із цереброваскулярною недостатністю виявило їх взаємозалежність, з урахуванням якої визначено критерії оцінки ефективності застосування інгібіторів АПФ у комплексному лікуванні хворих з дисциркуляторною енцефалопатією.

7. Запропонований тест з каптоприлом є патогенетично обгрунтованим і може бути критерієм доцільності призначення препаратів-інгібіторів АПФ для терапевтичної корекції гемодинамічних порушень у хворих з дисциркуляторною енцефалопатією.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

1. Для корекції гемодинамічних порушень у хворих на дисциркуляторну енцефалопатію гіпертонічного та гіпертонічно-атеросклеротичного генезу доцільно в комплексне лікування включати препарати-інгібітори АПФ.

2. Призначати препарати даної групи слід після проведення гострого фармакологічного тесту з каптоприлом.

3. Адекватну добову дозу каптоприлу рекомендується добирати індивідуально з урахуванням результатів тестового дослідження й активності реніну плазми з наступною корекцією дози залежно від динаміки артеріального тиску.

СПИСОК НАУКОВИХ РОБІТ, НАДРУКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Гоженко А. И., Шишлова М. В. Изучение влияния однократного применения ингибиторов аниотензин - превращающего фермента на церебральную гемодинамику по данным реоэнцефалографии // Вісник морської медицини.-1999.- № 1.-С. 60-62.

2. Шишлова М. В. Ренин - зависимые механизмы в развитии хронической недостаточности мозгового кровообращения у больных гипертонической болезнью // Там же. - № 3.-С. 155-160.

3. Шишлова М. В. Динамика показателя сосудистого тонуса при однократном приеме каптоприла по данным реоэнцефалографии // Там же. -2000.- № 1.-С. 87-89.

4. Реакція регіонарної мозкової гемодинаміки на гостру блокаду ренін-агіотензинової системи каптоприлом/ Гоженко А. І., Шишлова М. В., Топор К. В.. Соломко С. Л. // Буковинський медичний вісник-2000.-№ 3.-С. 52-56.

5. Зозуля І. С., Шишлова М. В. Вплив каптоприлу на мозкову та системну гемодинаміку // Український медичний часопис.-2001.-№ 1.-С. 58-60.

6. Гоженко А. И., Шишлова М. В. Изучение реакции церебральных сосудов на каптоприл // Матеріали Укр. наук. конф. ”Мікроциркуляція та її вікові зміни”:-К., 1999.-С. 28.

7. Патент № 310884 А, Україна. МПК6 А61В 17/00. Спосіб діагностики стану мозкового кровообігу/ в співавт. з Гоженко А. І., Волянським В. Ю. (Україна).- 2 с.

Размещено на Allbest.ru