Особливості патогенезу і вдосконалення терапії прееклампсії вагітних

Размещено на http://www.allbest.ru/

ІНСТИТУТ ПЕДІАТРІЇ, АКУШЕРСТВА ТА ГІНЕКОЛОГІЇ

АКАДЕМІЇ МЕДИЧНИХ НАУК УКРАЇНИ

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора медичних наук

ОСОБЛИВОСТІ ПАТОГЕНЕЗУ І ВДОСКОНАЛЕННЯ ТЕРАПІЇ ПРЕЕКЛАМПСІЇ ВАГІТНИХ

Спеціальність: Акушерство і гінекологія

ІВАНОВ ІГОР ІСААКОВИЧ

Київ, 2001 рік

Об'єкт та методи дослідження. Для вирішення поставлених завдань проведено клініко-статистичний аналіз частоти і структури материнської та перинатальної смертності при прееклампсії вагітних (ПВ) за даними Автономної Республіки Крим за 1995-1999 рр.

Комплексно обстежено 208 вагітних з різними проявами прееклампсії віком від 17 до 40 років та терміном гестації від 28 до 40 тижнів. Згідно з міжнародною класифікацією хвороб і проблем, пов'язаних із здоров'ям, десятого перегляду (МКХ-ХV) прееклампсія легкого ступеня спостерігалась у 138 (66,4%) вагітних, середнього ступеня - у 47 (22,6%) і тяжкого - у 23 (11,0%). Групу порівняння склали 40 жінок з фізіологічним перебігом вагітності і 25 здорових невагітних жінок. Усі жінки груп порівняння були віком від 20 до 35 років.

У всіх вагітних вивчали анамнез життя, перенесені захворювання, становлення і характер менструальної та дітородної функцій. Ретельно вивчали акушерський анамнез. Крім клінічного огляду і спостереження в динаміці лікування, розродження, всім вагітним проводили загальноприйняті клініко-лабораторні дослідження. Ступінь тяжкості прееклампсії оцінювали за шкалою Віттлінгера. Одночасно з основними симптомами захворювання (набряки, гіпертензія, протеїнурія) враховували тривалість захворювання, наявність екстрагенітальної патології та функціональний стан плода.

Стан клітинних мембранних процесів вивчали методом дослідження системи перекисного окислення ліпідів і білків. Для визначення концентрації гідроперекисів (ГП) в мембранах еритроцитів використано поглинання ліпідних екстрактів крові (В.В. Гаврилова и соавт., 1990). Визначення загальних ліпідів у гептановому екстракті проводили за Блюром в модифікації Брагдан (А.И. Арчаков, И.М. Молосов, 1989). Визначення концентрації МДА в мембранах еритроцитів і їх стійкості проводили за В.В. Банковою та співавт. (1987).

Перекисне окислення білків у сироватці крові вагітних визначали за допомогою методу Е.Е. Дубініної (1996).

Для дослідження загального та іонізованого кальцію використовували метод отримання інвертованих везикул з плазматичної мембрани еритроцитів (за С.Н. Орловим, T.L. Steck, J.I. Smallwood). Концентрацію білка в препаратах (сорбція Са) визначали за методом O.H. Lowky, R.J. Rardall та ін. Активний транспорт Са++, АТФ-залежне накопичення 45Са++ (активний транспорт) визначали за методом Т.П. Кондратюк (1986), пасивний транспорт Са - за методом Т.П. Кондратюк, М.Д. Курського (1987).

Стан плода і новонароджених вивчали за даними кардіотокограм та допплєрометрії (З.М. Мусаєв, 1989, А.Н. Стрижаков, 1995).

Всі отримані дані оброблено методом варіаційної статистики за Ст'юдентом. Статистичну обробку даних проведено за допомогою програми Statgrath (США). Порівняння варіантів виконано за критерієм t.

Результати досліджень та їх обговорення. Проведений клініко-статистичний аналіз показав, що за останні п'ять років в Криму частота прееклампсії вагітних лишається в межах 12,3-15,0% і не має тенденції до зниження. Частота ускладнень в пологах у вигляді гестозів, еклампсій залишається без змін, навіть відмічається незначна тенденція до зростання.

Материнська смертність в Криму за 5 років (1995-1999) перебуває в межах 41,0 на 100000 живонароджених. В окремі роки, зокрема у 1995 році, в структурі материнської смертності летальність від прееклампсії досягала 60%, в середньому за останні 5 років вона складає 25,7%.

Показники перинатальної смертності у 1995-1999 рр. перебували в межах 13,5-14,6%. В структурі перинатальної смертності основне місце займає мертвонароджуваність (65%). В свою чергу, антенатальні втрати майже в 2 рази вищі інтранатальної загибелі дітей. При аналізі історій хвороб мертвонароджених виявлено, що 44% утробних гіпоксій, що призвели до антенатальної загибелі плода, відмічено у вагітних з різними ступенями тяжкості прееклампсії. В структурі перинатальної смертності 14% - це діти, народжені жінками з прееклампсією. 29,9% ранніх неонатальних втрат складають новонароджені від матерів з різним ступенем прееклампсії вагітних. Аналіз також показав, що між ступенем тяжкості захворювання і віком вагітних жінок спостерігається деяка залежність. При прееклампсії легкого та середнього ступенів тяжкості статистично достовірної різниці даного показника не виявлено - 25,9-0,8 та 26,0-1,2 року (р>0,05). У той же час у вагітних з тяжким перебігом гестозу середній вік склав 29,1-1,6 року. При дослідженні залежності ступеня тяжкості ПВ від терміну гестації виявлено, що тяжкі форми прееклампсії проявляються у більш ранні терміни гестації, в середньому 33,1-1,6 тижня, що достовірно нижче, ніж при інших формах ПВ, де середній термін вагітності складає 37,4-0,6 тижня (р<0,05).

Систолічний артеріальний тиск (САТ) при вступі до стаціонару у всіх 208 (100%) жінок був підвищеним: в межах 130-140 мм. рт. ст. - у 101 (45,5%) вагітної, 140-150 мм. рт. ст. - у 75 (36,1%), 150-170 мм. рт. ст. - у 27 (12,9%), понад 170 мм. рт. ст. - у 5 (2,4%) вагітних. Діастолічний артеріальний тиск (ДАТ) у 176 (84,6%) жінок коливався від 90 до 100-105 мм. рт. ст., у 26 (12,5%) - 100-110 мм. рт. ст., у 4 (2,0%) - був вищим 110 мм рт. ст. і у 2 (0,9%) - вищим 140 мм. рт. ст.

Набряки мали місце у 150 (72,1%) хворих, із них пастозність нижніх кінцівок - у 24 (11,5%), набряки нижніх кінцівок - у 79 (37,9%), генералізовані набряки - у 47 (22,6%) вагітних. Останні спостерігались частіше при ПВ середнього (44%) і тяжкого ступенів (53,8%).

При дослідженні очного дна ангіоспазм виявлено у 132 (64%) вагітних, набряк сітківки - у 35 (16,8%).

В сечі у 43 (20,7%) жінок визначався білок до 1 г/л, у 30 (14,4%) - від 1 до 3 г/л, у 24 (11,5%) - більше 3 г/л. При клініко-біохімічному обстеженні у 15 (7,2%) жінок відмічалась анемія вагітних І ступеня, у 14 (6,7%) - підвищення Нb понад 140 г/л за рахунок гіповолемії. Показники загального білка в крові були достовірно зниженими у хворих з тяжкими формами гестозу (56,3-2,8 г/л), в той же час у хворих з легким і середнім ступенями тяжкості перебігу прееклампсії вміст загального білка також знижувався, але статистично недостовірно порівняно зі здоровими вагітними (p > 0,05). При дослідженні рівня сечовини і креатиніну відмічено достовірне збільшення цих показників лише у хворих з тяжким перебігом гестозу (6,40-0,54 і 86,5-2,4 ммоль/л при 4,2-0,31 і 64,9-1,2 ммоль/л в групі порівняння, p<0,05).

В результаті проведених досліджень встановлено, що рівень первинних продуктів - гідроперекисів (ГП) і вторинних продуктів - малонового діальдегіду (МДА) при вагітності зростає відповідно на 35,2 і на 3,0%, рівень механічного гемолізу - на 40,6%, а окислювального гемолізу - на 14,6% порівняно з невагітними здоровими жінками, тобто при фізіологічній вагітності відбувається посилення процесів ПОЛ.

При дослідженні виявлено, що рівень загальних ліпідів у сироватці крові вагітних при різних ступенях тяжкості перебігу прееклампсії змінюється незначно. У вагітних з прееклампсією тяжкого ступеня цей показник знижується на 20% (р<0,001). Концентрація первинних (ГП) продуктів ПОЛ у сироватці крові при прееклампсії легкого і середнього ступенів також змінюється, але незначно. Лише при тяжких формах ПВ концентрація ГП зростає на 25% порівняно з нормою (р<0,001).

Концентрація вторинних продуктів ПОЛ - малонового діальдегіду (МДА) в сироватці крові вища у всіх групах хворих порівняно з контролем (p<0,001). Чітко просліджується залежність від ступеня тяжкості захворювання. Так, у хворих з тяжким перебігом прееклампсії концентрація МДА на 60% вища, ніж в контролі, і на 20% вища порівняно з хворими з легким ступенем гестозу.

У плазматичній мембрані відмічено інші зміни порівняно з сироваткою крові. При прееклампсії відбувається значне зростання рівня гідроперекисів, при чому цей показник на 126% вищий у вагітних з тяжким перебігом гестозу порівняно з нормою. Просліджується чітка залежність (р<0,001) між ступенем тяжкості прееклампсії і концентрацією ГП. Концентрація МДА в мембранах еритроцитів при прееклампсії менш інформативна, ніж у сироватці крові. У хворих з легким ступенем прееклампсії відмічається зростання МДА на 16%, з середнім ступенем тяжкості - на 45%, а у тяжких хворих - на 55% порівняно з контрольною групою (р<0,001). Концентрація МДА у жінок з тяжкою формою ПВ на 10% вища порівняно з 2-ою групою і на 55,3% вища порівняно зі здоровими вагітними. Просліджується чітка залежність (р<0,01) між концентрацією МДА і ступенем гестозу. При порівнянні результатів щодо концентрації первинних (ГП) і вторинних (МДА) продуктів ПОЛ в мембранах еритроцитів можна помітити, що найбільш виражені зміни відбуваються при тяжких формах прееклампсії, коли відмічається зростання більше ніж в 2 рази концентрації продуктів ПОЛ (р<0,01). Це може свідчити про суттєві зрушення в процесах обміну при пізньому гестозі, зокрема, про порушення регуляторних механізмів ПОЛ і антиоксидантної системи.

Згідно з даними літератури одним із показників цілісності мембран є їх стійкість до окислювального гемолізу. Нами вивчено ступінь окислювального гемолізу при взаємодії мембран еритроцитів з сапоніном. Встановлено, що як при фізіологічній, так і при патологічній вагітності відбувається збільшення окислювального гемолізу еритроцитів. Так, у вагітних з тяжким ступенем ПВ визначено більш високий ступінь окислювального гемолізу еритроцитів порівняно з нормою (здорові вагітні). У вагітних з легким ступенем ПВ окислювальний гемоліз вищий на 18,8%, з тяжким ступенем ПВ - на 75% порівняно з контролем. Як видно, стійкість мембран еритроцитів тим слабша, чим вищий ступінь прееклампсії вагітних.

Таким чином, проведені нами дослідження показали, що при вагітності, навіть фізіологічній, відбувається посилення ПОЛ. Однак при розвитку ускладнень вагітності у вигляді прееклампсії спостерігається значне збільшення продуктів перекисного окислення ліпідів, що призводить до дестабілізації мембран, погіршує стан вагітних.

Враховуючи значну роль, яку відіграють в організмі процеси перекисного окислення ліпідів, виконуючи, в одному випадку, захисні функції та захищаючи організм від надлишку кисню і його активних радикалів, а, в іншому - патологічну, що призводить до функціональних змін або навіть деструктивних процесів, нами проаналізовані показники окислювальної модифікації білків при фізіологічному перебігу вагітності та при прееклампсії, оскільки в наявній літературі відсутні дані про стан перекисного окислення білків при вагітності.

У здорових вагітних порівняно з показниками невагітних жінок рівень 2,4 ДНФ знижений, що свідчить про меншу деполімеризацію білка і підвищену активність ензимів.

При фізіологічному перебігу вагітності спостерігається зниження рівня процесів ОМБ майже на 40% і збільшення швидкості процесів окислення на 12% порівняно зі здоровими жінками, що свідчить про високий рівень метаболічних процесів в організмі вагітних. Рівень ПОБ не залежить від терміну гестації в останньому триместрі вагітності та кількості пологів при фізіологічному перебігу вагітності.

У сироватці крові вагітних з прееклампсією виявлено значну кількість продуктів окислення білків, яка в багато разів перевищує рівень окислювальних процесів у здорових вагітних.

У жінок з ПВ рівень перекисного окислення білків у 2-4 рази вищий з високим ступенем достовірності (р<0,001) порівняно з контролем, тобто при прееклампсії спостерігаються глибокі метаболічні порушення структури білків у сироватці крові. Поряд з високим рівнем деградації білків, значно (в 3-4 рази) збільшена і швидкість процесів їх утворення. Очевидно, в першу чергу, ці зміни відбуваються в клітинній мембрані, тобто спостерігаються зміни в структурі організації білка, його деполяризація, одночасно може відбуватись і інактивація ферментів, оскільки амінокислотні залишки, що утворились, стають чутливими до дії протеолітичних ферментів.

При зіставленні показників ПОЛ і ОМБ при прееклампсії виявлено, що процеси окислювальної модифікації білків більш виражені, ніж ПОЛ. Так, якщо ПОЛ у вагітних з прееклампсією при легкій і середній тяжкості дещо збільшується порівняно з показниками у здорових вагітних, а при тяжких формах ПВ збільшується на 126%, то значення ОМБ зростає в 3-4 рази. Треба думати, що деполімеризація білка в клітинній мембрані при прееклампсії спостерігається раніше і є більш вираженою, що може бути діагностичним критерієм ступеня тяжкості цього ускладнення вагітності.

В результаті посилення ПОБ може відбуватись інактивація ферментів і значні метаболічні порушення, які призводять до структурної дезорганізації клітинної мембрани, деполімеризації білків, в першу чергу, які здійснюють транспорт кальцію і натрію. Все вищевикладене дозволяє припустити, що в патогенезі прееклампсії вагітних має місце вільно радикально-залежна аутоагресія.

Враховуючи, що кальцій є загальноприйнятим універсальним регулятором багатьох внутрішньоклітинних процесів, ми вивчили обмін Са у здорових вагітних і вагітних з прееклампсією. В першу чергу, в період вагітності великої кількості кальцію потребує плід. Наприкінці вагітності фетальний кальцій, за нашими даними, складає близько 30 мг. Концентрація кальцію різко підвищується з 30 тижня вагітності. Протягом ІІІ триместру вагітності відкладається 80% фетального кальцію.

При дослідженні загального та іонізованого кальцію у здорових вагітних виявлено, що рівень загального кальцію перебуває на нижній межі норми і складає 2,20-0,1 ммоль/л (нм), а рівень іонізованого Са - збільшений до 50% і складає 1,25-0,03. При вивченні обміну Са у хворих з прееклампсією чітко просліджується обернена пропорційна залежність між рівнем загального та іонізованого кальцію і ступенем прееклампсії. При чому має значення ступінь тяжкості прееклампсії.

При ПВ легкого ступеня концентрація загального Са не відрізняється від контролю, однак у його структурі іонізований Са займає 72%. У вагітних з прееклампсією середньої тяжкості в структурі загального кальцію іонізований кальцій складає 78,0%. Найбільш значні зміни спостерігаються в концентрації Са у хворих з тяжким ступенем прееклампсії. Відмічено зниження концентрації загального кальцію на 45% порівняно з контрольною групою. Концентрація іонізованого кальцію також знижується, однак в структурі загального кальцію складає 84%. Зниження концентрації іонізованого кальцію можна пояснити тим, що у хворих з тяжкими формами прееклампсії спостерігається зниження вмісту загального білка в сироватці крові, а також зміною структури білкової молекули, що підтверджується нашими дослідженнями щодо визначення модифікації білка. Зниження концентрації іонізованого кальцію у сироватці крові, очевидно, пов'язано з порушенням проникності плазматичної мембрани, і кальцій у великій кількості накопичується всередині клітини, зокрема в цитозолі.

Оскільки основним показником для всіх Са++-залежних і Са++-регульованих реакцій є його внутрішньоклітинна концентрація, вимірювання якої визначає функціональну активність клітин, органів і всього організму, то уявлялось важливим вивчити ці показники, тим більше, що в літературі ці дані відсутні.

Нами встановлено, що у здорових вагітних дещо підвищений пасивний транспорт Са через плазматичну мембрану. Пов'язано це, мабуть, із зниженою стійкістю клітинної мембрани в зв'язку зі збільшенням концентрації продуктів ПОЛ. Проте, достатнє функціонування Са-АТФ-ази, яка у здорових вагітних відповідає за активний транспорт Са, сприяє нормалізації Са-обміну.

Транспорт Са++ передбачає також участь в цьому процесі і самої клітинної мембрани за рахунок Са-каналів (насосів), а також Na+-, К+-інгредієнтів. Однак стійкість плазматичної мембрани навіть у здорових вагітних, порівняно зі здоровими жінками, знижена, і це призводить до підвищення пасивного транспорту і накопичення кальцію в цитозолі. Система організації кальцію у здорових вагітних характеризується переважанням зв'язаного кальцію, найімовірніше, з білком, який знаходиться в плазматичній мембрані, і досить високим трансмембранним транспортом кальцію через плазматичну мембрану. Наявність внутрішньоклітинно зв'язаного з білком кальцію, можливість накопичення його в саркоплазматичному ретикулумі створює в подальшому умови для розвитку пологової діяльності. Для ініціації процесу скорочення концентрація внутрішньоклітинного кальцію в цитозолі повинна зрости за рахунок іонізованого Са2+, що забезпечується пасивним надходженням Са2+ з міжклітинного простору за рахунок Са-каналів та Na+-, Са2+ - інгредієнта.

При вивченні транспорту кальцію при прееклампсії встановлено, що знижується АТФ-залежний, тобто активний транспорт Са з клітини. Знижений він при всіх формах прееклампсії, але найбільше при тяжкому ступені захворювання. В критичних ситуаціях Са2+ може сприяти розвитку "енергетичного голоду" клітини та її загибелі.

Пасивний транспорт кальцію, який забезпечує вхід Са в клітину через плазматичну мембрану по Са-каналах, суттєво вищий в еритроцитах хворих жінок. Чим тяжчий ступінь прееклампсії, тим більше пасивний вхід Са++ в клітину (р<0,001). Значно знижується і сорбційна здатність плазматичної мембрани. Найбільш виражені ці зміни при тяжких формах прееклампсії (р<0,001).

Глибокі зміни перекисного окислення ліпідів і білків в плазматичній мембрані порушують її стійкість і проникність, в результаті іони Са++ вільно дифундують в цитозоль, де накопичуються у вільному вигляді, мало зв'язані з білками. Активний транспорт кальцію різко знижується, падає іонний градієнт, тобто перевантаження Са в клітині відбувається за рахунок пасивного транспорту.

У результаті глибокі порушення мембранного транспорту в умовах енергодефіциту при прееклампсії призводять до накопичення іонів Са++ в цитозолі клітини, а не в ендоплазматичному ретикулумі, що блокує проведення нервових імпульсів і, можливо, спричиняє порушення скорочувальної діяльності матки в пологах, а накопичення Са++ в цитозолі, очевидно, призводить до скорочення судинної стінки (ангіоспазму) і може бути причиною артеріальної гіпертензії та порушень мікрогемодинаміки в тканинах. Таким чином, для корекції порушень гомеостазу кальцію при ПВ патогенетично обґрунтовано призначення блокаторів кальцієвих каналів з метою зниження пасивного транспорту кальцію. З групи блокаторів кальцієвих каналів було обрано ніфедипін. Призначали його дозою 5-10 мг протягом 5-7 діб. Цей препарат, блокуючи вільний кальцієвий канал, пригальмовує проникнення іонів кальцію до гладкої мускулатури коронарних судин, периферичних судин і міокарда. Купірує спазм коронарних судин серця і розширює периферичні судини, завдяки чому знижується периферичний опір крові, зменшується скоротлива сила міокарда і його потреба в кисні.

Отримані дані щодо порушення стану плазматичних мембран дають можливість нам рекомендувати мембранстабілізуючі та антиоксидантні препарати як патогенетичну терапію при прееклампсії вагітних.

Всіх хворих в процесі лікування ми розподілили на дві групи. 1-ша група - 106 хворих з прееклампсією різного ступеня тяжкості, які як гіпотензивну терапію отримували антагоністи кальцію та гіпотензивні препарати (клофелін), а також мембраностабілізуючу терапію на фоні загальноприйнятої схеми лікування. Слід відзначити, що при підборі препаратів ми враховували як можливість використання засобів у вагітних, так і ймовірність їх фізико-хімічної та фармакологічної взаємодії при одночасному застосуванні. 2-га група - 102 жінки з прееклампсією (контроль) отримували загальноприйняту терапію без призначення антагоністів кальцію і мембраностабілізуючих препаратів. Загальноприйнята терапія включала: магнезіальну терапію, седативні та гіпотензивні препарати (клофелін, дібазол, папаверин), корекцію онкотичного тиску (введення розчинів альбуміну, свіжозамороженої плазми), сечогінні засоби та засоби, що покращують реологію крові (реополіглюкін, реоглюман), антиагреганти, вітамінотерапію. Для зняття ангіоспазму призначали дроперидол у хворих з середнім і тяжким ступенями тяжкості прееклампсії.

Обстежені хворі були віком від 18 до 40 років, в середньому 27,6-2,7 року. Термін гестації складав у середньому 37,2-1,3 тижня. Обидві групи обстежених хворих за віком, терміном гестації та ступенем тяжкості прееклампсії були ідентичними. Оцінку ефективності лікування проводили на підставі стану жінки, аналізу перебігу вагітності, пологів та показників, що вивчалися.

Рекомендована терапія позитивно впливає на перебіг ускладнення, запобігає прогресуванню прееклампсії. На тлі проведеної терапії в обох групах спостерігалось зниження артеріального тиску, як систолічного, так і діастолічного. Проте, у хворих 2-ої групи зниження АТ було менш виражене, ніж у жінок першої групи. У 8 (7,3%) хворих 2 групи з тяжким перебігом прееклампсії на 4-5 добу від початку терапії знову відмічалось зростання АТ до 170 на 110 мм. рт. ст., в зв'язку з чим вони були розроджені в екстреному порядку. Інші продовжували зберігати вагітність. У 1 групі 3 (2,8%) хворих з тяжким перебігом гестозу були екстрено розроджені в зв'язку з неефективністю лікування.

В процесі лікування в обох групах у 66 (32%) хворих зникли набряки. Зменшення набряків більше відмічалось у хворих 1 групи. Так, якщо до лікування набряки різної інтенсивності відмічали у 76 (71,6%) хворих, то в процесі лікування вони залишались у 37 (34,8%) жінок, тобто знизились на 36,8%. У хворих 2 групи зниження відмічено на 25,5%.

Протеїнурія в обох групах до початку лікування спостерігалась у 97 (46,6%) хворих. В процесі лікування в 1 групі протеїнурія зберігалась у 29 (27,3%) вагітних, зниження відбулось на 20,0%, у 2 групі - підвищена концентрація білка в сечі в процесі лікування відмічалась у 35 (34,3%) хворих, зниження на 12%. Аналіз показників крові показав, що при лікуванні вагітних з прееклампсією з застосуванням антагоністів кальцію і мембраностабілізуючих препаратів швидко відновлюється рівень сечовини й креатиніну порівняно з хворими, які отримували тільки загальноприйняте лікування. При застосуванні рекомендованого комплексу терапії покращились показники системи зсідання крові - підвищилась концентрація тромбоцитів, нормалізувались показники фібрину і фібриногену. В процесі лікування збільшується концентрація загальних ліпідів, проте в жодній з груп цей показник не досягає показника контрольної групи. При вивченні концентрації первинних продуктів ПОЛ-гідроперекисів видно, що у хворих з легким перебігом прееклампсії цей показник відповідає такому в контрольній групі. Найбільш інформативні ці зміни у хворих з тяжким перебігом гестозу. При застосуванні мемраностабілізуючої терапії цей показник знижується на 14%, а у хворих 2 групи він залишається практично без змін (p>0,05). Концентрація МДА у сироватці крові в процесі лікування знижується в обох групах, найбільш виражене це зниження в групах хворих, які отримували комплексну терапію з включенням мембраностабілізуючих препаратів (p<0,05). Концентрація ГП в мембранах еритроцитів у хворих з легким перебігом гестозу в 1 групі знизилась на 20%, у 2 - на 13%. У 1 групі відмічено зменшення рівня ГП на 33% у хворих з середньою тяжкістю прееклампсії, у 2 - на 27%. У хворих з тяжким перебігом прееклампсії також відмічено виражене зниження ГП: у 1 групі хворих - на 48%, у 2 - на 21%. В той же час, незважаючи на зниження ГП, у тяжких хворих в процесі лікування цей показник перевищує рівень концентрації ГП у хворих з середнім ступенем прееклампсії до початку лікування.

Концентрація МДА в мембранах еритроцитів зменшується під час лікування у всіх групах хворих. Найменші зміни спостерігаються у хворих з легким перебігом прееклампсії, у хворих 1 групи цей показник в процесі лікування знижується на 6%, 2 групи - на 2%. У хворих з середнім ступенем тяжкості гестозу в процесі лікування концентрація МДА в 1 групі знижується на 17%, у 2 - на 13%. У хворих з тяжким перебігом прееклампсії концентрація вторинних продуктів ПОЛ знижується в 1 групі на 35%, у 2 - лише на 5%. Різницю в показниках у тяжких хворих між 1-ою і 2-ою групами можна пояснити тим, що в 1 групі у 2,8% хворих не відмічалось позитивної динаміки в процесі лікування, а 8 (7,8%) вагітних 2 групи були екстрено розроджені в зв'язку з наростанням симптомів прееклампсії.

В процесі лікування знижуються показники як механічного, так і окислювального гемолізу. Найбільш виражено це у хворих, які в комплексі лікування отримували мембраностабілізуючі препарати. Зниження показників окислювального і механічного гемолізу свідчить про зниження процесів ПОЛ в процесі лікування, про покращання стійкості плазматичної мембрани.

В процесі лікування хворих з легким перебігом прееклампсії відмічено зниження показників ОМБ: у 1 групі - на 44%, у 2 - на 28%. Зменшується і швидкість окислювальної модифікації: відповідно 35 та 25%. У хворих з середнім ступенем тяжкості гестозу також відмічається виражене зниження показників ОМБ: у 1 групі - на 28%, у 2 - на 19%. Знижується швидкість окислювання білків відповідно на 28% та 14%.

Найменші зміни спостерігаються у хворих з тяжким перебігом гестозу. У 1 групі відмічається зниження на 25-27% показників ОМБ, у 2 групі - підвищення показників ОМБ на 19%. Підвищується і швидкість окислювання білків на 15%. Це підтверджується й клінічною картиною, 8 (73%) хворих даної групи були розроджені в екстреному порядку в зв'язку з наростанням симптомів прееклампсії.

Таким чином, найбільше зниження показників ОМБ відбувається у групах хворих, які отримували антагоністи кальцію і мембраностабілізуючі препарати в комплексі із загальноприйнятою терапією.

В процесі лікування підвищується концентрація загального Са. У хворих 1 групи з легким перебігом гестозу рівень СаТ практично не змінюється, концентрація іонізованого Са знижується, тому в структурі СаТ - Са2+ складає 61,8%. У 2 групі рівень СаТ в процесі лікування дещо підвищується і в структурі СаТ - концентрація Са2+ складає 66%. Аналогічна картина в обох групах спостерігається у хворих з середнім ступенем тяжкості прееклампсії.

Найбільш значні зміни спостерігаються у хворих з тяжким перебігом гестозу. У 1 групі відмічається зростання загального Са, на 40% підвищується рівень Са2+, проте в структурі СаТ - концентрація Са2+ знижується з 84 до 78%. У 2 групі відмічено підвищення рівня СаТ і Са2+, проте структура загального Са залишається без змін. Підвищення рівня загального кальцію в процесі лікування хворих з прееклампсією можна пояснити відновленням структури білка, що підтверджується зниженням показників ОМБ, а також за рахунок збільшення концентрації в сироватці крові іонізованого Са2+. Підвищення рівня Са2+ в міжклітинному просторі, очевидно, пов'язано з активацією активного АТФ-залежного транспорту, тобто виведення Са2+ з клітини.

Як видно з табл. 5, застосування антагоністів кальцію зменшує надходження кальцію в клітину, блокуючи кальцієві канали, але виражене порушення плазматичної мембрани сприяє надходженню кальцію в клітину, очевидно, шляхом дифузії. Зниження внутрішньоклітинної концентрації кальцію порівняно з показниками до лікування сприяє активізації Са-АТФ-ази, що проявляється збільшенням активного транспорту Са.

Відновлення структури білка, яке підтверджується зниженням показників ПОБ в динаміці лікування, очевидно, сприяє збільшенню сорбції, тобто зв'язуванню іонізованого внутрішньоклітинного кальцію з білковими рецепторами плазматичної мембрани.

За результатами проведених нами спостережень у 136 жінок (1 група - 60, 2 група - 76 вагітних) з прееклампсією різного ступеня тяжкості за даними кардіотокографії (КТГ) і значенням показника стану плода (класифікація за В.М. Демидовим) до лікування нормальний стан плода виявлено у 54 (39,7%) жінок, початкові ознаки гіпоксії плода відмічено у 50 (36,7%) вагітних, виражені - у 26 (19,2%), критичний стан плода - у 6 (4,4%) вагітних (рис. 4). Після застосування комплексної терапії, яка включала антагоністи кальцію і мембраностабілізуючу терапію, у 47 (78,3%) вагітних 1 групи стан плода нормалізувався, у 8 (13,3%) - ознаки гіпоксії плода були лише початковими і у 3 (5%) - вираженими, критичний стан плода зберігався у 2 (3,4%) вагітних.

У хворих 2 групи в процесі лікування загальноприйнятою терапією нормальний стан плода відмічено у 51 (67,1%) жінки, початкові ознаки гіпоксії плода - у 16 (21,1%) вагітних, виражену гіпоксію плода - у 6 (7,9%) і критичний стан плода - у 3 (3,9%) жінок. Вивчення показників КТГ показало відповідність основних візуальних даних показнику стану плода.

Як видно з представлених даних, відсоток жінок з задовільним станом плода при застосуванні рекомендованої терапії в лікуванні ПВ збільшився майже в 2 рази (до лікування 39,7%, а після лікування - 78,3%). Відсоток жінок з початковою гіпоксією плода зменшився в 3 рази (36,7 і 13,3% відповідно), з вираженими ознаками - зменшився в 3,8 раза (19,2 і 5%). Кількість жінок з критичним станом плода залишилась незмінною. У хворих 2 групи, які отримували загальноприйняту терапію, показники стану плода значно нижчі, ніж у вагітних 1 групи.

Дослідження стану кровоплину в маткових судинах і судинах пуповини проведено в динаміці у 60 вагітних 1 групи.

При допплєрометрії у 22 жінок з прееклампсією вагітних були відсутні ознаки фетоплацентарної недостатності (ФПН), у 8 - відмічено недостатність І ступ. за А.М. Стрижаковим та співавт. (1989), коли спостерігаються порушення маткового (2 жінки) або плодового (1 жінка) кровоплину. У інших відмічався ІІ ступ., коли підвищені систоло-діастолічне співвідношення (СДС), пульсаційний індекс (ПІ) та індекс резистентності (ІР) як маткового, так і плодового кровоплину, але показники не досягали критичних значень. Порушення кровоплину ІІІ ступ. нами відмічено у двох вагітних. Установлено, що у хворих жінок відмічається значне підвищення СДС, ІР, ПІ в артерії пуповини. В маткових артеріях також відмічається збільшення показників СДС, ІР та ПІ, але меншого ступеня, ніж в артеріях пуповини. Треба думати, що найзначніші зміни відбуваються в плаценті, оскільки у жінок значно знижений плацентарний коефіцієнт. При застосуванні рекомендованої терапії у хворих з ПВ у більшій мірі нормалізується кровообіг в маткових артеріях і в артеріях пуповини. Вивчення показників допплєрометрії після лікування з застосуванням антагоністів кальцію в комплексному лікуванні показало, що гемодинамічні порушення обумовлені як порушенням плодового, так і маткового кровоплину (показники зменшуються, але норми не досягають). В процесі спостереження було розроджено 172 (82,6%) вагітних, з них хворих 1 групи - 84, 2 групи - 88 жінок з різним ступенем тяжкості перебігу прееклампсії. Термінові пологи відбулися у 143 (83,1%) хворих, передчасні пологи - у 29 (16,9%) вагітних.

Консервативно розроджено 130 (75,6%) вагітних з різним ступенем тяж-кості прееклампсії. Розроджено шляхом операції кесарева розтину 42 (24,4%) вагітні. Основними показаннями до оперативного розродження були: тяжка прееклампсія з відсутністю позитивної динаміки - у 11 (26,2%), рубець на матці - у 9 (21,4%), слабкість пологової діяльності - у 8 (19,0%), вузький таз - у 6 (14,3%), критичний стан утробного плода - у 5 (11,9%), передчасне відшарування нормально розташованої плаценти - у 3 (7,2%).

У 1 групі кількість термінових пологів складала 89,3%, у 2 групі - 77,3%, з них у хворих з легким ступенем прееклампсії - відповідно 97,9 та 96,3%. У хворих з середньою тяжкістю гестозу в 1 групі - 91,7%, у другій групі - 69,6%. Найменша кількість термінових пологів відмічена у хворих з тяжким перебігом прееклампсії: в 1 групі - 50%, у 2 групі - всі 11 (100%) хворих розроджені раніше терміну пологів.

Розроджені шляхом операції кесарева розтину у 1 групі - 16 (19%) вагітних, у 2 групі - 25 (28,4%) хворих. Аномалії пологової діяльності у 1 групі спостерігались у 25 (29,7%) жінок, у 2 групі - у 42 (47,7%), з них слабість пологової діяльності у 1 групі відмічено у 19 (22,6%) хворих, у 2 групі - у 31 (35,2%) вагітної, дискоординована пологова діяльність у 1 групі спостерігалась у 6 (7,1%) вагітних, у 2 групі - у 11 (12,5%) хворих. У 1 групі значно нижча і кількість ускладнень у післяпологовому і ранньому післяпологовому періодах. Гіпотонічні кровотечі у 1 групі були у 7 (8,3%), у 2 групі - у 14 (15,9%) жінок.

Таким чином, у хворих, які в процесі лікування отримували антагоністи кальцію, мембраностабілізуючі препарати та загальноприйняту терапію, відмічалась на 12% більша кількість термінових пологів, ніж в групі хворих, які отримували лише загальноприйняте лікування. У 1 групі на 9% була меншою кількість оперативних розроджень, на 12,9% менше ускладнень в пологах у вигляді аномалій пологової діяльності і на 7,6% - ускладнень у ранньому післяпологовому періоді.

При вивченні стану новонароджених відмічено, що у хворих 1 групи стан дітей при народженні був кращим, ніж у жінок 2 групи. Так, у хворих 1 групи з легким перебігом прееклампсії середній бал оцінки стану новонароджених за шкалою Апгар складав 8,4, у вагітних 2 групи - 8,2, у хворих з середнім ступенем тяжкості - відповідно 7,7 та 7,2 бала. Найсуттєвіші зміни відбуваються у хворих з тяжким ступенем гестозу. Так, у 1 групі середній бал складав 6,8, у 2 групі - 3,5 бала. Середній бал за шкалою Апгар у 1 групі складав 7,6, у 2 групі - 6,3 бала.

Найбільшу середню масу новонароджених відмічено у хворих обох груп з легким перебігом гестозу. У хворих з середнім та тяжким ступенями гестозу 2 групи виявлено суттєве зниження середньої маси тіла новонароджених порівняно з такими ж хворими 1 групи (p<0,01).

Таким чином, застосування антагоністів кальцію і мембраностабілізуючих препаратів поєднано з загальноприйнятою терапією у лікуванні прееклампсії вагітних позитивно впливає на стан утробного плода, відновлюючи кровообіг в маткових артеріях, судинах плаценти і пуповини, що сприяє зниженню гіпотрофії, гіпоксії плода і новонародженого.

На закінчення можна сказати, що застосування комплексу рекомендованої терапії при прееклампсії вагітних покращує перебіг вагітності, дозволяє пролонгувати вагітність у хворих з тяжким перебігом гестозу з метою підготовки сурфактантної системи утробного плода, покращує перебіг пологів, сприяючи зниженню частоти аномалій пологової діяльності, суттєво покращує матково-плацентарний кровообіг, сприяє зменшенню гіпоксичних станів плода і новонародженого.

ВИСНОВКИ

У дисертації наведено теоретичне узагальнення і нове вирішення наукової проблеми, що виявляється в з'ясуванні окремих ланок патогенезу прееклампсії вагітних, удосконаленні діагностики та розробці ефективної терапії даної патології на основі дослідження гомеостазу кальцію і перекисного окислення білків та ліпідів:

1. За даними клініко-статистичного аналізу за період 1995-1999 рр. в Автономній Республіці Крим частота прееклампсіїї на 100 вагітних складала в середньому 12-14%, в структурі материнської смертності летальність від прееклампсії дорівнювала 25%, 58% мертвонароджень пов'язано з прееклампсією вагітних, в структурі ранньої неонатальної смертності 30% складають діти, що народились у матерів з різним ступенем прееклампсії.

2. При прееклампсії відбуваються глибокі порушення функціональних властивостей клітинної мембрани, що дозволяє розглядати це складне ускладнення вагітності як патологію мембрани і враховувати ці зміни (мембранні порушення) в патогенезі прееклампсії.

3. При прееклампсії відбувається інтенсифікація процесів ПОЛ в сироватці крові і мембранах еритроцитів, що проявляється збільшенням рівня гідроперекисів і малонового діальдегіду, збільшується плинність плазматичної мембрани.

4. На відміну від вагітності з фізіологічним перебігом, коли має місце зниження рівня окислювальної модифікації білка і не змінюється швидкість процесів окислення, при прееклампсії визначається високий рівень полімеризації білка, підвищується швидкість процесів окислення.

5. При прееклампсії знижується стійкість мембран еритроцитів до окислювального гемолізу, спостерігається висока кореляція між порушенням окислювального гемолізу і обміном Са.

6. Залежно від тяжкості перебігу прееклампсії відбувається зниження рівня загального і підвищення іонізованого кальцію в сироватці крові. При цьому в структурі загального кальцію рівень іонізованого кальцію збільшується з наростанням ступеня тяжкості прееклампсії. Поряд з цим мають місце глибокі порушення трансмембранного транспорту кальцію, при чому підвищується пасивний транспорт іонізованого кальцію в клітину і блокується активний викид його з неї, що в свою чергу призводить до перевантаження клітин іонізованим кальцієм.

7. Розроблений нами комплекс лікувально-профілактичних заходів для хворих з прееклампсією вагітних включає антагоністи кальцію, мембраностабілізуючі препарати, що покращують стан клітинних мембран і перебіг процесів обміну в організмі.

8. Застосування розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів сприяло покращанню стану вагітних з прееклампсією на тлі зниження процесів ПОЛ, зменшення полімеризації білка і зниження швидкості процесів окислення, підвищення стійкості клітинних мембран і нормалізації обміну кальцію в організмі.

9. Розроблені нами критерії порушень перекисного окислення білків можуть бути використані в клінічній практиці як критерій оцінки ступеня тяжкості перебігу прееклампсії, ефективності терапії, що проводиться, і для прогнозування подальшого перебігу вагітності.

10. Впровадження розробленого комплексу лікувально-профілактичних заходів сприяло більш швидкому усуненню клінічних проявів прееклампсії, покращанню стану утробного плода, зниженню аномалій пологової діяльності. патологія мембрана гемоліз

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

1. Перекисное окисление липидов, гомеостаз кальция и ОПГ-гестозы. - Симферополь: Таврия, 1998. - 140 с.

2. Стан гомеостазу кальцію при пізніх гестозах // Педіатрія, акушерство та гiнекологія. - 1992. - №5-6. - С. 44-45.

3. Уровень кальция и артериальное давление у беременных // Український кардіологічний журнал. - 1997. - №1, В. II. - С. 69-71.

4. Гомеостаз кальция при поздних ОПГ-гестозах // Акушерство и гинекология. - 1999. - №3. - С. 23-25.

5. Окисна модифікація білків при прееклампсії вагітних // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 1999. - №6. - С. 99-100.

6. Вплив антагоністів кальцію на стан плода за даними кардіотокографічного дослідження при лікуванні прееклампсії вагітних // Педіатрія, акушерство та гінекологія. - 2000. - №4. - С. 81-83.

7. Функциональное состояние плода при применении антагонистов кальция и мембраностабилизирующих препаратов в лечении преэклампсии беременных // Таврический медико-биологический вестник. - 2000. - №3-4. - С. 67-71.

8. Значение нарушений обмена кальция в патогенезе преэклампсии беременных // Проблеми остеологiї. - 2000. - №1-2. - С. 34-35.

9. Роль гомеостаза кальция в патогенезе поздних ОПГ-гестозов // Интернациональный журнал иммунореабилитации. - 1998. - №8. - С. 596.

10. Перекисное окисление белков при физиологически протекающей беременности // Ліки України. - 2000. - №7-8. - С. 59-60.

11. Влияние комплексной терапии с применением мембраностабилизирующих препаратов на гомеостаз кальция и перекисное окисление липидов при лечении преэклампсии беременных // Международный медицинский журнал. - 2000. - №3. - С. 261-264.

12. Антагонисты кальция и ОПГ-гестозы // Таврический медико-биологический вестник. - 1999. - №3-4. - С. 100-103.

13. Состояние клеточных мембран эритроцитов по данным ПОЛ и транспорта кальция при ОПГ-гестозах // Проблемы, достижения и перспективы развития медико-биологических наук и практического здравоохранения. - 1996. - Т. 132, Ч. 1. - С. 13-17.

Размещено на Allbest.ru