Основні результати одержаних досліджень впроваджено в практику лікувальних закладів Донецької області (узагальнений акт впровадження), Донецького обласного клінічного територіального медичного об'єднання, Інституту невідкладної та відновної хірургії АМН України (м.Донецьк), Луганської обласної лікарні і в навчальний процес двох медичних вузів.

Особистий внесок здобувача. Внесок автора в одержані результати наукових досліджень є основним і полягає у виконанні ЕКГ, ЕхоКГ, черезстравохідної електростимуляції передсердь, обстеженні та лікуванні хворих у клініці, аналізі даних біохімічного та біофізичного методів вивчення біологічних рідин у хворих на ССД та здорових, здійсненні експериментальних досліджень. Здобувач опрацювала раціональні методи патогенетичної терапії СКП і впровадила їх в практику охорони здоров'я. Автор самостійно провела статистичну обробку і аналіз отриманих результатів. Дисертантом не було використано результати й ідеї співавторів публікацій.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи викладені та обговорені на ІІ Національному конгресі ревматологів України (Київ, 1997), ІІІ Республіканській науково-практичній конференції “Нове у клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2000), засіданнях Донецького обласного товариства терапевтів ім. В.П. Образцова (Донецьк, 2000, 2001), спільному засіданні кафедр пропедевтики внутрішніх хвороб, шпитальної і факультетської терапії, терапії факультету післядипломної освіти та міжнародного медичного фізико-хімічного центру (Донецьк, 2001).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 13 наукових праць, в тому числі 1 розділ в книзі, 8 статей у журналах, 2 - у збірниках наукових праць, 2 - в матеріалах наукових форумів.

Матеріал і методи дослідження. Під спостереженням перебували 117 хворих, які страждали на ССД, серед котрих були 21 чоловік і 96 жінок. Хворі жіночої статі, виявилися більш старших вікових груп. Пік захворювання припадав як у чоловіків, так і у жінок на 41-50 років, але у жінок захворювання у цій віковій групі зустрічалося майже в 1,5 рази частіше (табл.). Більш значною у жінок виявилась і тривалість захворювання (понад 10 років), що в 1,5 рази перевищує тривалість ССД у хворих чоловіків. ССД високого ступеня (ІІІ) активності патологічного процесу переважала у жінок - 24 (25,0%) над чоловіками - 4 (19,1%), тоді як ІІ ступінь активності, навпаки, у чоловіків - 11 (52,4%) проти - 41 (42,7%) у жінок.

Ураження легенів у хворих жіночої статі достовірно відрізнялися від відповідних показників у чоловіків (² = 8,61, р = 0,003). Дещо менш значущою ознакою у жінок була наявність синдрому Рейно, що також статистично достовірно відрізняє її від осіб чоловічої статі (²=4,11, р=0,043). Сума інформативної значущості ознак вісцеральних уражень і синдрому Рейно в групі чоловіків склала 73,0%, тоді як у групі жінок - 140,3%.

Таблиця

Розподіл обстежених хворих на ССД за віком та статтю

Усіх обстежених хворих ми розподілили на дві групи: 1-у (контрольну) склали 93 особи (16 чоловіків і 77 жінок), котрі в комплексному лікуванні одержували антифіброзні засоби (Д-пеніциламін, диуцифон, унітіол, лідазу), глюкокортикоїдні гормони (20-30 мг/добу преднізолону або адекватної кількості його аналогів), імунодепресанти цитотоксичної дії (азатіоприн або імуран 50-100 мг/добу, циклофосфамід або ендоксан 100-200 мг/добу), амінохіноліни (плаквеніл 200 мг/добу або делагіл 250 мг/добу), поліферментні препарати вобензим (до 18 др/добу) або флогензим (9 др/добу), дезагреганти (трентал 400-600 мг/добу, дипіридамол 150-200 мг/добу) в залежності від гостроти перебігу хвороби, ступеня активності патологічного процесу, наявності або відсутності артеріальної гіпертензії, патології легенів і нирок.

До 2-ої (основної) групи включено 24 хворих (5 чоловіків і 19 жінок), які окрім перерахованих засобів патогенетичної терапії ССД одержували ІАПФ ізольовано або в поєднанні з БРАТ. Найчастіше один раз увечері призначали лозартан (козаар) 12,5 мг або діован (вальсартан) 80 мг, а в ранкову пору - пролонговані ІАПФ (периндоприл або престаріум 4 мг, лізиноприл або синоприл 10 мг, моноприл або фозиноприл 5 мг). Доза ІАПФ і БРАТ залежала від рівня артеріального тиску.

Основна і контрольна групи не відрізнялися між собою за використанням нестероїдних протизапальних препаратів, антифіброзних засобів, глюкокортикоїдних гормонів, імунодепресантів цитотоксичної дії, амінохінолінів, дезагрегантів, поліферментних сумішей, а також за методами лікування на попередніх етапах, що дозволяє безперечно зіставляти результати здійснених в них лабораторних, інструментальних, ультразвукових та інших методів обстеження.

Хворі основної групи були за віком дещо старшими за хворих контрольної групи (відповідно 50,9 1,95 та 40,1 1,01 років). В деякій мірі обстежені хворі відрізнялися також тривалістю захворювання, яка у пацієнтів основної групи перевищувала таку контрольної групи і складала відповідно 13,5 1,80 і 9,6 0,54 років.

Для додаткового аналізу ефективності лікування відібрано 80 (86,0%) хворих 1-ої і 22 (91,7%) 2-ої груп з патологією серця. У хворих основної групи зі СКП переважали клінічні ознаки ураження легенів - 19 (86,4%), печінки - 11 (50,9%), нирок - 6 (27,3%), синдром Рейно - 20 (90,9%), тоді як у хворих контрольної групи - ураження суглобів 71 (88,8%) і стравоходу - 47 (58,8%). Подана характеристика хворих свідчить про можливість оцінки ефективності лікувальних заходів в обох групах, оскільки основна група виявилася або аналогічною контрольній, або навіть переважала останню за віком, тривалістю захворювання і тяжкостю вісцеритів. Результати лікування оцінювали через 4-13 місяців (в середньому 9,6 місяців потому).

У сироватці крові досліджено концентрації загального білка, альбумінів, фракцій глобулінів та імуноглобулінів, циркулюючих імунних комплексів, ₂-мікроглобуліну, фібриногену, фібронектину, креатиніну, сечовини, сечової кислоти, оксипуринолу, загального холестерину, тригліцеридів, ліпопротеїдів високої (ЛПВГ), низької (ЛПНГ) і дуже низької (ЛПДНГ) густини, калію, натрію, загального та іонізованого кальцію, хлору, магнію та фосфору. Показники білкового, ліпідного та електролітного складу крові вивчено за допомогою аналізаторів “Cone-Progress Plus” (Фінляндія), “Cone-Specific” (Фінляндія), “Helena-Proсess” (Франція), “Sanofi” (Франція). Уніфікованими методами з використанням флюориметрії та спектрофотометрії визначали також вміст у крові показників перекисного окислення ліпідів (малонового диальдегіду, дієнових кон'югатів) і антиоксиданту токоферолу.

При ЕКГ , ЕхоКГ та ЕФД використовували електрокардіограф “Fukuda Denshi Cardimax-FX 326” (Японія), ехокардіограф “Hewlett Packard” (США) та кардіокомплекс “Cardioquick-Prucka Engineering” (США). Ультразвукове дослідження серця виконували згідно з критеріями Американського товариства ехокардіографії, в подальшому модифікованими В.О.Бобровим та М.І.Яблучанським (1995), К.М.Амосовою (1999).

Для ЕФД серця використано ендокардіальні електроди Medtronic та ПЕДМ-6 (для черезстравохідної електростимуляції), електро-кардіостимулятор Biotronic, рентгенівський апарат Phillips. Частково у хворих проводили добове кардіомоніторування ЕКГ за допомогою систем апаратури “Лента-МТ” та толерантність до фізичного навантаження за допомогою велоергометрії (велоергометр КЕ-12, Угорщина). В якості альтернативи діагностичної велоергометрії здійснювали черезстравохідну електростимуляцію передсердь.

Динамічний ПН сироватки крові та сечі виконано на комп'ютерному тензіометрі "МРТ-Lauda" (Німеччина). Для інтегральної оцінки ПН на тензіограмах (кривих залежності ПН від часу) комп'ютер визначав точки, відповідні t=0,01 сек (ПН1) і t=1 сек (ПН2), а також рівновагомому ПН (ПНЗ) при t. Крім того, обчислювався кут нахилу кривої (КНК) тензіограм в координатах ПН (t-^1/2).

Для визначення кардіодепресивного чинника з сироватки крові методом гель-хроматографії на колонці "LKB" (сефадекс G-25) виділяли окремі фракції з подальшою оцінкою їх кардіотропних ефектів. Відбір елюїнованих фракцій проводили за допомогою колектора "Yargo" і концентрували в ячейках "Millipore CX-30". Молекулярну масу сполуки, що міститься в найбільш токсичній фракції (по відношенню до скорочення ізольованого серця жаби), визначали гель-фільтрацією, а колонку калібру-вали очищеними інсуліном та серотоніном. Дослідження проведено на ізольованих працюючих серцях щурів Wistar, котрі вилучали з організму тварин після інгаляційного наркозу ефірно-повітряною сумішшю. Для реєстрації функціональних показників до порожнини лівого шлуночка уводили канюлю, котру з'єднували з тензіодатчиком електроманометричного пристрою "Шукач-І-2А". Для вимірювання величин серцевого викиду в аортальну магістраль встановлювали проточний датчик електромагнітного флоуметра "РКЕ-3М". Реєстрацію кривих внутрішньошлуночкового тиску і даних флоуметрії проводили пристроєм "Н338/6". Розраховували величини систолічного і діастолічного тиску лівого шлуночка, а також максимальні швидкості підвищення і зниження внутрішньошлуночкового тиску. Для виявлення прихованих порушень функції міокарда проводили навантажувальні проби з підвищенням перед- і постнавантаження за рахунок збільшення, відповідно, тиску в лівопередсердному і аортальному стабілізаторах.

В якості контролю біохімічні показники досліджували у 20 практично здорових людей (10 чоловіків і 10 жінок віком від 16 до 63 років), а фізико-хімічні - у 68 (35 чоловіків і 33 жінки віком від 15 до 69 років). У 20 здорових людей у віці від 17 до 48 років (8 чоловіків і 12 жінок) було вивчено наявність кардіодепресивного чинника в крові. Інструментальні та ЕхоКГ дослідження виконано у 18 здорових людей (8 чоловіків і 10 жінок віком від 16 до 62 років), а ЕФД серця - у 10 (5 чоловіків і 5 жінок).

Статистичну обробку одержаних результатів досліджень здійснено на персональному комп'ютері за допомогою одно- і багатофакторного дисперсійного аналізу (пакети ліцензійних програм "Microsoft Excel", "STADIA 6.1/prof" та "STATISTICA"). Оцінювали середні значення, їх помилку, коефіцієнт кореляції, критерії ² (Хі-квадрат) та Крускал-Уолліса, їх достовірність. серце диморфізм кардіопатія терапія

ОТРИМАНІ РЕЗУЛЬТАТИ ТА ЇХ ОБГОВОРЕННЯ

Клініко-інструментальна діагностика патології серця при системній склеродермії. Клінічна картина ССД відрізняється поліморфністю і полісиндромністю, віддзеркалюючи генералізований системний характер захворювання. Ураження суглобів при ССД мало місце у 104 (88,9 %) хворих, серця - у 102 (87,2 %), стравоходу - у 68 (58,1 %), легенів - у 67 (57,3 %), печінки - у 26 (22,2 %), нирок - у 21 (18,0 %), синдром Рейно - у 96 (82,1 %). ЕКГ ознаки ураження серця у хворих на ССД досить різноманітні й зареєстровані нами у 84,6% хворих. Вони включали в себе дифузні зміни міокарда (38,5%), гіпертрофію ЛШ (24,8%) і правого шлуночка (5,1%), гіпертрофію лівого (20,5%) і правого передсердя (2,6%), синусову тахікардію (19,7%), синусову брадикардію (17,1%), шлуночкову екстрасистолію (10,3%), надшлуночкову екстрасистолію (3,4%), мерехтливу аритмію (2,6%), блокаду лівої ніжки (19,7%) і правої ніжки пучка Гіса (12,8%), атріовентрикулярну блокаду І ступеня (5,1%), синдром ранньої реполяризації шлуночків (10,3%) та синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта (2,6%). Статистично вірогідні відмінності ЕКГ у чоловіків і жінок стосуються наявності синусової тахікардії (²=11,34, р0,001), синусової аритмії (²=4,15, р0,05) та блокади правої ніжки пучка Гіса (²=4,75, р0,05). У чоловічій групі ми жодного разу не спостерігали синусової тахікардії, миготливої аритмії та синдрому Вольфа-Паркинсона-Уайта, тоді як у них частіше реєстрували надшлуночкові екстрасистоли і блокаду правої ніжки пучка Гіса, гіпертрофію правого шлуночка і правого передсердя (відповідно специфічність цих ознак склала 81,9%, 72,3%, 82,2%, і 90,5%). І це при тому, що частота легеневої патології у жінок була значно вищою. Атріовентрикулярну блокаду І ступеня виявлено нами у 9,5% чоловіків і 4,2% жінок (² = 0,87, р 0,05).

Час синоатріального проведення, за даними ЕФД серця, у здорових людей та у хворих на ССД з синусовими брадиаритміями не відрізнявся, складаючи відповідно 220,8 16,23 і 222,3 18,36 мс (р 0,05). Окрім того, практично однаковими були й інші електрофізіологічні параметри: тривалість серцевого циклу (відповідно 780,5 15,65 і 796,1 19,06 мс), час відновлювання функції синусового вузла (1120,6 80,55 і 1182,5 194,04 мс) і тривалість індукованих потенціалів передсердь (92,7 12,25 і 93,0 13,88 мс).

Зміни ЕхоКГ виявлено серед 82,9% обстежених. Найбільш часто зустрічався клапанний фіброз мітрального (73,5%), рідше - аортального (25,6%) і трикуспідального (6,8%) клапанів, що призводило до гемодинамічно значущої регургітації на мітральному, аортальному і трикуспідальному клапанах (відповідно в 60,7%, 8,6% і 1,7% випадків). Ураження аорти діагностовано в 32,5% спостереженнях, розширення порожнин серця - в 18,8%, зниження скорочувальної здатності міокарда - в 29,9%, ураження перикарда - в 13,7%.

При ССД достовірно збільшуються фракція скорочення передньо-заднього розміру ЛШ (S) (40,0 0,21% у хворих і 33,3 1,36% у здорових), ударний обґєм (відповідно 81,2 0,63 і 69,2 2,28 мл), розмір лівого передсердя (3,6 0,02 і 2,7 0,13 см), товщина міжшлуночкової перегородки в діастолу (МШПд) (0,9 0,01 і 0,8 0,01 см), а напруження задньої стінки ЛШ у систолу зменшується (відповідно 101,2 2,13 і 299,6 13,40 дин/см²). Достовірні відмінності ЕхоКГ показників хворих на ССД і здорових стосуються також фракції викиду (ФВ) крові ЛШ і загального периферичного судинного опору.

В цілому, зміни ЕхоКГ зафіксовано у 76,2% чоловіків і 84,4% жінок. Сума інформативної значущості вивчених 10 ЕхоКГ показників у чоловіків склала 46,2%, тоді як у жінок - 133,2%. У жінок частіше виявляли зміни аорти (² = 7,29, р < 0,005) та аортального клапану (² = 7,55, р < 0,005), формування мітральної і аортальної недостатності (відповідно ² = 7,87, р < 0,001 та ² = 5,16, р < 0,05), зниження скорочувальної здатності міокарда (² = 6,01, р < 0,02). Разом з тим, у чоловіків частіше визначали патологічний процес трикуспідального клапану (² = 4,66, р < 0,05), хоча і без розвитку вади серця, ураження аортального клапану, на відміну від осіб жіночої статі, не супроводжувалося розвитком його недостатності.

У рамках діагностики діастолічної дисфункції ЛШ оцінювали показники фазової структури діастоли - значення швидкості раннього і пізнього атріального трансмітрального кровотоку, величину співвідношення вказаних швидкостей, час ізоволюмічного розслаблення. Подовження часу ізоволюмічного розслаблення ЛШ, виявлене у переважної більшості хворих на ССД (у середньому 0,09 0,001 сек, у здорових - 0,08 0,018 сек) підтверджує саме "гіпертрофічний" варіант діастолічної дисфункції ЛШ. Про більш виражені діастолічні порушення при ССД у жінок свідчать достовірно нижчі показники максимальної швидкості кровотоку на мітральному клапані (90,8 0,71 проти 99,0 0,84 см/сек у чоловіків). Вищезазначені фактори, а також достовірне збільшення у жінок товщини МШПд (0,9 0,01 і 0,8 0,01 см) та задньої стінки ЛШ у діастолу (0,9 0,01 і 0,8 0,02 см), S (40,4 0,24% і 37,3 0,47%) і ФВ (69,2 0,39% і 66,7 0,65%) сприяють більш частому ураженню серця у жінок за рестриктивним типом з порушенням, перш за все, розслаблення міокарда. Більш виражене ураження серця в жіночій групі хворих могло бути пов'язано з більш високим у них рівнем артеріального тиску. Якщо у чоловіків показники середнього тиску склали 93,6 2,17 мм рт. ст., то у жінок - 104,5 1,24 мм рт. ст. (р < 0,001). Водночас у жінок виявилися великими і параметри загального периферичного судинного опору (відповідно 1047,8 25,28 динссм -⁵ та 1403,3 13,01 динссм -⁵, р < 0,001), тоді як значення коефіцієнту корисної дії ЛШ від статі хворих не залежали (відповідно 81,1 0,12% у жінок і 81,0 0,26% у чоловіків, p > 0,05).

Виділено в чистому вигляді й описано біологічні характеристики кардіодепресивного сироваткового чинника при ССД. Виявлено чітку нозологічну спрямованість динаміки показників на етапах експерименту. Уведення екстракту від хворих на ССД призводило на першій хвилині експерименту здебільшого до зростання систолічного тиску ЛШ і зменшення швидкості зниження внутрішньошлуночкового тиску. Наприкінці 5-ї хвилини після уведення білкового екстракту зазначені параметри починали наближатися до вихідних значень і на 15-й хвилині їх коливання не перевищували 6% від вихідного рівня. Після уведення поліпептидної фракції крові від хворих людей переднавантаження викликало найбільше підвищення діастолічного тиску ЛШ, тоді як післянавантаження - швидкості зниження внутрішньошлуночкового тиску. В той же час післянавантаження на першій хвилині експерименту супроводжувалось зменшенням швидкості підвищення внутрішньошлуночкового тиску, яка чітко зростала на 5-й і 15-й хвилинах експерименту.