Таргетная терапия ХМЛ
Элиминация Ph-позитивного лейкемического клона и восстановление Ph-негативного гемопоэза как главная цель лечения ХМЛ. Основные фармакодинамические свойства иматиниба. Проблема наличия или развития устойчивости в процессе лечения к действию иматиниба.
| Рубрика | Медицина |
| Вид | реферат |
| Язык | русский |
| Дата добавления | 21.03.2014 |
| Размер файла | 14,6 K |
Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже
Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.
Размещено на http://www.allbest.ru/
Таргетная терапия ХМЛ
Главной целью лечения ХМЛ является элиминация Ph-позитивного лейкемического клона и восстановление Ph-негативного гемопоэза. До эры иматиниба основным подходом ведения пациента в хронической фазе была циторедукция путем использования, например, анагрелида или гидроксимочевины, что позволяло достигать только гематологического ответа у 50-75% взрослых больных. ТГСК рассматривалась как единственный метод элиминации химерного онкогена BCR-ABL и излечения, однако эта процедура была доступной менее чем половине пациентов и сопряжена с достаточно высокой частотой осложнений, в т. ч. смертельных (в 10-40% случаев) [1]. Возможность достижения цитогенетической ремиссии путем использования интерферона-альфа (с/без добавления цитозара) была воспринята с оптимизмом, так как 10-летняя выживаемость у таких больных ХМЛ увеличивалась до 70%. Однако оказалось, что процент пациентов, достигающих полного цитогенетического ответа, крайне мал и составляет не более 10% [27], а общая 10-летняя выживаемость у больных, не достигших полного цитогенетического ответа, колеблется от 25 до 35% [25].
Иматиниб был разработан как таргетная (направленная) терапия для специфического ингибирования BCR-ABL тирозинкиназы при хронических миелолейкозах, несущих Филадельфийскую хромосому (Ph-позитивных). Основные фармакодинамические свойства иматиниба приведены в табл. 2. Благодаря своему действию (достижение молекулярно-генетического ответа у 80% больных) иматиниб быстро стал препаратом первой линии лечения хронического миелолейкоза. В рандомизированных исследованиях на взрослых было показано, что использование иматиниба в хронической фазе хронического миелолейкоза достоверно чаще вызывает цитогенетический ответ (у 69% больных в течение 12 месяцев и у 87% в течение 60 месяцев), который сохраняется дольше, чем при использовании интерферона-альфа. При этом пятилетняя общая выживаемость увеличилась до 90%, а прогрессия в фазах акселерации или бластного криза снизилась до 7%. Достоверно более низкий риск прогрессии ХМЛ наблюдался у пациентов с полным цитогенетическим ответом и снижением уровня BCR-ABL транскрипта на 3log и более [7, 10]. Достижение цитогенетического и молекулярного ответа требует года и больше, причем использование иматиниба после констатации неэффективности интерферона-альфа дает возможность достичь полного цитогенетического ответа только у 50% больных ХМЛ [10]. Общая и свободная от прогрессирования выживаемость при хроническом миелолейкозе у взрослых также может зависеть от скорости ответа на препарат: как ни странно, у ответивших рано она хуже, чем у ответивших позже [11]. Сравнение с историческим контролем показало значительное улучшение выживаемости при приеме иматиниба у взрослых с ХМЛ в фазе акселерации: 4-летняя общая выживаемость (ОВ) составила 53% у принимавших иматиниб, 42% - у принимавших интерферон-альфа, менее 25% - другие виды терапии (включая даунорубицин и цитарабин, децитабин и др.) [14]. При использовании иматиниба при миелоидном бластном кризе ХМЛ также наблюдалось увеличение продолжительности жизни (до 7 месяцев по сравнению с 4 месяцами при цитарабинсодержащих режимах химиотерапии) [13].
лейкемический иматиниб лечение
Таблица 1. Основные фармакодинамические свойства иматиниба
|
Свойства |
Автор и год публикации |
|
|
Ингибирует пролиферацию и индуцирует апоптоз в клетках, экспрессирующих BCR-ABL при Ph-позитивных ХМЛ |
Buchdunger E. et al., 1996 Druker B. et al., 1996 Carroll M. et al., 1997 Park J. et al., 2005 |
|
|
Потенциально ингибирует нативные лейкемические клетки in vitro |
Park J. et al., 2005 |
|
|
Демонстрирует антилейкемическую активность на murine моделях против BCR-ABL-позитивных опухолевых клето |
Buchdunger M. et al., 1996 Le Coutre P. et al., 1999 |
|
|
Ингибирует рецептор тирозинкиназ для SCF (stem cell factor) и PDGF (platelet-derived growth factor) |
Buchdunger E. et al., 2000 |
|
|
Снижает теломеразную активность и ингибирует пролифера- цию в клеточных линиях, экспрессирующих теломеразу |
Uziel O. et al., 2005 |
|
|
Ингибирует васкулярный эндотелиальный фактор роста пу- тем воздействия на Sp1 и Sp3 ДНК-связывающую активность |
Legros L. et al., 2004 |
|
|
Стимулирует метаболизм глюкозы в митохондриях и ингиби- рует гликолитическую активность |
Gottschalk S. et al., 2004 |
|
|
Нормализует васкуляризацию костного мозга у больных ХМЛ |
Thiele J. et al., 2005 Kvasnicka H. et al., 2004 |
|
|
Уменьшает фиброз у больных ХМЛ |
Bueso-Ramos C. et al., 2004 |
Было показано, что достижение цитогенетического ответа зависит от дозы препарата. Использование дозы менее 300 мг/сут у взрослых в хронической фазе хронического миелолейкоза сопряжено с меньшим процентом достижения цитогенетической ремиссии в течение первого года приема препарата, более коротким сроком ремиссии и снижением 3-летней ОВ [34]. Дозирование иматиниба у детей соответствует таковому у взрослых и проводится с учетом площади поверхности тела. Правомочность данного действия подтверждена недавними исследованиями фармакокинетики иматиниба в детской популяции [21]. Однако остается невыясненной доза иматиниба для лечения фазы акселерации и бластного криза ХМЛ у детей. У взрослых хорошую эффективность показала доза 600 мг/сут: при использовании в фазе акселерации 12-месячная ОВ составила 78%, свободная от прогрессирования выживаемость - 67%, полный гематологический ответ был достигнут у 40% пациентов, из них у половины - полный цитогенетический ответ и у почти трети - молекулярный ответ [37]. Использование этой же дозы при бластном кризе хронического миелолейкоза у взрослых позволяет добиться стабилизации гематологических показателей у 30-60% и частичного цитогенетического ответа - у 13-18% больных, увеличивая 12-месячную ОВ до 30-36% и 18-месячную - до 20% [31, 35]. Независимым прогностическим фактором, влияющим на выживаемость, являлась длительность периода приема иматиниба от момента диагноза бластного криза ХМЛ до начала приема иматиниба: чем длиннее был период, тем хуже была выживаемость [38].
Со временем у некоторых больных выявилась проблема наличия первичной резистентности или развития устойчивости в процессе лечения к действию иматиниба, что в последнем случае проявляется рецидивом заболевания (от молекулярно-генетического от гематологического). Цитогенетический рецидив наблюдался примерно у 20% взрослых пациентов в среднем через 18 месяцев от начала лечения иматинибом. Важным фактором прогноза цитогенетического рецидива была степень редукции уровня транскрипта во время полной цитогенетической ремиссии [19]. У взрослых были идентифицированы различные механизмы развития резистентности к иматинибу: амплификация гена BCR-ABL, ведущая к гиперэкспрессии белка BCR-ABL, точечные мутации в иматинибсвязывающем домене BCR-ABL киназы, точечные мутации без вовлечения киназного домена, влекущие ингибирование связывание иматиниба с BCR-ABL. Этим была продиктована необходимость разработки второго поколения таргетной терапии (низкомолекулярные ингибиторы - AMN107, дазатиниб, NS-187, и ON012380) как альтернативного или дополнительного лечения BCR-ABL позитивных лейкозов [38].
Размещено на Allbest.ru
...Подобные документы
Сущность, преимущества и недостатки биологической терапии. Основные биопрепараты, используемые в клинической практике. Методы лечения ревматоидного артрита. Воздействие биологических агентов на симптомы заболевания и побочные эффекты от их применения.
презентация [107,5 K], добавлен 03.10.2014Эпидемиология и симптоматика почечно-клеточного рака; основные факторы риска его развития. Гистологическая и клиническая классификация рака почки. Методы диагностики заболевания; способы его лечения: оперативное вмешательство, лучевая и таргетная терапия.
презентация [954,1 K], добавлен 04.11.2014Современные проблемы лечения артериальной гипертензии. Комбинированная терапия при лечении больных артериальной гипертензией. Фармакодинамические свойства. Фармакокинетические свойства: Фелодипин ER, метопролол CR/ZOK. Дозирование и прием логимакса.
методичка [119,8 K], добавлен 12.11.2005Периодонтит - хронический одонтогенный воспалительный очаг, эффективность его лечения. Цель и порядок лечения периодонтита эндодонтическим способом, специфика консервативного лечения в разных стадиях развития. Хирургические методы лечения периодонтита.
курсовая работа [39,8 K], добавлен 23.11.2010Суть радиотерапии или лучевого лечения. Лучевая терапия злокачественных опухолей. Обеспечение максимального радиационного воздействия на опухолевые клетки при минимальном повреждении здоровых тканей. Методы лечения. Аппараты для дистанционной терапии.
презентация [1,8 M], добавлен 20.03.2019Максимальное снижение риска развития осложнений артериальной гипертензии и смертности больных как основная цель лечения больных. Немедикаментозное лечение, принципы медикаментозной терапии. Побочные эффекты и противопоказания при лечении препаратами.
презентация [2,4 M], добавлен 12.02.2013Физиологические эффекты эстрогенов. Частота встречаемости симптомов климактерического синдрома. Цель и задачи заместительной гормональной терапии. Патогенез образования холестериновых камней. Диагностика и методики лечения нарушения функций печени.
презентация [5,9 M], добавлен 24.09.2012Анализ показаний к применению стимулирующей терапии: снижение показателей реактивности, отсутствие эффектов от лечения. Характеристика методов общего лечения заболеваний пародонта у детей. Знакомство с физиотерапевтическими методами лечения пародонта.
презентация [370,3 K], добавлен 16.05.2014Характеристика эмбриональных стволовых клеток (ЭСК): свойства генома, основные источники и способы выделения. Характеристика традиционных методов лечения цирроза печени. Сравнительный анализ традиционного лечения и лечения цирроза печени с помощью ЭСК.
курсовая работа [1,5 M], добавлен 23.07.2011Цели и основные направления лечения больных стабильной стенокардией. Дозы аспирина и риск сердечно-сосудистых событий. Европейские рекомендации по контролю липидов у больных ИБС. Принцип назначения статинов. Антиангинальная (антиишемическая) терапия.
презентация [1,4 M], добавлен 20.02.2011Склерозирующее лечение кавернозных и комбинированных гемангиом лица и кончика носа. Применение низкотемпературного воздействия. Показания к проведению СВЧ-криогенного метода лечения. Лучевая терапия, диатермоэлектрокоагуляция и другие методы лечения.
презентация [853,0 K], добавлен 06.12.2013Принципы лечения и базисная терапия острой стадии ишемического инсульта. Обеспечение адекватной оксигенации, искусственная вентиляция лёгких, поддержание адекватного уровня артериального давления. Коррекция водно-электролитного баланса и уровня глюкозы.
курсовая работа [53,5 K], добавлен 27.07.2015Интенсивная терапия тяжелой черепно-мозговой травмы, основные средства мониторинга. Инфузионно-трансфузионная терапия при ЧМТ. Интенсивная терапия сочетанной черепно-мозговой травмы. Особенности лечения спонтанных субарахноидальных кровоизлияний.
реферат [26,6 K], добавлен 24.11.2009Распространенность артериальной гипертонии. Концепция лечения на основе определения уровня давления, курсового лечения и рабочего давления. Цели лечения артериальной гипертонии. Медикаментозное и не медикаментозное лечение пациентов. Целевые уровни АД.
презентация [1,3 M], добавлен 20.02.2011Структура онкологической службы. Клинические группы онкологических больных. Общие принципы лечения онкологических больных: хирургическое лечение, лучевая терапия, биотерапия. Химиотерапия как важнейший метод лечения при злокачественных опухолях.
реферат [14,0 K], добавлен 04.10.2011История развития лечения наследственных болезней. Симптоматический, патогенетический и этиологический подходы к лечению заболеваний, передающихся по наследству. Биоэтические проблемы генотерапии. Особенности диетотерапии и медикаментозного лечения.
реферат [580,0 K], добавлен 23.02.2013Консервативный способ лечения современной травматологии и ортопедии представлен фиксационным и экстензионным методом. Внеочаговый компрессионно-дистракционный метод лечения. Оперативный метод лечения.
реферат [1,6 M], добавлен 14.03.2003Этиология, патогенез, течение и основные симптомы папилломатоза гортани. Дифференциальная диагностика и методы лечения заболевания. Фотодинамическая терапия папилломатоза гортани. Восстановление голосовой функции. Устранение стеноза дыхательных путей.
презентация [354,0 K], добавлен 09.04.2015Топическая и клиническая классификация артрозов. Нефармакологические методы лечения: коррекция образа жизни, физиотерапия, биологическая терапия. Локальная и системная фармакотерапия у пожилых людей. Средства лечения болезненного мышечного гипертонуса.
презентация [3,8 M], добавлен 02.11.2014Статистические данные о заболеваемости туберкулезом в России. Этапы лечения болезни. Основные и резервные противотуберкулезные препараты, их фармацевтические свойства. Четырёхкомпонентная схема химиотерапии. Хирургические и терапевтические методы лечения.
презентация [3,7 M], добавлен 25.03.2012
