Повреждение клетки

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПОВРЕЖДЕНИЕ КЛЕТКИ



Повреждение клетки -- это типовой патологический процесс, основу которого составляют расстройства внутриклеточного гомеостаза, приводящие к нарушению структурной целостности клетки и ее функциональных способностей.

Классификация.

I. По причине:

Непосредственное (первичное) повреждение клетки возникает в результате прямого действия на клетку факторов: Ф, Б, Х (физические, биологические, химические).

Опосредованное (вторичное) повреждение возникает как следствие первичных нарушений постоянства внутренней среды организма (гипоксия, ацидоз и алкалоз, гипер- и гипоосмия, гипогликемия и др.).

II. По времени: острое и хроническое. Острое повреждение по форме повреждения делится на преддепрессионную гиперактивность, парциальный некроз и необратимое тотальное повреждение клетки.

III. По степени нарушения внутриклеточного гомеостаза -- обратимым и необратимым.

IV. По периоду жизненного цикла, на который приходится повреждение: митотическое и интерфазное.

V. По патогенетическим механизмам:

Насильственное повреждение развивается при прямом действии на исходно здоровую клетку Ф,Б,Х, интенсивность которых превышает возможности адаптации клетки.

Цитопатический вариант возникает в результате первичного ухудшения, слабости защитно-компенсаторных механизмов клетки, когда она не способна противостоять даже подпороговым воздействиям.

Механизмы повреждения

Условно 7 групп молекулярных механизмов, играющих важную роль в патогенезе повреждения клеток:

1. Энергодефицитные;

2. электролитно-осмотические;

3. кальциевые;

4. ацидотические;

5. протеиновые;

6. нуклеиновые;

7. липидные (пероксидное окисление липидов, активация мембранных фосфолипаз, детергентное действие свободных жирных кислот).

Энергодефицитные механизмы повреждения клетки

Является, как правило, «стартовым» важным механизмом повреждения любой клетки.

Причины развития энергодефицита:

· нарушение поступления питательных веществ (субстратная гипоксия например при гипогликемии, голоде);

· нарушение транспорта газов крови (циркуляторная, гемическая, респираторная, экзогенные гипоксии);

· нарушение синтеза АТФ;

· нарушение транспорта АТФ№

· нарушение утилизации АТФ.

Дефицит АТФ в клетке приводит к:

Нарушению механической работы -- проявится нарушением сокращения, миграции, экзоцитоза и эндоцитоза, клеточного деления, движения ресничек, жгутиков.

Нарушению химической работы -- биосинтеза веществ. Следствием этого является нарушение самообновления и самовоспроизведения клеток, нарушение всех ОСНОВНЫХ форм и направлений синтеза в клетке, активация «запасных» путей метаболизма, например, анаэробного гликолиза, сорбитолового шунта, кетоновых тел.

В клетке избыточно активируется анаэробный гликолиз: дефицит АТФ>увеличение АМФ>активация 6-фосфофруктокиназы и фосфорилазы>анаэробный гликолиз>накопление пирувата и лактата.

Нарушению осмотической работы -- (см. ниже натрий-калиевый и кальциевый насосы, натрий-кальциевый и натрий-водородный обменные механизмы.

Электролитно-осмотические механизмы повреждения клетки

Блок натрий/калиевой АТФазы и повышение проницаемости поврежденной клетки вызывает увеличение содержания Na⁺ и уменьшение содержания К⁺ в цитоплазме, что приводит к:

a) потере клеткой потенциала покоя (эктопические очаги при инфаркте, где формируется разница потенциала);

b) отсутствию возможности формирования потенциала действия;

c) отеку наружной мембраны клетки (натрий высоко осмотичен и тянет за собой воду;

d) осмотическому растяжению внутриклеточных мембран, что повышает их проницаемость, в случае митохондрий это усиливает энергодефицит (синтез АТФ становится невозможным из-за нарушенной целостности мембран митохондрий);

e) нарушению ионообменных механизмов Ca²⁺ - Na⁺ и H⁺ - Na⁺.

Клинический выход:

1) при инфаркте миокарда - очаговом повреждении (некрозе) - возникает разница потенциалов на границе между здоровым и ишемизированным миокардом, что создает условия для генерации эктопического возбуждения (экстрасистолы);

2) ишемия миокарда вызывает повышение порога потенциала покоя, при достижении значения более 50мВ быстрые натриевые каналы инактивируются - развивается блокада проведения;

3) ишемия головного мозга>дефицит АТФ>нарушение работы Na/K АТФазы>повышение внутриклеточного натрия>отек нейронов>отек головного мозга>вклинение продолговатого мозга>нарушение работы дыхательного и сосудистодвигательного центров>смерть;

4) Обширный ожог или травма (размозжение)>выход калия из поврежденных клеток>гиперкалиемия>остановка сердца в диастолу.

Кальциевая группа молекулярного механизма повреждения клетки

Может быть отнесена к предыдущей, но из-за важности выделена отдельно. Повреждение клеточных структур всегда сопровождается стойким повышением концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме клетки. Такая ситуация возникает либо в результате избыточного поступления ионов Са²⁺ в цитоплазму (гиперкальциемия, повышение проницаемости плазматической мембраны), либо в результате нарушения механизмов, обеспечивающих удаление ионов Са²⁺ из цитоплазмы (нарушения Са-насосов, Na-Ca-обменного механизма, Са-аккумулирующей функции митохондрий и саркоплазматического ретикулума).

Повышение концентрации ионов Са²⁺ в цитоплазме вызывает: а) контрактуру фибриллярных структур клетки (миофибрилл, элементов цитоскелета); б) активацию фосфолипазы А₂; в) разобщение процессов окисления и фосфорилирования.

Ацидотический механизм повреждения клетки

К развитию внутриклеточного ацидоза могут приводить:

а) избыточное поступление извне ионов Н⁺ в клетку из внеклеточной среды (декомпенсированные газовые или негазовые ацидозы);

б) избыточное образование кислых продуктов внутри клетки при нарушении синтеза АТФ из-за активация анаэробного гликолиза;

в) выход из поврежденных митохондрий три- и дикарбоновых кислот, при гидролитическом расщеплении фосфолипидов свободных жирных кислот, фосфорной кислоты и др.;

г) нарушение связывания свободных ионов Н⁺ в результате недостаточности буферных систем клетки;

д) нарушения выведения ионов Н⁺ из клетки при расстройствах Na-H-обменного механизма, а также в условиях нарушенного местного кровообращения в ткани (нарушается венозный отток).

Внутриклеточный ацидоз вызывает:

а) изменение конформации белковых молекул с нарушением их ферментативных, сократительных и других свойств;

б) повышение проницаемости клеточных мембран;

в) активацию лизосомальных гидролитических ферментов.

Липидные механизмы повреждения клетки:

ь перекисное окисление липидов;

ь активация мембранных фосфолипаз.

Перекисное окисление липидов (ПОЛ) называется свободнорадикальное окисление ненасыщенных жирных кислот, входящих в состав фосфолипидов клеточных мембран.

Инициаторами ПОЛ являются свободные радикалы, среди которых наибольшее значение имеют: O₂Ї - супероксидный радикал; ОНя-- гидроксильный радикал; Н₂О₂ - перекись водорода; яO₂ -- синглетный (возбужденный) кислород.

Появившийся в клетке первичный свободный радикал (Ая) взаимодействует с молекулой ненасыщенной жирной кислоты (RH), в результате чего образуется свободный радикал этой кислоты (Rя) и молекулярный продукт реакции:

HOя+RH >Rя + НOH

Образовавшийся свободный радикал жирной кислоты взаимодействует с молекулярным кислородом, всегда содержащимся в клетке, в результате чего появляется пероксидный радикал этой кислоты (RООя):

Rя + O=O>ROO

Пероксидный радикал, в свою очередь, вступает во взаимодействие с находящейся рядом новой молекулой ненасыщенной жирной кислоты. В ходе этой реакции образуется гидропероксид (RООН) и новый свободный радикал:

RООя + RН > ROОН + R

Следует отметить две важные особенности ПОЛ. Первая состоит в том, что реакции ПОЛ имеют цепной характер. Это означает, что в ходе реакций ПОЛ не происходит уничтожение свободных радикалов и в процесс вовлекаются все новые и новые молекулы ненасыщенных жирных кислот.

Вторая особенность -- это разветвленный характер ПОЛ, т.е. источником радикалов становятся промежуточные продукты ПОЛ. Примером может служить образование свободных радикалов из гидропероксидов липидов при их взаимодействии с имеющимися в клетке металлами переменной валентности:

RООН + Fe²⁺ >ROя + ОНя + Fe³⁺

Ввиду того, что в ходе многих нормально протекающих биохимических реакций образуется небольшое количество свободных радикалов, в клетке существует постоянная опасность активации ПОЛ. Однако в естественных условиях этого не происходит, поскольку клетка располагает механизмами антиоксидантной защиты, благодаря которым достигается инактивация свободных радикалов, ограничение и торможение ПОЛ.

Антиоксидантные системы клетки.

I. Ферментные антиоксидантные системы:

а) Супероксиддисмутазная.

Компоненты: супероксиддисмутаза (СОД), каталаза.

Назначение: инактивация супероксидных радикалов (НO₂ я):

НО₂я + НО₂я >Н₂О₂ +O₂^; (реакция проходит за счет СОД)

2 Н₂О₂ >2Н₂O +O₂; (реакция за счет каталазы).

Нарушения: приобретенные расстройства синтеза ферментов, дефицит меди и железа.

б) Глутатионовая.

Компоненты: глутатион (Г), глутатионпероксидаза (ГП), глутатионредуктаза (ГР), НАДФ-Н₂.

Назначение: инактивация и разрушение гидропероксидов липидов:

2ГSН + RООН >Г- S - S - Г + RОН + НOH; (реакция за счет глутатионпероксидзы)

НАДФ * Н ₂ + Г - S - S - Г >НАДФ + 2 ГSН; (реакция за счет глутатионредуктаза)

НАДФ + 2Н⁺ + 2еЇ>НАДФ Н₂

Нарушения: наследственно обусловленные и приобретенные нарушения синтеза ферментов, дефицит селена, нарушения пентозного цикла (уменьшение образования НАДФ Н₂я).

II. Неферментные антиоксиданты:

а) "Истинные" антиоксиданты.

Компоненты: токоферолы, убихиноны, нафтохиноны, флавоноиды, стероидные гормоны, биогенные амины.

Назначение: инактивация свободных радикалов жирных кислот:

RO₂я+ In > ROOН + Inя,

где In -- антиоксидант; Inя -- свободный радикал этого антиоксиданта, обладающий низкой реакционной способностью.

Нарушения: гиповитаминоз Е, нарушение регенерации "истинных" антиоксидантов.

б) Вспомогательные антиоксиданты.

Компоненты: аскорбиновая кислота, серосодержащие соединения -- глутатион, цистин, цистеин.

Назначение: регенерация "истинных" антиоксидантов:

Inя + Inя + 2DH >2InН + 2D,

где DH -- восстановленная, D -- окисленная форма вспомогательного антиоксиданта.

Нарушения: гиповитаминоз С, нарушения пентозного цикла, дефицит серосодержащих соединений.

Избыточная активация ПОЛ происходит:

а) при избыточном образовании первичных свободных радикалов (ультрафиолетовое и ионизирующее излучение, гипероксия, отравление четыреххлористым углеродом, гипервитаминоз D и др.);

б) при нарушении функционирования антиоксидантных систем (недостаточность ферментов -- супероксиддисмутазы, каталазы, глутатионпероксидазы, глутатионредуктазы; дефицит меди, железа, селена; гиповитаминозы Е, С; нарушения пентозного цикла).

Последствия активации ПОЛ:

1. Продукты СПОЛ в составе фосфолипидов мембран резко повышают гидрофильность и проницаемость мембраны, что приводит к усугублению электролитно-осмотического механизма.

2. Механизм электрического пробоя связан с нарушениями электроизолирующих свойств гидрофобного слоя клеточных мембран, что приводит к электрическому пробою мембраны, т.е. к электромеханическому ее разрыву с образованием новых трансмембранных каналов ионной проводимости.

3. Нарушение матричной функции мембран в процессе активации ПОЛ. Нарушается активность мембранных ферментов, поскольку изменяется их липидное микроокружение. Кроме того, в ходе реакций ПОЛ происходит образование "сшивок" между молекулами белков и фосфолипидов, а также окисление сульфгидрильных групп активных центров, что приводит к необратимой инактивации ферментов, например ионных АТФаз, что усиливает расстройства ионного обмена и отек клетки.

Повреждение клеточных мембран повышенной активностью фосфолипаз

Фосфолипаза А2 активируется в результате повышения концентрации ионов кальция, активации СПОЛ и внутриклеточного ацидоза. В результате резко повышается проницаемость мембран, дополнительно из фосфолипидов этим ферментов высвобождается арахидоновая кислота, производные которой создают в клетке функциональный покой через блокаду бета адренорецепторов, с другой стороны оказывают вторичное повреждение окружающих клеток (см. медиаторы воспаления), формирование новых брешей в мембране.

Белковые (протеиновые) механизмы повреждения клетки

Включают в себя:

а) ингибирование ферментов (обратимое и необратимое) - за счет активации перекисного окисления, нарушения матричной структуры липидного бислоя, дефицита АТФ;

б) денатурацию;

в) протеолиз, осуществляющийся под действием лизосомальных протеолитических ферментов (катепсинов) и Са-активируемых протеаз. В результате протеолиза могут появляться пептиды, обладающие свойствами физиологически активных веществ. С выходом последних из поврежденных клеток может быть связано развитие как местных, так и общих реакций организма (воспаление, лихорадка).

Нуклеиновые механизмы повреждения клетки.

Основу повреждения клетки могут составлять так называемые нуклеиновые механизмы, обусловленные нарушениями процессов:

а) репликации ДНК;

б) транскрипции;

в) трансляции.

Нарушения в клетке в результате повреждения отдельных ее органоидов (плазматической мембраны, митохондрий, эндоплазматического ретикулума, лизосом).

Нарушение барьерной функции плазматической мембраны приводит к выравниванию существующих в норме концентрационных градиентов веществ: в клетку поступают ионы Na⁺, Са²⁺, СlЇ, а выходят ионы К⁺, Mg²⁺, неорганического фосфата, низко- и высокомолекулярные органические соединения (АМФ, АДФ, промежуточные продукты клеточного обмена, белки-ферменты). С повреждениями белков и гликопротеидных комплексов, встроенных в плазматическую мембрану, связаны нарушения систем активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca- и Na-H-обменных механизмов); изменения специфических ионных каналов (Na-, К-, Са-каналов); нарушения клеточных рецепторов, воспринимающих внешние регуляторные сигналы (б-и в-адренорецепторов, холинорецепторов и др.); нарушение межклеточных взаимодействий; изменения антигенных свойств клетки.

Повреждение митохондрий сопровождается либо угнетением процессов клеточного дыхания, либо эффектом разобщения процессов окисления и фосфорилирования. И в том, и в другом случае результатом расстройств митохондриальных функций будет нарушение энергообеспечения клетки.

Повреждение шероховатого эндоплазматического ретикулума приводит к дезагрегации полисом, вследствие чего нарушаются реакции биосинтеза белка в клетке. В результате повреждения гладкого эндоплазматического ретикулума и его ферментных систем страдают процессы детоксикации, микросомального окисления и др. В некоторых клетках, например мышечных, нарушается способность эндоплазматического (саркоплазматического) ретикулума депонировать ионы Са²⁺, что способствует реализации так называемых кальциевых механизмов повреждения клетки.

Повышение проницаемости лизосомальных мембран приводит к выходу в цитоплазму гидролитических ферментов, активация которых в конечном итоге вызывает необратимые изменения клетки -- ее аутолиз.

Признаки повреждения клетки:

Структурные. Обнаруживаются с помощью гистологических и электронномикроскопических методов исследования и являются предметом изучения патологической анатомии.

Функциональные. К ним относят: нарушения электрофизиологических процессов (деполяризация плазматической мембраны, изменения свойств возбудимости и проводимости, развитие парабиоза); нарушения сократимости, экзо- и эндоцитоза; нарушения клеточного деления, межклеточных контактов и взаимодействий; изменения в восприятии клеткой нервных и гуморальных регуляторных влияний.

Физико-химические, которые включают нарушения со стороны клеточных коллоидов (уменьшение степени дисперсности коллоидов цитоплазмы и ядра, повышение вязкости цитоплазмы, изменение сорбционных свойств по отношению к витальным красителям) и изменения водно-электролитного обмена (увеличение концентрации в цитоплазме ионов натрия и кальция и уменьшение концентрации ионов калия, отек клетки и отдельных ее органелл, накопление ионов водорода -- ацидоз повреждения).

Биохимические: 1) уменьшение концентрации макроэргических соединений -- креатинфосфата и АТФ -- и увеличение концентрации продуктов их гидролитического расщепления -- креатина, АДФ, АМФ, неорганического фосфата; 2) угнетение тканевого дыхания; 3) разобщение окисления и фосфорилирования; 4) активация гликолиза; 5) активация процессов протеолиза; 6) увеличение интенсивности процессов дезаминирования.

Термодинамические. Это декомпартментализация, т.е. нарушение относительной обособленности внутриклеточных отсеков; конформационные изменения макромолекул, происходящие в направлении наиболее выгодного термодинамического состояния (денатурация); распад крупных, более сложных молекул на мелкие, менее сложные; выравнивание концентрационных градиентов как между клеточными отсеками, так и между клеткой и внеклеточной средой.

Защитно-компенсаторные механизмы при повреждении клетки

клетка повреждение мембрана фосфолипаза

Все многообразие защитно-компенсаторных реакций клетки в ответ на ее повреждение можно условно разделить на две группы.

I. Реакции, направленные на восстановление нарушенного внутриклеточного гомеостаза:

а) активация механизмов активного транспорта веществ (Na-K-, Са-насосов; Na-Ca-, Na-H-обменных механизмов, микровезикулярного транспорта);

б) усиление регенерации антиоксидантов;

в) связывание свободных жирных кислот (синтез триглицеридов);

г) активация синтеза белков, нуклеиновых кислот, фосфолипидов и др.

Непременным условием реализации этих механизмов является достаточное энергообеспечение клетки. Это достигается повышением интенсивности энергетического обмена (активация гликолиза, клеточного дыхания, пентозного цикла) и перераспределением имеющихся в клетке энергетических ресурсов.

II. Реакции, направленные на создание функционального покоя
поврежденной клетки. Их цель состоит в том, чтобы свести к минимуму энергетические затраты на выполнение специфических функций клетки.

К таким реакциям можно отнести:

а) образование клеткой из арахидоновой кислоты простагландинов и блокада ими в-адренорецепторов;

б) ингибирование синтеза вторичных посредников, усиливающих функциональную активность клетки;

в) образование аденозина -- естественного блокатора Са-каналов и др.

1. Порочные круги в повреждении клетки.

Апоптоз

Апоптоз - клеточная смерть со специфическими морфологическими проявлениями: уменьшение клеточного объема, конденсация хроматина, фрагментация ядра, отсутствием/минимальными изменениями клеточных органелл, образование пузырей из клеточной мембраны (апоптотических телец) с последующим фагоцитозом (in vivo).

Причины: Клетка подверглась внешнему воздействию и больше не может выполнять свои функции или стала опасной для организма.

3 фазы:

ь ФАЗА ИНИЦИАЦИИ - рецепция сигнала смерти и активации инициирующих каспаз, как один из вариантов рецептор смерти на клетке взаимодействует с лигнадом смерти (фактор некроза опухоли), например при сердечной недостаточности и активируется каспаза 8, которая будет активировать эффекторные каспазы. Или второй путь: в результате СПОЛ (см. повреждение клетки) повреждаются мембраны митохондрий, выходит цитохром С, образуется апоптосома (в виде пропеллера), которая активирует эффекторные каспазы.

ь ЭФФЕКТОРНАЯ ФАЗА В результате инициации активируются эффекторные каспазы 3,6,7, которые разрушают цитоскелет (клетка теряет свою форму и контакт с другими клетками), активируют ДНК-азу, которая будет фрагментировать содержимое ядра, активируют некоторые протеолитические ферменты, которые будут фрагментировать органеллы. Образуется клеточный «винегрет».

ь ФАЗА ДЕГРАДАЦИИ. Фрагменты органелл и ядра упаковываются в мембрану, формируются апоптотические тела, которые затем поглощаются макрофагами.

Возможность влияния на апоптоз открывает возможности лечения опухолей, ВИЧ, замедление старения.

Некроз

Некроз - гибель клеток или тканей в живом организме в ответ на повреждение, сопровождающееся активацией гидролитических ферментов и активацией аутолиза (самопериваривания).

Выделяют пять основных этиологических факторов некроза, которые мы дополнительно разделим по механизму на прямые и непрямые:

Прямые: травматическим - д-е различных физических факторов и токсическим - д-е хим. веществ, в том числе микробного происхождения.

Непрямые: трофоневротическим- одновременное нарушение иннервации и циркуляции (пролежни), аллергическим- см. механизмы киллинга и сосудистым - абсолютная или относительная недостаточность циркуляции в артериях, венах, лимф. сосудах.

Можно выделить пять наиболее значимых механизмов некроза: 1) связывание клеточных белков с убиквитином, 2) дефицит АТФ, 3) генерация активных форм кислорода, 4) нарушение кальциевого гомеостаза и 5) потеря клеточными мембранами селективной проницаемости.

Главные отличия апоптоза от некроза: 1. Требуется большое количество АТФ; 2. Не повреждаются клетки вокруг из-за того, что целостность мембраны не нарушается; 3. Происходит уменьшение объема клетки.

Размещено на Allbest.ru

...