Гормоноподобные ксенобиотики и репродуктивная система

Размещено на http://www.allbest.ru/

Реферат

Гормоноподобные ксенобиотики и репродуктивная система

Сокращения на Земле численности диких животных, площадей, занимаемых лесами, превращения в пустыню ряда территорий и других изменений, в основе которых лежало преимущественно физическое воздействие человека на природу: уничтожение (отстрел) животных с промысловой целью, вырубка лесов, сжигание лесных массивов для получения удобренных сельскохозяйственных угодий и т.п. Потребовалось немало времени, чтобы мысли, содержащиеся в высказывании Ламарка, поселились в головах значительной части людей планеты и, главное, проникли в сознание "отцов наций" и законодателей. С конца ХIХ в. на государственном уровне стали оформляться запреты, ограничения (или "плановость") на промысловое уничтожение дикой фауны и охрану флоры с одновременной организацией заповедников, выпуском "красных книг" и т.п. Однако "преобразовательное" шествие человека по Земле продолжалось, и природа просто медленно отступала в небытие под натиском его активной хозяйственной деятельности (строительство городов, прокладка дорог, нефте- и газопроводов, отведение обширных территорий под промышленные и военные объекты и т.п.).

В середине ХХ в. характер антропогенных воздействий на биосферу начал приобретать качественно новый характер, и складывающаяся экологическая ситуация стала представлять опасность не только для "окружающей природы", но и для самого человека. Это было обусловлено, во-первых, внедрением в практику в невиданных ранее масштабах нового класса препаратов для борьбы с вредителями сельскохозяйственных культур - пестицидов и, во-вторых, - расширением и интенсификацией использования химических средств и процессов в промышленном производстве и быту.

В отношении истории появления современного класса пестицидов высказано мнение [13], что в значительной степени оно было связано с открывшейся после окончания Второй мировой войны перспективой прибыльной реализации огромных количеств оставшегося неиспользованным сырья для производства боевых отравляющих веществ, ставшего основой для создания соединений, избирательно убивающих насекомых (инсектициды), грызунов (родентоциды), уничтожающих растения (гербициды) и грибы, поражающие сельскохозяйственную продукцию (фунгициды), и т.д. Поскольку применение пестицидов первоначально дало явный положительный эффект сельхозпроизводителям, а производителям самих ядохимикатов -- сверхприбыли, их внедрение в практику носило характер бума.

Усиленным выделением во внешнюю среду химических токсикантов сопровождалось (и сопровождается) развитие химического производства предприятий металлургии, машиностроения и т.п. Резкое увеличение использования в быту изделий из пластических масс, разного рода растворителей, современных моющих средств, лекарственных препаратов, косметики и т.п. также способствовало росту химического загрязнения биосферы. В результате во внешнюю среду стали поступать огромные количества (миллиарды тонн ежегодно) вредных для здоровья искусственно синтезированных химических соединений.

Как оказалось, многие антропогенные загрязнители дают гонадо- и эмбриотоксический эффект, связанный с наличием у них гормоноподобных свойств. Поэтому они получили название "гормоноподобные ксенобиотики" (ГПК), или "гормоны внешней среды" [49]. Гормоноподобная активность ГПК, за исключением синтетических аналогов половых гормонов, значительно ниже активности эндогенных половых стероидов, однако, действуя длительно или совместно с другими ГПК, они способны вызвать нарушения эндокринной функции организма.

Наиболее известные вещества этого класса (структурные формулы некоторых из них приведены) - накопленные во внешней среде в течение десятилетий применения пестициды (инсектициды) при нагревании, например, при автоклавировании; они содержатся также в разного рода детергентах, моющих средствах и т.п.); эфиры фталатов, также содержащиеся в изделиях из пластика, в том числе в игрушках для детей, посуде для культивирования и других медицинских изделиях (разного рода контейнеры, чашки Петри, катетеры и т.п.); феноловые красители и индикаторы, например, хорошо известный биологам феноловый красный и др. гормоноподобный ксенобиотик репродуктивный токсикологический

С чем связано гормоноподобное действие этих агентов? Ответ на этот вопрос заключается в обнаружении у ряда ГПК структурного сходства с половыми стероидами животных. Общим для тех и других оказались основа в виде ароматических углеводородов и наличие, как правило, гидроксильных групп, т.е. принадлежность их к фенолам. Последнее отражено и в названиях многих из вышеназванных агентов. Ряд ГПК, не являясь фенолами, могут метаболизировать с образованием последних, например метоксихлор, или иметь "функциональный эквивалент фенола" [44]. Сказанное можно проиллюстрировать сравнением структур эстрадиола (Е2) и синтетического аналога Е2 диэтилстильбэстрола (ДЭС). Несмотря на определенное внешнее различие, последний имеет и упомянутое выше принципиальное сходство с Е2, а его эстрогенная активность, как оказалось, значительно превосходит таковую у Е2. Элементы указанного выше сходства с половыми стероидами обнаруживаются и у ряда других ГПК, в том числе пестицидов и промышленных токсикантов. Эстрогенными свойствами, хотя и менее выраженными, обладают и гормоноподобные соединения растительного происхождения -- фитоэстрогены.

В то же время рецепторы к половым стероидам (в отличие от рецепторов к гонадотропинам) обладают аффинностью не только к собственным гормонам, но и к "подобным им по биологической активности молекулам" [50]. Благодаря этому ГПК приобрели способность связываться с рецепторами к половым стероидам, чаще всего - с эстрогенными рецепторами. Такие ГПК получили название "ксеноэстрогены".

Показано, что характер гормоноподобного действия нередко одного и того же ксенобиотика может быть разным. Они могут проявлять как стимулирующее, так и блокирующее действие. Как установлено, это зависит от конформационных изменений комплекса лиганд--рецептор.

Имеются данные [24] о том, что одни из наиболее распространенных во внешней среде загрязнителей - ПХБ могут модифицировать действие тиреоидных гормонов посредством связывания с рецепторами этих гормонов, с которыми они также имеют структурное сходство. ПХБ влияют и на транспорт тиреохлорорганического ряда, относящиеся к классу дихлордифенилэтанов: ДДТ и его метаболиты (ДДД, ДДЭ), метоксихлор, дикофол; циклодиены: дильдрин, гептахлор, хлордан, нонахлор; гексахлораны и другие, химически родственные соединения, входящие в группу полихлорированных бифенилов (ПХБ), содержащиеся в составе смазочных масел, клеев, растворителей и т.п.; хлорированные и бромированные производные феноксиуксусной кислоты, представляющие группу веществ промежуточного синтеза, характеризующиеся очень высокой токсичностью и получившие название диоксинов, входящих в состав гербицидов и дефолиантов, образующихся при горении соединений, содержащих хлор (мусоросжигание), и т.п.; соединения класса алкил- и нонилфенолов (входят в состав пластических масс и могут активно выделяться из нихидных гормонов, связываясь с тиреоглобулинами. Как выяснилось, в клетках организма имеются рецепторные структуры, относимые некоторыми авторами к семейству эстрогенных рецепторов [48], с которыми способны связываться другие гормоноподобные, в том числе высокотоксичные соединения, например диоксины. Они получили наименование "диоксиновые рецепторы". Следствием связывания токсикантов с этими рецепторами является, как правило, их антиэстрогенный эффект. Диоксины вносят также значительный "беспорядок" в течение биохимических процессов в клетках, ведущий к образованию токсичных продуктов, изменяющих и повреждающих клеточный метаболизм. С "диоксиновыми рецепторами" могут также связываться некоторые разновидности галогенизированных бифенилов.

Выяснилось, что большинство пестицидов, особенно хлорорганических (ХОП), обладают высокой устойчивостью к химической, физической и фотодеградации. Поэтому сохранение во внешней среде некоторых из них, например ДДТ, исчисляется десятилетия ми. С пылью и водой, в которой они практически не растворяются, а также животными мигрантами (рыбы, птицы и др.) токсиканты способны переноситься на огромные расстояния. Их определяют в организме животных в регионах, где они никогда не производились и не применялись, например в Арктике. Следует особо отметить, что многие пестициды и другие химические токсиканты являются липофильными агентами и активно аккумулируются в жировой ткани, очень медленно подвергаясь метаболизму и выведению из организма.

Появление во внешней среде ГПК, с которыми организм не сталкивался в процессе эволюции и к которым не выработались в отличие, например, от фитоэстрогенов, обладающих способностью к конъюгации с глюкуроновой кислотой, механизмы быстрого обезвреживания и выведения из организма, принципиально изменило экологическую ситуацию на Земле. Свидетельством этого прежде всего стали появившиеся в конце 60-х - начале 70-х годов прошедшего века сообщения о резком снижении численности (или даже исчезновении) популяций ряда диких животных в местах, где интенсивно использовались различные типы агрохимикатов и промышленных токсикантов. Дикие животные явились наименее защищенными от вредных факторов среды представителями живой природы. В отличие от людей они не подвергают пищу предварительной обработке, не фильтруют воду для питья, воздух для дыхания и т.д. Поэтому они первыми приняли на себя удары антропогенного загрязнения биосферы.

Специальные исследования показали, что причиной уменьшения численности диких животных стало преимущественно не прямое (летальное) действие токсиканта на жизненно важные функции, а, как правило, длительное воздействие "малых" доз, вызывающее репродуктивные эффекты, проявляющиеся снижением или прекращением воспроизводства. При анализе причин этого были изучены различные классы животных -- от простейших до высокоорганизованных. Мы последовательно кратко рассмотрим данные исследований, получивших наибольшее освещение в литературе и проведенных на большом материале с использованием современных методов.

Большое число работ выполнено на обитателях водной среды. В водоемы в первую очередь стали поступать огромные объемы отходов хозяйственной деятельности человека. Поэтому изучение гидробионтов дало богатый материал, касающийся характера реакции репродуктивной системы на антропогенные воздействия. Как установлено, водные организмы, особенно беспозвоночные, способны к активной аккумуляции попадающих в воду токсикантов. Так, у мидий индекс биоконцентрации, показывающий во сколько раз содержание агента в организме превышает его концентрацию в окружающей среде (т.е. воде), для ДДТ и ряда других инсектицидов составил до 690 000 (!!!), у креветок - 1500, у некоторых видов рыб - до 37 800 [16].

Проведенное в 70-80-е годы прошлого столетия обследование прибрежных зон Атлантики, тихоокеанского побережья США и Канады и морей Юго-Восточной Азии выявило резкое снижение численности (в районах портов почти полное исчезновение) многих видов брюхоногих: моллюсков, устриц, морских улиток и др. Удалось выявить связь этого явления с широким применением ряда фунгицидов, в частности трибутилтина [28], относящегося по биохимической структуре к фталатам. Благодаря наличию у этого агента свойств моллюсцицида его стали добавлять в красители для обработки подводных частей портовых сооружений и днищ морских судов, что предотвращало развитие на них моллюсков, водорослей и других организмов. Как выяснилось, с этим было связано нарушение формирования половой системы названных беспозвоночных. Так, у самок раздельнополых видов отмечены явления разной степени маскулинизации: от частичной трансформации яйцеводов в семенные протоки до появления сформированных структур последних, формирования "пениса" и др. Описанные явления, вызвавшие резкое снижение способности брюхоногих к размножению, связали с выявившимися у трибутилтина свойствами антиэстрогена [70]. Оказалось, что эти свойства он способен проявлять в очень низких концентрациях - 0,5 нг/л.

Изменения органов репродуктивной системы рыб под влиянием ГПК впервые отмечены [53] в популяциях, обитавших ниже по течению от находящихся на берегу целлюлозно-бумажных комбинатов и других источников загрязнения водной среды. В воде этих рек обнаружены стероиды растительного происхождения, попавшие в реки с отходами названных производств. Под действием бактерий они конвертировались в С19-стероиды, обладающие андрогенными свойствами. В зависимости от свойств агента изменения в репродуктивной системе рыб носили разный характер: замедленное созревание органов размножения, уменьшение размеров гонад, снижение содержания тестостерона и эстрадиола, явления гермафродитизма по типу формирования "овотестис", плохая выраженность (или отсутствие) вторичных половых признаков. В некоторых реках штата Флорида (США) у так называемых москитных рыб наблюдали явления маскулинизации самок и нарушение полового поведения самцов. При этом «маскулинизированные» самки пытались участвовать в сексуальных актах с нормальными самками или друг с другом [38].

Сокращение численности многих видов рыб, связанное с антропогенным загрязнением (особенно мест нереста), отмечено и в бассейнах рек европейской части России [10,13]. В частности, выявлено резкое сокращение численности осетра в низовьях рек азовского бассейна. Специальные исследования показали уменьшение у этого вида содержания эстрадиола, глюкокортикоидов, гормонов щитовидной железы, часто отмечалась дегенерация половых клеток с "резорбцией" половых желез. Резкое сокращение численности осетровых в Каспии связали с высоким содержанием в тканях этих видов гексахлорана.

Насыщение организма рыб, особенно промысловых, пестицидами опасно и для людей, потребляющих эту рыбу в пищу. Вода и гидробионты явились одним из основных звеньев в "пищевой цепочке", по которой токсиканты попадают в организм человека. Особенно ярко это демонстрируется на примере ситуации, сложившейся в регионе Великих озер, в котором было сконцентрировано большое количество промышленных, в том числе химических, предприятий США и Канады, несколько АЭС и где интенсивно применялись сельскохозяйственные ядохимикаты. В середине 60-х -- начале 70-х годов XX в. этот регион стал одним из наиболее загрязненных мест на Земле. Токсикологические исследования показали присутствие в воде озер различных представителей хлор- и фосфорорганических пестицидов, в том числе большие количества ДДТ и его метаболитов, а также дильдрина, мирекса, токсафена; диоксинов и фуранов, ПХБ, бензпирена, ряда тяжелых металлов: ртути, свинца, кадмия и др. В последующем перечисленные токсиканты были выявлены в иловых отложениях, водорослях, растениях, тканях рыб, обитавших в регионе птиц и других животных [39]. Поскольку проживающее в районе Великих озер население в значительной степени обеспечивало себя озерной водой и рыбой, а также сельскохозяйственными продуктами, полученными на землях этого региона, загрязнители попали и в организм людей. В сыворотке крови, а также в грудном молоке, жидкости фолликулов яичников и сперме жителей обнаружены многие токсиканты, загрязните ли биосферы региона. Иллюстративно в этом плане наблюдение, сделанное в начале 70-х годов XX в. в районе озера Мичиган, где через зараженную рыбу в организм беременных жительниц региона попали ПХБ. Далее через плаценту и грудное молоко токсиканты проникли в организм плодов и новорожденных [42]. При наблюдении в течение последующих 10 лет у потомства этих женщин обнаружены нарушение функции щитовидной железы, снижение (по сравнению с общепопуляционными) показателей умственной активности детей, а также их иммунного статуса. Авторы считают, что это связано с действием ПХБ на пренатальный онтогенез щитовидной железы, изменения функции которой оказывали неблагоприятное влияние на развитие мозга плодов.

В 70-80-е годы ХХ в. зоологами было отмечено повсеместное катастрофическое снижение популяций практически всех видов земноводных, особенно - лягушек. Причины такого явления до конца не раскрыты.

Многие исследователи [45, 63] связали это с действием пестицидов, в частности ДДТ, нитратов и нитритов, а также загрязнением водоемов нефтепродуктами. Согласно S. Sower и соавт. [63], у амфибий, обитающих в местах, загрязненных названными токсикантами, резко (в 3 раза) снижено содержание гонадотропин-рилизинг - гормона в ткани головного мозга и андрогенов в половых железах. Это отражается на половой активности животных, в частности возникновение явления десинхронизации в готовности самок и самцов к брачному периоду связано с действием токсикантов на центры, регулирующие репродуктивную функцию [8]. Cнижение численности земноводных объясняется также воздействием загрязнителей на выметанную икру и трансформацию зародышей, которые более чувствительны к неблагоприятным воздействиям, чем взрослые особи. Результатом этого, помимо прекращения развития и гибели эмбрионов, стало возникновение у них пороков, в том числе органов половой системы. Так, в местах, загрязненных ДДТ, ПХБ и диоксинами, среди исследованных амфибий наблюдалось увеличение числа особей с признаками гермафродитизма: одновременно обнаруживались элементы и женской и мужской гонад ("овотестис") [55, 63].

В последние десятилетия у амфибий помимо описанных нарушений повсеместно, в том числе на территории России, отмечено [21, 63] резкое увеличение числа особей с пороками развития конечностей (полимелия, полидактилия и т.п.). В некоторых местах, например в штате Нью-Гармпшир (США), наиболее "насыщенном" агрохимикатами, это явление наблюдалось у 80% особей гигантской и зеленой лягушек.

В 1980 г. после длительных проливных дождей в воды озера Апопка (США, Флорида) из близлежащего хранилища попали в большом количестве химические токсиканты, в том числе обладающие гормоноподобным свойством ДДТ и продукты его метаболизма (ДДЭ, ДДД), дикофол, хлорбензолат, дихлорбензофенон и ряд других. В последующие годы было отмечено резкое (на 90%) уменьшение в озере численности молодых аллигаторов [75]. Выяснилось, что частота хетчинга (вылупления) зародышей этих рептилий при норме 65--80% после 1980 г. составила только 20%, а смертность появившегося на свет потомства достигла 50% и превысила обычную в 10 раз. У молодых самцов обнаружены признаки демаскулинизации: значительное уменьшение размеров половых органов, нарушения сперматогенеза, двукратное снижение содержания в крови тестостерона и увеличение концентрации эстрадиола. У самок наблюдались сходные гормональные изменения, сопровождавшиеся поликистозом яичников и другими изменениями [35]. Механизм демаскулинизации у аллигаторов Апопки заключался в блокирующем андрогенные рецепторы действии дихлордифенилэтанов: метаболита ДДТ - ДДЭ и дикофола, что вело к изменению активности энзимов стероидогенеза, а также вызывало нарушения секреции ЛГ-РГ и соответственно ЛГ гипофизом [75].

Начиная с 60-х годов прошедшего века в ряде стран в местностях, обработанных агрохимикатами, отмечено снижение численности популяций многих видов птиц. В организм пернатых токсиканты поступают двумя основными путями: у водоплавающих -- через съедаемую ими рыбу, у хищных -- тем же путем или при поедании пораженных животных и других птиц. Кроме того, при опылении полей, садов и других объектов пестицидами последние в больших количествах попадают непосредственно в гнезда. Проникая через оболочки яйца токсиканты аккумулируются в желтке, в результате чего их концентрация в яйцах часто достигает величин, значительно превосходящих концентрацию в организме взрослых особей. Поэтому влияние вредных агентов на репродуктивный процесс у птиц сказалось прежде всего на развитии эмбрионов, состоянии оболочек яиц (резкое повышение хрупкости скорлупы) и хетчинге (выклевывании) [32].

В районе Великих озер, в Южной Калифорнии, на атлантическом побережье США и Канады в местах, загрязненных ДДТ, ПХБ, метоксихлором и диоксинами, у некоторых видов чаек, морских ласточек и других птиц отмечены явления феминизации самцов -- гипоплазия семенников, персистенция мюллеровых протоков и сдвиг соотношения полов потомства в сторону самок [31]. С преобладанием самок в популяции связывают выявленное у вышеназванных видов патологическое репродуктивное поведение в виде совместного использования гнезда несколькими самками ("female-female pairing"). В результате в одном гнезде обнаруживалось количество яиц, в 2--3 раза превышающее обычное, что отрицательно сказывалось на результатах высиживания. При этом отмечалось также снижение родительского инстинкта хозяек гнезд. У самок некоторых видов обнаруживали функционирующий правый яйцевод (в норме функционирует только левый) и гипертрофированный левый яичник - свидетельство чрезмерного эстрогенного влияния [32].

Наибольшее внимание привлекают данные о влиянии ксенобиотиков на репродуктивную систему млекопитающих. К сожалению, эти данные немногочисленны. Основной материал был собран в уже упоминавшихся регионах и в первую очередь у водных млекопитающих, в организм которых токсиканты поступают, помимо непосредственного контакта с загрязненной водой, через съедаемую ими рыбу и другие водные и растительные организмы. Токсикологические исследования, проведенные у обитавших в районе залива Св. Лаврентия (Канада) дельфинов белух, стадо которых сократилось во второй половине ХХ в. в 10 раз (с 5000 до 500), обнаружили в водах залива, а также в организме животных повышенные концентрации хлорорганических соединений: ПХБ, ДДТ, мирекса, а также бензпирена, ртути и свинца. Исследование погибших животных выявило у них разнообразные патологические изменения: новообразования, признаки инфекции (проявления подавления иммунной системы), гиперплазию коры надпочечников, явления истинного гермафродитизма и др. [26].

Почти повсеместно за последние десятилетия отмечено резкое сокращение численности тюленей. Так, в 60-70-е годы XX в. в районах, прилегающих к месту впадения в Cеверное море Рейна, одной из наиболее загрязненных в то время рек Европы, колония обитавших там тюленей сократилась в 4 раза [33]. Исследование тюленей, обитавших в Ливерпульской бухте Ирландского моря, в водах которой также была выявлена высокая концентрация ПХБ, показало [18] широкое распространение у этих животных стеноза и окклюзии полости матки, явившихся, вероятно, одной из причин снижения их плодовитости. У тюленей Северного моря и обитавших там же бурых дельфинов обнаружены фиброзные изменения щитовидной железы, снижение количества коллоида в фолликулах и уровня тиреоидных гормонов [61]. A. Bergman, M. Olsson [20] наблюдали у балтийских тюленей гиперплазию коры надпочечников и нарушение сперматогенеза, которые они связали с влиянием хлорорганических соединений. Согласно данным Института зоологии РАН, численность тюленей Балтийского моря уменьшилась за последние 50 лет более чем в 10 раз.

Проведенные в России исследования репродуктивной системы рыжей полевки, зайца и кролика [9] показали, что в местах, обработанных 2,4-Д, севином и другими токсикантами, спустя год у животных наблюдаются нарушения сперматогенеза, увеличение частоты внутриутробной гибели и гибели новорожденного потомства. Патология сперматогенеза у быков обнаружена при действии ядохимиката, содержащего и хлор-, и фосфорорганический компонент, - трихлорметафо са [11].

Примечательна история изучения причин внезапного сокращения в 80-90-е годы прошлого столетия численности и появления разнообразных репродуктивных нарушений у пантер в Национальном парке штата Флорида в США. Токсикологические исследования выявили присутствие в жировой ткани погибших животных ДДЭ, ПХБ, хлордана, нонахлора, а также ртути [19]. У самок обнаруживалась гиперплазия щитовидной железы, повышенное содержание в крови тиреоидных гормонов и пониженное - тестостерона. У родившихся в 70-80-е годы XX в. самцов стали все чаще выявляться крипторхизм и пониженное содержание тестостерона, а исследование спермы показало значительное снижение концентрации и подвижности спермиев и увеличение количества сперматозоидов с морфологическими дефектами. Выяснилось, что основной пищей для пантер служили отлавливаемые ими еноты. Последние постоянно обитали в районах, интенсивно загрязненных ДДТ и его метаболитами, метоксихлором, оксихлорданом, ртутьорганическими пестицидами и другими токсикантами, которые они активно аккумулировали. Следует отметить, что периодическое обследование самцов пантер обнаружило нарастающее увеличение частоты крипторхизма. К 1995 г. этот порок обнаруживался у 90% особей, родившихся в конце 80-х -- начале 90-х годов XX в. [29]. Многие самцы оказались "стерильными".

Все эти весьма тревожные факты мы решили изложить столь подробно для того, чтобы яснее представить, что, возможно, ожидает в будущем человечество, если оно будет продолжать совершать неосмотрительные действия. Ниже мы попытаемся обосновать реальность этого предположения, хотя, на первый взгляд, особых оснований для этого нет. Ведь продолжительность жизни человека (в среднем в мире) увеличивается, качество жизни (хоть и с разной скоростью в разных странах) улучшается. Правда, именно в последние десятилетия стали появляться признаки несоответствия "прогрессивной поступи" таким явлениям, как пандемия СПИД, пробуждение "побежденного" туберкулеза, активация вирусных гепатитов с появлением новых штаммов их, резкий рост в промышленно развитых странах злокачественных новообразований органов репродуктивной системы (яичко, молочная железа, предстательная железа), сокращение продолжительности жизни (особенно мужчин) в России. К этому следует добавить, что проведенные в разных странах исследования пищевых продуктов, сыворотки крови, грудного молока, спермы, жидкости фолликулов яичников и тканей различных органов людей, в том числе жителей России и стран СНГ [1, 3, 13, 34, 37, 68], выявили в указанных биологических жидкостях и тканях практически все токсиканты, упомянутые выше: пестициды, диоксины и фураны, ПХБ, фталаты и т.д. При этом у отечественного контингента содержание многих из названных агентов превышало их содержание у жителей стран Запада до 10 раз.

Среди данных, относящихся к разряду интегральных, свидетельствующих с большой долей вероятности о наличии повсеместно распространенных повреждающих влияний на репродуктивную систему, следует назвать результаты стандартизованных исследований динамики показателей спермограмм "нормальных мужчин" за последние 50--70 лет. Уже в первых работах, посвященных этой проблеме [27, 43], установлено, что у мужчин США за период 1930--1980 гг. среднее содержание сперматозоидов в 1 мл эякулята снизилось более чем в 2 раза -- со 140 до 60 млн. Проведенный E. Carlsen и соавт. [23] анализ параметров спермограмм почти 15 000 мужчин разных стран за период 1938--1990 гг. показал, что средняя концентрация сперматозоидов за это время снизилась со 113 до 66 млн/мл. Это подтверждено и данными других исследователей. Анализ 577 спермограмм англичан, доноров спермы, показал [40], что если у родившихся до 1959 г. средняя концентрация сперматозоидов составляла 98 млн/мл, то у родившихся после 1970 г. она снизилась до 78 млн/мл. Сходные данные получены при изучении спермограмм 1351 донора спермы во Франции и кандидатов в доноры в Бельгии за 20-летний период начиная с 70-х годов минувшего века. У французских доноров средняя концентрация сперматозоидов снизилась с 89 до 60 млн/мл. Выявлена также отрицательная динамика содержания подвижных спермиев и спермиев с нормальной морфологией [17]. Примечательно, что у бельгийцев, кандидатов в доноры спермы, до 1980 г. субнормальные характеристики спермограммы обнаруживались лишь у 5% обследованных, а после 1980 г. -- уже у 40%. При этом "отсев" кандидатов в доноры спермы как "неперспективных" увеличился за 17 лет с 13 до 54% [71]. Аналогичные закономерности выявлены при изучении характера сперматогенеза у мужчин Греции, Италии и ряда других стран [2]. Согласно расчетам, «скорость» падения концентрации спермиев в эякуляте мужчин Европы составила примерно 2% в год.

Все это послужило основанием для заключения об общем снижении сперматогенной функции у мужчин за последние 50 лет. Именно этим объясняются постепенное изменение (в сторону уменьшения) количественных параметров "нормальной" спермограммы, публикуемых в соответствующих руководствах, в том числе руководствах Всемирной организации здравоохранения [76], а также рост частоты бесплодия, обусловленного "мужским фактором".

Однако в ряде сообщений тенденция снижения показателей спермограммы не подтверждена и различия объясняли вариабельностью показателей в разных странах и разных географических местностях. С целью уточнения этих вопросов Sh. Swan и соавт. [67] провели "реанализ" данных E. Carlsen и соавт. [23], наиболее репрезентативных из вышеперечисленных. Кроме непосредственно пересчета результатов они исключили из материала E. Carlsen и соавт. малочисленные группы, а также группы, обследовавшиеся в связи с бесплодием. Был изучен также дополнительный материал последующих лет (до 1996 г.). В результате были полностью подтверждены выводы группы E. Carlsen. Более того, на основании полученных результатов Sh. Swan и соавт. пришли к выводу об усилении за последние годы тенденции к снижению количественных и качественных параметров спермы человека. Графически сводные данные 3 групп исследователей, касающиеся динамики показателей спермограммы человека в ХХ в.

Представленные результаты позволяют считать достаточно объективным общий вывод о снижении сперматогенной функции людей за последние десятилетия. К такому же заключению пришли и отечествен ные авторы, анализировавшие эту проблему [2, 13].

Существует, однако, точка зрения [66], согласно которой снижение концентрации сперматозоидов у мужчин имеет место только в Европе и Америке и не характерно для азиатских и африканских стран. Об этом же свидетельствует анализ результатов исследований сперматогенной функции по разным регионам, наиболее выраженные изменения обнаружены у мужчин, проживающих в промышленных районах, в то время как в районах с сельскохозяйственным уклоном ухудшения в показателях спермограммы отсутствовали или были выражены в слабой степени [70]. Это требует, с одной стороны, проверки, но с другой, может рассматриваться как подтверждение роли загрязнителей, характерных для промышленно развитых стран, в возникновении патологии репродуктивной функции человека.

Большинство исследователей связывают причины снижения активности сперматогенеза у современного мужчины с последствиями действия неблагоприятных средовых факторов. Уже в 80-х годах прошлого века появились публикации, в которых сообщалось об обнаружении в семенной жидкости людей ряда химических токсикантов. Так, несколькими исследовательскими группами [24, 59] в сыворотке крови и сперме рабочих ряда предприятий, а также лиц, не подвергавшихся непосредственному влиянию профессиональных факторов, выявлены концентрации свинца, кадмия, магния, цинка, меди, селена, фтора, превышающие допустимые. ХОП обнаружены в семенной жидкости [30, 68 и др.]. Это свидетельствовало о способности многих металлов, в том числе тяжелых, и других химических веществ преодолевать гематотестикулярный барьер. При исследовании биоптатов яичек у рабочих, контактировавших на производстве с дибромхлорпро паном и хлоропреном, обратившихся в клинику по поводу бесплодия, выявлены снижение количества стволовых сперматогенных клеток, дегенерация сперматогоний, уменьшение числа спермиев в эякуляте, снижение их подвижности и увеличение количества морфологически аномальных форм [52, 69]. Одновременно в крови этой группы мужчин отмечено повышенное содержание ЛГ и ФСГ. Аналогичное действие обнаружено у кадмия, свинца, марганца, ртути, ряда алкилирующих агентов, бисульфана, инсектицидов ДДТ, ДДЭ, хлордана, диоксинов, хлоропрена, дибромхлорпропана, ПХБ и других агентов [5, 36, 54]. К непосредственно действующим на гонады факторам можно причислить, согласно ряду данных, и фосфор [7]. У рабочих фосфорного производства в первые 5 лет работы установлено снижение уровня тестостерона, рост секреции ЛГ и ФСГ, свидетельствующие о развитии состояния гипогонадизма. Точки зрения на первичное поражение гонад при фтористой интоксикации придерживается В.И. Токарь [12].

Нарушения сперматогенеза обнаружены также при воздействии таких агентов, как фенол, толуол, бензин, хлорид аммиака. Аналогичный эффект дает ряд лекарственных средств: седативные препараты и антидепрессанты, отдельные антибиотики, сульфанилами ды, некоторые диуретики, гиполипимические средства, противоязвенные препараты, гипотензивные и химиотерапевтические средства и т.п. [2, 48, 69].

Биологически особую повреждаемость сперматогенной функции можно объяснить тем, что у млекопитающих животных и человека процесс сперматоге неза, т.е. продолжающаяся трансформация и пролиферация всех типов клеток - от стволовых до зрелых, продолжается и во взрослом состоянии, в то время как оогенез заканчивается еще внутриутробно. Как известно, малодифференцированные клетки являются наиболее чувствительными к действию самых разнообразных факторов. Нарушения сперматогенеза могут быть связаны и с воздействием вредных агентов на регулирующие функцию половых желез механизмы, что ведет к изменениям синтеза и секреции нейрогормональных факторов и гонадотропинов.

Среди других типов нарушений мужской репродуктивной системы, которые также связывают с влиянием вредных факторов среды, следует назвать в первую очередь резкий (в 2--4 раза) рост в последние десятилетия частоты таких, относящихся к признакам феминизации, врожденных нарушений, как крипторхизм и недоразвитие пенильной уретры (гипоспадия) [41]. В промышленно развитых странах отмечен рост (в 3--5 раз) частоты злокачественных новообразований яичка, а также "катастрофический" рост частоты рака предстательной железы [40]. По мнению R. Sharpe и соавт [62], в механизме развития крипторхизма имеет значение увеличение в крови эмбриона и плода содержания эстрогенов или веществ с эстрогеноподоб ным действием, которые тормозят продукцию клетками Сертоли так называемого антимюллерова гормона, следствием чего является персистенция мюллеровых протоков у плодов мужского пола, приводящая к задержке (или полному торможению) процесса опускания яичка в мошонку. Крипторхизм сопровождается, как правило, развитием тяжелых нарушений сперматогенеза. Эта патология является также фактором, предрасполагающим к развитию рака яичка. J. Weinder и соавт. [72] на материале, собранном в Дании, наблюдали учащение крипторхизма у потомства матерей, длительно занимавшихся садоводческими работами с использованием пестицидов. Рост частоты крипторхизма и гипоспадии отмечен у детей фермерских семей в Норвегии [47]. Большую опасность представляет действие ГПК на эмбрион и внутриутробный плод. Как уже говорилось, ряд соединений этого типа, депонирующихся в жировой ткани, во время беременности более активно высвобождается в кровяное русло и, преодолевая плацентарный барьер, поступает к эмбриону. Формирующийся организм последнего очень чувствителен к внешним воздействиям, особенно в критические периоды развития. Действие вредных факторов реализуется при этом через непосредственное влияние на ткани зачатков органов. Изменяя молекулярно-биохимические процессы в клетках, вредные агенты вызывают нарушение фундаментальных процессов дифференциации тканей и органов: пролиферацию, миграцию и ассоциацию клеток. Следствием этого могут быть нарушения развития (пороки) различных органов, в том числе половой системы, а в дальнейшем - развитие гиперпластических и опухолевых процессов. Повреждающее действие ксенобиотиков может реализоваться и до зачатия, в проэмбриональный период онтогенеза (мейотические преобразования, овуляция, завершение мейоза), а также в период имплантации и плацентации.

В этом смысле в 40-70-е годы XX в. человечество поставило на себе гигантский эксперимент, явившийся своеобразным прообразом действия ГПК на репродуктивную систему человека. Более 5 млн беременных женщин США и Западной Европы с целью профилактики спонтанных абортов принимали уже упоминавшийся диэтилстильбэстрол - ДЭС. Терапевтический эффект препарата оказался сомнительным, а через несколько лет стали появляться сообщения о высокой (по сравнению с общепопуляционной) частоте развития как у мужского, так и у женского потомства "опытной" группы опухолей и пороков развития органов половой системы, в том числе случаев гипоплазии яичка [33, 65, 73]. При изучении характера сперматогенеза у 88 мужчин-американцев, матери которых получали во время беременности ДЭС [33], обнаружено достоверное снижение концентрации сперматозоидов в эякуляте до 83 млн/мл по сравнению со 123 млн/мл в контрольной группе. Одновременно отмечено уменьшение числа подвижных спермиев и увеличение частоты тератозооспермии. Случаи азооспермии обнаружены только в основной группе. Концентрация сперматозоидов менее 20 млн/мл наблюдалась в этой группе у 20,5% мужчин, в контроле -- только у 3,5%. По данным M. Stenchever и соавт. [64], из 17 образцов спермы мужчин, матери которых получали во время беременности ДЭС, у 14 "тест на оплодотворяющую способность спермиев" с ооцитами хомячка оказался отрицательным, в то время как в контрольной группе (12 мужчин) он был отрицательным только у двух.

Вероятно, действие ГПК не ограничивается только органами-мишенями половой системы, но может распространяться на все звенья репродуктивной системы. Понятно, что появление в организме агентов, дающих сходные с половыми стероидами биологические эффекты, влечет за собой повреждение гипоталамических и гипофизарных структур, т.е. имеет место влияние на репродуктивный процесс через центральные механизмы. Результатом такого влияния может быть изменение секреции гонадотропных гормонов, что имеет следствием нарушение гормонопродуцирующей функции клеток Сертоли и Лейдига, тека- и фолликулярных клеток с вытекающими отсюда неблагоприятными последствиями для сперматогенеза, роста и созревания фолликулов в яичнике, осуществления "обратных" связей половых желез с гипофизом, действия внутригонадных пара- и аутокриновых факторов, осуществления овуляции и т.д. В исследованиях, проведенных в 70--80-е годы XX в. в СССР у женщин, занятых на производстве токсиканта 2,4-Д, работавших или проживавших в районах интенсивного использования хлорфеноловых гербицидов, гексахлорана и других агрохимикатов, были выявлены учащение нарушений менструального цикла, повышение частоты бесплодия, у беременных - учащение спонтанных абортов, повышение перинатальной гибели плодов, увеличение частоты пороков развития плода [6,14].

Как известно, в последние десятилетия в промышленно развитых странах резко возросла частота рака молочной железы. В США опухоли этой локализации в настоящее время диагностируются у каждой девятой женщины старше 40 лет. В России этот вид злокачественных новообразований, поражающих женщин, также занял лидирующие позиции. Роль эстрогенов в развитии рака молочной железы общеизвестна. В то же время имеются данные о том, что у женщин, страдающих раком этой локализации, содержание в крови таких ксеноэстрогенов, как ДДТ, ДДЭ, ПХБ, гексахлоран, дильдрин, в несколько раз выше, чем в контрольных группах [74]. В этом отношении заслуживают внимания работы о характере влияния ГПК на метаболизм эстрогенов. Установлено, что этот процесс обычно идет двумя путями: образованием катехол-эстрогена 2-гидроксистерона, слабого антиэстрогена, не проявляющего гонадотоксических свойств, или образованием 16-А гидроксистерона, обладающего выраженными эстрогенными свойствами, в том числе усиливающим пролиферацию клеток и проявляющим свойства канцерогена. По данным H. Bradlow и соавт. [22], многие ХОП, бензантрацен и ряд других соединений могут влиять на усиление метаболизации эстрадиола по пути образования 16-гидроксистерона [21]. Получены данные [60] о том, что у больных раком молочной железы усилен метаболизм эстрогенов в сторону большего образования 16-А гидроксистерона, и его содержание в основной группе в 1,5 раза выше по сравнению с контролем.

Следует особо выделить вопрос, касающийся роли диоксинов в патологии репродуктивной функции. Хорошо известны данные об учащении репродуктивных нарушений, в том числе об увеличении частоты ранних выкидышей, рождения детей с пороками развития во Вьетнаме в годы, последовавшие за применением во время военных действий США в этой стране так называемого "оранжевого агента", содержащего диоксины в очень высокой концентрации [15].

Имеются также данные о роли диоксинов в развитии эндометриоза. Показано [57], что при даче макакам резус в течение 4 лет с пищей тетрахлордибензо диоксина в дозе 25 нг/кг у животных в течение последующих 10 лет возрастает частота этой патологии с 30% (спонтанный уровень эндометриоза у данного вида приматов) до 71%. Это позволило высказать мнение о том, что диоксины способствуют развитию эндометрио за. Cогласно P. Koninckx и соавт. [46], cреди различных наций население Бельгии является наиболее "насыщенным" диоксинами. Одновременно отмечено, что частота эндометриоза также наиболее высока в Бельгии, причем у женщин этой страны эндометриоз протекает в более выраженных формах. Исследование содержания диоксина в крови 2 групп женщин -- с эндометриозом и без признаков его показало, что в первой группе он обнаруживается у 18% женщин, а во второй - лишь у 3% [51]. Изучавшие проблему "диоксины и эндометриоз" авторы пришли к выводу, что в основе свойств диоксинов, обусловливающих развитие эндометриоза, лежат их иммуносупрессивные и антиэстрогенные свойства.

Как уже говорилось, вредные факторы могут оказывать неблагоприятное действие на потомство еще до начала беременности, влияя непосредственно на половые клетки. Это влияние может быть прямым, например при действии ионизирующего излучения, химических веществ, вибрации и т.п., а также опосредованным - при действии вредных агентов на регулирующие репродуктивную функцию механизмы. При этом происходят нарушение созревания ооцита и возникновение хромосомных гаметопатий. Наиболее "уязвимыми" к влиянию вредных факторов половые клетки становятся в определенные периоды овариального цикла. У женских особей это происходит преимущественно при действии агента в периовуляторном периоде, совпадающим у человека и большинства млекопитающих с реинициацией мейоза, т.е. заключительными этапами гаметогенеза. Один из общих механизмов формирования аномальных гамет в этих условиях заключается в возникновении явления десинхронизации процессов созревания и овуляции и возникновении так называемого "перезревания (старения) яйцеклетки".

Таким образом, результатом "принципиального изменения экологической ситуации на Земле", связанного с появлением в среде обитания ГПК, стали отрицательные тенденции в развитии и функционировании репродуктивной системы человека. Наиболее интегральным проявлением этого является ухудшение за последние десятилетия показателей сперматогенной функции. Если этот процесс будет продолжаться, то нельзя воспринимать только как шутку перспективу репродукции у людей будущего преимущественно с помощью ИКСИ.

Оптимальным действием, которое реально может уменьшить или даже предотвратить влияние репродуктивных токсикантов на большие контингенты людей, является "прогнозная экологическая экспертиза" хозяйственных планов, включающая наблюдение (мониторинг), оценку и прогноз изменений биосферы (воздуха, воды, почвы), изменений в природных популяциях: растительном мире, у животных и человека. Отсутствие такого рода экспертизы или ее недостаточность при освоении новых районов СССР в предвоенные и послевоенные годы привели к тому, что эти районы стали и наиболее "грязными". Прогнозная экспертиза направлена на переход от мероприятий по "выявлению и лечению" к стратегии "предвидения и предупреждения". Следует отметить, что принятый в 1995 г. Федеральный закон "Об экологической экспертизе" исходит из "презумпции потенциальной опасности любой хозяйственной и иной деятельности" и обязывает проведение экспертизы "до принятия решения о реализации объекта экспертизы", что в общем определяет его прогнозную направленность. Однако, хотя указанная экспертиза носит комплексный характер, методологическая база в отношении прогнозов риска для репродуктивной системы загрязнения внешней среды в законе не регламентирована, нет общепринятых тест-систем (в том числе экспресс-методов) выявления ГПК в среде обитания, перед специалистами не поставлена задача выработки интегральных (в том числе количественных) критериев, касающихся риска нарушения репродуктивной функции под действием ксенобиотиков с гормоноподобными свойствами. Сами же специалисты - репродуктологи ограничиваются пока работами о влиянии того-то на то-то, выполненными зачастую на несоответствующем поставленным задачам уровне, а также не свойственными цивилизованным обществам предложениями об использовании данных о частоте репродуктивных нарушений в качестве показателя присутствия в окружающей среде вредных для репродуктивной системы факторов. Человеку, таким образом, отводится роль некоей подопытной модели. В этой связи целесообразно привести саркастическое высказывание П.С. Вержанского [4], который в выполненной еще в 1978 г. работе о влиянии пестицидов на репродуктивную функцию человека, заметил, что "в СССР экспериментальные исследования в этой области не требуются ... - все данные получены в производственных условиях на людях". Поэтому необходимо усилия специалистов направить на создание программ прогнозной оценки последствий появления в среде обитания ксенобиотиков с гормоноподобными свойствами, выработку критериев интегральной количественной оценки степени риска этих факторов. От этого в значительной степени зависит репродуктивное здоровье (и здоровье вообще) будущих поколений. Просчеты в этой области могут иметь очень тяжелые последствия.

Учитывая, что рост "антропогенного давления" на биосферу продолжается, в основном за счет действующих производств с устаревшим оборудованием и (нередко) значительным превышением в рабочей зоне ПДК вредных агентов, следует в соответствии с современными требованиями провести экспертизу состояния этих зон и жилых зон в прилегающих к опасным производствам районах с определением уровня неблагоприятных факторов, в том числе их концентрации в организме людей. Необходимы детальная информация работниц (рабочих) и населения о неблагоприятных последствиях действия ГПК, а также осуществление мероприятий по максимальному снижению этих последствий, в том числе по рационально му трудоустройству работающих женщин, в первую очередь женщин репродуктивного возраста. Однако из-за недостатка средств все это в России в значительной мере продолжает оставаться в будущем, а в настоящем выход из сложившейся ситуации продолжает осуществляться , главным образом, в виде борьбы с уже возникшими репродуктивными нарушениями, т.е. с последствиями неблагоприятных средовых воздействий.

В докладе рабочей группы ESHRE, опубликованном в 2001 г. [1], констатируется беспрецедентное снижение фертильности в развитых странах во второй половине ХХ века на фоне ухудшения показателей сперматогенеза у современного мужчины [2, 3]. Большинство специалистов связывают негативные тенденции в развитии репродуктивной системы человека, прежде всего, мужчин, с появлением в среде обитания многочисленных ксенобиотиков, обладающих свойствами репротоксикантов [4, 5]. Снижение активности сперматогенеза относят к маркерным эффектам техногенного прессинга, в связи с чем, была сформулирована концепция о репродуктивном здоровье как интегральной функции состояния окружающей среды и чувствительном индикаторе экологического неблагополучия [6].

Естественным следствием высокой уязвимости репродуктивной системы мужчин явился быстрый рост удельного веса мужского фактора в структуре причин бесплодия - за последние 20 лет он увеличился в среднем на 10-12 % и продолжает расти. По суммарным данным многоцентрового исследования ВОЗ, совпадающим с результатами отечественных авторов, воспалительные процессы не играют ведущей роли в развитии бесплодия у мужчин. Наиболее частым диагнозом при углубленном обследовании является нарушение функции гонад невыясненного генеза, т.е.различные формы идиопатического бесплодия [7]. Возможно, большая часть этой патологии обусловлена генетическими факторами.

Генотоксические свойства экополлютантов, относящихся к группе стойких органических загрязнителей (СОЗ), хорошо известны. С другой стороны, практически все СОЗ, в первую очередь, диоксины, ПХБ и ДДТ, являются гонадотропными агентами, способными вызвать серьёзные нарушения детородной функции. Складывается впечатление, что ученые и широкая общественность начинают осознавать угрозу, которую несут с собой диоксины, ПХБ и другие экотоксиканты, поступающие в организм матери, а также ребенка (с грудным молоком). Однако опасность поступления в сперму этих поллютантов не просто игнорируется, о ней мало что известно.

Имеются единичные работы, в которых были представлены данные об обнаружении некоторых СОЗ в семенной жидкости рабочих ряда химических предприятий, а также лиц, не подвергшихся непосредственному влиянию профессиональных факторов [8, 9]. По нашим данным, содержание диоксинов и диоксиноподобных соединений (ДПС) в сперме, выраженное в ТЭ/TEQ, у мужчин, проживающих в индустриальных городах Республики Башкортостан и не имеющих прямого контакта с диоксинами [10], находилось в пределах от 42,1 до 182,5 пг/г липидов и составило в среднем 116,3 пг/г, при соответствующих уровнях в крови тех же мужчин от 67 до 181 пг/г. Это значительно выше величин, определенных Шехтером и соавт. в сперме и крови американских ветеранов и жителей Вьетнама [9].Однозначная интерпретация полученных нами результатов путем сравнения с другими биосубстратами, отражающими экспозицию диоксинов (кровь, грудное молоко), очевидно, не вполне корректна. Действительно, концентрация диоксинов в сперме в пересчете на липиды намного выше, чем в грудном молоке женщин (от 8 до 74 пг/г липидов) и близка к диапазону значений, обнаруживаемому в крови рабочих диоксиноопасных производств [11]. Однако следует учесть, что абсолютное содержание поллютанта в сперме, принимая во внимание незначительный уровень липидов в этой биологической жидкости, оказывается, по меньшей мере, на порядок ниже, чем в крови и тем более грудном молоке.

На наш взгляд, более продуктивно иное толкование, исходящее из анализа последствий влияния диоксинов на процесс сперматогенеза в целом и отдельный сперматозоид в частности. Первая сторона проблемы активно изучается и рядом авторов получены доказательства нарушения сперматогенной функции, индуцированные диоксинами [12]. Особая уязвимость сперматогенеза вызвана тем, что этот процесс у человека и млекопитающих продолжается и во взрослом состоянии, в то время как оогенез заканчивается еще внутриутробно. Как известно, низкодифференцированные клетки весьма чувствительны к экзо- и эндогенным влияниям, поэтому активно пролиферирующие клетки сперматогенного эпителия защищены гематотестикулярным барьером, который относится к гистогематическим барьерам изолирующего типа. Однако диоксины и многие другие репротоксиканты способны сравнительно легко преодолевать эту природную преграду, о чем свидетельствует их обнаружение в достаточно высоких концентрациях в биоптатах тестикул. Очевидно, диоксины вызывают количественные и качественные изменения всех типов клеток - от стволовых до зрелых, что проявляется в снижении концентрации мужских гамет и нарушении их морфологии.