Врожденный псевдодефицитный витамин-Д-зависимый рахит.

Клиническая картина подобна проявлениям «классического» рахита. В крови снижено содержание кальция, иногда -- фосфора, резко повышена активность щелочной фосфатазы в крови (повышение активности этого фермента является диагностическим показателем). Характерны гипераминоацидурия и вторичный гиперпаратиреоидизм.

Лечение: парентеральное введение 1,25(ОН)₂-D₃, либо постоянное назначение высоких (1000-кратно превышающих физиологические) доз холекальциферол.Оценка обеспеченности организма витамином D. Обеспеченность организма витамином D оценивается на основании определения активных форм витамина D в крови и тканях методом рациоконкурентного анализа; содержания кальция, фосфора и активности щелочной фосфатазы в сыворотке крови; уровня экскреции с мочой фосфатов. Применяются также нагрузочные пробы с приемом фиксированных доз кальция при парентеральном введении с последующим определением содержания кальция в крови и его экскреции с мочой. Суточная потребность. Пищевые источники. Витамин D₃ содержится исключительно в животной пище. Особенно богат им рыбий жир. Содержится он в печени, желтке яиц. В растительных маслах и молоке присутствует витамин D₂. Много его в дрожжах. Биологически он менее активен. Суточная потребность для детей колеблется от 10 до 25 мкг (500-- 1000 ME), у взрослых она меньше.

2. Фолиевая кислота

История открытия

Впервые витамин обнаружили в 1930 году у больных с определенным типом гемабластической анемии, когда выяснилось, что они могли вылечиться, принимая в пищу экстракт печени или дрожжи. Снель и Петерсон (1939 г.), проводя микробиологические исследования, установили, что некоторым микробам молочнокислого брожения для роста на синтетической среде необходимо еще какое-то вещество, содержащееся в листьях шпината. В дрожжах и экстрактах печени было найдено вещество, оказывающее подобное действие на те же бактерии. Концентраты этого фактора роста адсорбировал и элюировал Норит и веществу было дано название Норит элюат фактор. Позднее это название многократно менялось по мере открытия других микроорганизмов, требующих для своего роста этого же вещества, и в связи с обнаружением его в других объектах. В 1941 году фолиевая кислата была выделена из листьев, за что и получила свое название.

Химическая природа и основные свойства.

В состав витамина входит три компонента: гетероциклический остаток птеридина, парааминобензойная кислота (ПАБК) и несколько остатков глутаминовой кислоты.

В организме человека птеридиновое кольцо не синтезируется, поэтому потребность в фолацине полностью удовлетворяется за счет пищи. Фолиевая кислота плохо растворима в кислоте и органических растворителях, но хорошо в щелочных растворах. Разрушается под действием света, при обработке и консервировании овощей.

Превращения в организме и механизмы активации.

Фолиевая кислота всасываясь в тонком кишечнике, восстанавливается в энтероцитах до тетрагидрофолиевой кислоты (ТГФК) и N5-метил-ТГФК. В крови основное количество витамина входит в состав эритроцитов. Депонируется он в печени, почках и слизистой оболочке кишечника. В клетках организма фолиевая кислота восстанавливается в активную форму -- ТГФК -- с помощью NADPHН⁺ зависимых ферментов: фолатредуктазы (1) и дигидрофолатредуктазы (2):

ФК + NADPHН⁺ > ДГФК + NADP⁺

ДГФК + NADPHH+ ---> ТГФК + NADP⁺

Оба фермента нуждаются в антиоксидантной защите. Эту функцию выполняет витамин С. Поэтому назначение аскорбиновой кислоты может ослабить проявления недостаточности фолиевой кислоты.

Активность дигидрофолатредуктазы, участвующая в синтезе ТГФК блокируется конкурентными аналогами фолата -- аминоптерином и метотрексатом, которые связываются с дигидрофолатредуктазой и препятствуют востановлению ДГФК до ТГФК. Широко применяющимися в онкологической практике с целью угнетения размножения раковых клеток.

Избыток фолацина выводится с мочой, калом и потом.

Механизм действия.

Коферментная форма фолиевой кислоты -- ТГФК -- необходима для мобилизации и использования в реакциях метаболизма одноуглеродных функциональных групп: метильной(-СН₃), метиленовой(-СН₂-), метенильной (-СН=), формильной (-СНО) и формиминогруппы (CH=NH). Присоединение этих групп к 5-му или 10-му атому азота ТГФК осуществляется ферментативно. ТГФК может приобрести одноуглеродную единицу из различных источников. Например, активация одноуглеродных групп из серина (а), который далее трансформируется в митохондриях витамин В₆-зависимой системой ферментов (б):

Помимо основного своего значения -- образования одноуглеродного метиленового фрагмента, эти две реакции служат как для синтеза глицина (реакция а), так и для его распада (реакция б).

Метиленовая группа в составе 5,10-метилен-ТГФК может превращаться в другие одноуглеродные фрагменты:

Важнейшими реакциями с участием одноуглеродных фрагментов, связанных с ТГФК, являются:

• 5,10-метенил-ТТФК и 10-формил ТГФК служат донорами соответствующих одноуглеродных радикалов при синтезе пуриновых нуклеотидов.

• 5-метил-ТГФК вместе с витамином В_|2 участвуют в переносе метильной группы в реакциях синтеза дТМФ и метионина.

• ТГФК вовлекается в метаболизм аминокислот: серина, глицина и метионина.

Картина гипо-, авитаминоза и гипервитаминоза и их клинико-лабораторная диагностика.

Гиповитаминоз.

Поскольку одноуглеродные группы играют важную роль в биосинтезе нуклеиновых кислот, моно- и динуклеотидов, а также биосинтезе белков, становятся понятными те глубокие нарушения, которые наблюдаются при фолатном гиповитаминозе.

Основным клиническим проявлением недостатка фолиевой кислоты является заболевание анемией -- мегалобластической, макроцитарной. В крови появляются большие незрелые кроветворные клетки - мегалобласты. Снижается количество эритроцитов и гемоглобина в крови, причем эритропения выражена в большей степени, чем снижение уровня гемоглобина (в отличие от железодефицитной анемии). Характерно появление в крови гиперсегментированных многоядерных лейкоцитов с большим числом тяжей между сегментами ядер.

В эритроцитарном, миелоидном и мегакариоцитарном ростках костного мозга отмечаются выраженные мегалобластические изменения. Клетки костного мозга характеризуются высокой скоростью деления, поэтому они особо чувствительны к нарушению синтеза нуклеиновых кислот, возникающему при дефиците витамина В₉. Схожие симптомы отмечаются и при недостатке витамина В₁₂, так как обмен обоих витаминов взаимосвязан.

При недостаточности фолатов отмечаются слабость, головная боль, обмороки, бледность кожи, красный саднящий язык, диарея. Больные раздражительны, враждебны, у них плохая память, паранойя.

Дефицит фолата также имеет другие недавно изученные биологические последствия, включая ненормально высокий уровень урацила в ДНК. Последнее, как указывалось выше, является следствием лимита биосинтеза тиминовых нуклеотидов. Этот феномен ведет к хромосомным поломкам, обуславливающим в значительной степени дефект нервной трубки в период эмбриогенеза. Уже не вызывает сомнений, что появление такого врожденного порока развития, как анэнцефалия, патогенетически связано с дефицитом фолата.

Гипервитаминоз.

Гипервитаминоз не описан. Даже при приеме доз, в 20--40 раз превышающих физиологические, токсических эффектов не отмечалось (в клинических испытаниях больные атеросклерозом принимали до 80 мг/сутки витамина В₉).

Врожденные нарушения обмена фолиевой кислоты.

Мегалобластическая анемия, сочетающаяся с нарушением психического развития, может обнаруживаться у младенцев вследствие врожденного нарушения всасывания фолатов в тонком кишечнике. Хороший клинический эффект достигается парентеральным введением максимальных лечебных доз витамина.

Мегалобластическая анемия вследствие дефекта фолатредуктазы. В такой ситуации нарушается превращение фолиевой кислоты в ее коферментную форму -- 5-формил-ТГФК. Заболевание прогрессирует медленно, неврологические нарушения обычно отсутствуют, коррегируется повышенными дозами фолиевой кислоты.

Мегалобластическая анемия из-за недостаточности формиминотрансферазы -- фермента, необходимого для образования

5-формимино-ТГФК из гистидина. Заболевание обнаруживается в течение первого года жизни ребенка и характеризуется задержкой умственного и физического развития, аномальными изменениями электроэнцефалографии. Обнаруживается по аномально высокому содержанию фолатов в крови (задержка превращения их в активную форму) и увеличению выведения метаболитов витамина при нагрузке гистидином.

Другие разновидности анемии затрагивают иные пути метаболизма фолатов, в частности, описана мегалобластическая анемия вследствие дефекта 5,10-метилен-ТГФК-редуктазы (фермент восстанавливает

5,10-метилен-ТГФК в 5-метил-ТГФК). Особую роль в заболевании мегалобластической анемией играет недостаточность витамина В₁₂.

Диагностика.

Об обеспеченности организма фолиевой кислотой можно судить по содержанию ее в крови (лучше -- в плазме крови). Содержание фолацина в моче, как правило, не является достоверным критерием обеспеченности организма этим витамином. Быстрое удаление витамина из крови при внутривенном его введении может указывать на недостаточную потребность организма в этом витамине (активный «захват» тканями).

Нередко об обеспеченности организма витамином В_с судят по косвенным показателям: морфологическим изменениям крови и костного мозга, а также по уровню выведения некоторых продуктов обмена витамина с мочой (формиминоглутаминовой или уроканиновой кислот).

Источники витаминов и содержание в продуктах питания.

Витамина много в лиственных овощах, например, в шпинате. Он содержится в салате, капусте, томатах, землянике. Богаты им печень и мясо, яичный желток.

Показания к применению, профилактические и лечебные дозы.

Гипо- и авитаминоз В9: несбалансированное питание (в т.ч. парентеральное питание, недоедание), мегалобластная анемия, макроцитарная анемия, глоссит, алкоголизм, гемолитическая анемия, болезни ЖКТ, длительный стресс, беременность, период лактации, новорожденные с низкой массой тела, находящиеся на грудном вскармливании, получающие несбалансированные смеси или козье молоко. При скудном питании рекомендуемая доза составляет 50--200 мкг фолиевой кислоты ежедневно, лечебная доза -- до 2 мг в сутки. Особое значение приобретает достаточная обеспеченность фолиевой кислотой в ранние сроки беременности: на 2-й неделе (начало развития головного мозга) даже кратковременный дефицит этого витамина может привести к появлению врожденных уродств, нарушению физического и психического развития новорожденного. Именно это наблюдение послужило основой углубленного изучения роли фолиевой кислоты в нарушении процессов эмбриогенеза и развитию указанной выше патологии. Предупреждение анэнцефалии достигается назначением фолиевой кислоты на протяжении всего периода беременности в дозе не менее 400 мкг в сутки. Особенно важно это делать в раннем сроке, когда нервная система плода развивается особенно быстро.

3. Витамин С

История открытия.

Важные открытия, касающиеся аскорбиновой кислоты (АК) были сделаны в начале XX ст. Хольстом и Фрелихом. Они вызвали скорбут-С-авитаминоз у морских свинок, которые, как известно, не способны синтезировать этот витамин. В 1920 г. Дрэмонд выделил вещество, названное им антискорбутным. Немного позднее Л. А. Акопян обнаружил этот водорастворимый витамин в капусте, а в 1925 г. М. И. Бессонов получил его в кристаллическом виде. За год до этого Сильва указал на то, что лимоны богаты антискорбутным веществом, по своему строению сходным с сахаром, и назвал его редуцирующим фактором. В 1925 г. Кинг и др. изолировал витамин С из лимонов. В 1928 г. Сент-Дьердьи выделил из коры надпочечников и из апельсинов кислое вещество с эмпирической формулой С₆Н₈0₆, которое обладало значительной редуцирующей способностью. Он назвал это вещество гексуроновой кислотой. В 1932 г. многими исследователями была впервые установлена идентичность витамина С, гексуроновой кислоты и редуцирующего фактора Сильва. Вскоре после выделения витамина С из лимонов Сент-Дьердьи и Хэворт заменили название гексуроновая кислота на аскорбиновая кислота, которое сохранилось поныне.

Химическая природа и основные свойства.

Витамин С является г-лактоном, близким по структуре к глюкозе. Его молекула имеет два ассимметрических атома углерода (⁴С и ⁵С) и четыре оптических изомера. Биологически активна только L-аскорбиновая кислота. Аскорбиновая кислота образует редокс-пару с дегидроаскорбиновой кислотой, охраняющей витаминные свойства.

Водные растворы аскорбиновой кислоты быстро окисляются в присутствии кислорода даже при комнатной температуре. Скорость деградации возрастает с повышением температуры, при увеличении pH раствора, под действием УФ-лучей, в присутствии солей тяжелых металлов.

Аскорбиновая кислота разрушается в процессе приготовления пищи и хранения продуктов.

Превращения в организме и механизмы активации.

Аскорбиновая кислота всасывается путем простой диффузии на всем протяжении желудочно-кишечного тракта, но преимущественно это происходит в тонком кишечнике. В крови и тканях она связывается с различными высокомолекулярными соединениями белковой и небелковой природы. Дегидроаскорбиновая кислота, образующаяся в клетках из аскорбиновой кислоты ферментом аскорбатоксидазой, является неустойчивым соединением и легко окисляется в водной фазе с образованием 2,3-дикетогулоновой кислоты, которая уже не обладает витаминной активностью.

Восстановление дегидроаскорбиновой кислоты в аскорбиновую осуществляется дегидроаскорбатредуктазой с участием глутатиона-SH. Конечными продуктами деградации витамина С являются щавелевая, треоновая, ксилоновая и ликсоновая кислоты. Аскорбат и продукты его распада экскретируются с мочой.

Механизм действия.

Витамин С занимает доминирующее положение во внеклеточной антиоксидантной защите, значительно превосходящее в этом отношении глутатион-SH. Он является также важнейшим внутриклеточным антиоксидантом. Антиоксидантная функция аскорбиновой кислоты объясняется ее способностью легко отдавать два атома водорода, используемых в реакциях обезвреживания свободных радикалов. В высоких концентрациях этот витамин «гасит» свободные радикалы кислорода. Важной функцией аскорбата является обезвреживание свободного радикала токоферола (витамина Е), благодаря чему предупреждается окислительная деструкция этого главного антиоксиданта клеточных мембран. Как антиоксидант аскорбиновая кислота необходима для образования активных форм фолиевой кислоты, защиты железа гемоглобина и оксигемоглобина от окисления, поддержания железа цитохромов Р₄₅₀ в восстановленном состоянии.

Витамин С участвует во всасывании железа из кишечника и высвобождении железа из связи его с транспортным белком крови -- трансферрином, облегчая поступление этого металла в ткани. Он может включаться в работу дыхательной цепи митохондрий, являясь донором электронов для цитохрома С.

Очень важную роль играет аскорбат в реакциях гидроксилирования:

· Гидроксилирование «незрелого» коллагена, осуществляемое пролингидроксилазой с участием витамина С, ионов железа, б-кетоглутарата и кислорода. В этой реакции б-кетоглутарат окисляется до сукцината и С0₂, один атом кислорода включается в сукцинат, другой -- в ОН-группу оксипролина.

ОН-группы оксипролина участвуют в стабилизации структуры, формируя водородные связи между цепями триплетной спирали зрелого коллагена. Витамин С нужен также для образования оксилизина в коллагене. Остатки оксилизина в коллагене служат для образования участков связывания с полисахаридами.

· Гидроксилирование триптофана в 5-гидрокситриптофан (в реакции синтеза серотонина).

· Реакции гидроксилирования при биосинтезе гормонов корковой и мозговой части надпочечников.

· Гидроксилирование р-гидроксифенилирувата в гомогентизиновую кислоту.

· Гидроксилирование в-бутиробетаина при биосинтезе карнитина.

Витамин С активно участвует в обезвреживании токсинов, антибиотиков и других чужеродных для организма соединений, осуществляемых оксигеназной системой цитохромов Р₄₅₀. В составе оксигеназной системы микросом витамин С играет роль прооксиданта, как и в реакциях гидроксилирования, обеспечивает образование свободных радикалов кислорода (так называемое Fе⁺⁺-аскорбатстимулируемое ПОЛ, т. е. перекисное окисление липидов). Взаимодействие аскорбата с ионами железа или меди в присутствии пероксида водорода вызывает мощный прооксидантный эффект, поскольку при этом образуется гидроксильный радикал (ОН'), инициирующий реакции ПОЛ. Усиление прооксидантного действия витамина С приводит к нежелательным последствиям, особенно в условиях «перегрузки» организма железом.

В плазме крови и тканях ионы железа и меди находятся в связи с транспортными и депонирующими белками (церулоплазмином, трансферрином, ферритином и др.), которые препятствуют бесконтрольному развитию свободнорадикальных цепных реакций, катализируемых этими металлами и аскорбиновой кислотой. Помимо белков (в плазме крови), эту роль может на себя брать мочевая кислота (в цереброспинальной жидкости) или восстановленный глутатион (в синовиальной жидкости). Однако основным антиоксидантом, препятствующим прооксидантному действию витамина С, является витамин Е. Необходимо подчеркнуть, что выраженный антиоксидантный эффект аскорбата проявляется только при совместном его введении с токоферолом, поскольку именно витамин Е способен эффективно устранять свободные радикалы жирных кислот и их перекиси, образующиеся в реакциях Fе⁺⁺-аскорбатстимулируемого ПОЛ.

Таким образом, аскорбиновая кислота стабилизирует витамин Е, который легко разрушается, а витамин Е усиливает антиоксидантное действие витамина С. Помимо токоферола синергистом действия аскорбата является витамин А.

Витамин С является антиканцерогеном не только в силу его антиоксидантных свойств, но и в силу способности непосредственно предотвращать нитрозаминовый канцерогенез (эти сильные канцерогены образуются в кислой среде желудка из нитритов и аминосоединений пищи). Однако аскорбат не защищает от влияния уже образовавшихся нитрозаминов, поэтому консервированные мясные продукты необходимо употреблять с овощами и зеленью, богатыми витамином С.

Картина гипо-, авитаминоза и гипервитаминоза и их клинико-лабораторная диагностика.

Гиповитаминоз.

Уже незначительный дефицит витамина С проявляется ощущением усталости, снижением аппетита, подверженностью простудным заболеваниям. Характерно легкое появление синяков (кровоизлияний) на коже. Кровоточивость десен -- уже достаточно позднее проявление гиповитаминоза С. Глубокий дефицит витамина С приводит к заболеванию цингой (скорбутом). Главным симптомом цинги является нарушение проницаемости капилляров, обусловленное недостаточностью гидроксилирования пролина и лизина в коллагене, и нарушение синтеза хондроинтинсульфатов. Отсюда и такие клинические проявления гиповитаминоза как кровоточивость десен, расшатывание зубов, отеки и боли в суставах, поражение костей, бледность кожных покровов, нарушение заживления ран. Смерть наступает обычно от кровоизлияния в полость перикарда.

Мышечная слабость цинготного больного является следствием быстро развивающейся недостаточности карнитина, обеспечивающего энергетику миоцитов. При гиповитаминозе С развивается железодефицитная анемия из-за нарушения всасывания железа и использования его запасов при синтезе гемоглобина. При недостатке аскорбата снижается также участие фолиевой кислоты в пролиферации костномозговых клеток, что усугубляет симптоматику анемии.

Гиповитаминоз С всегда сопровождается ослаблением иммуно-защитных сил организма, а также усилением реакций свободнорадикального окисления, лежащих в основе патогенеза множества заболеваний -- лучевой болезни, рака, атеросклероза, диабета и др.

Гипервитаминоз.

· При длительном применении высоких доз аскорбиновой кислоты следует следить за функцией поджелудочной железы, т. к. она тормозит высвобождение инсулина, а возможно и синтез его в В-клетках. При избытке в организме витамина С возрастает образование дегидроаскорбиновой кислоты, нарушается транспорт глюкозы в клетки, что увеличивает уровень содержания ее в крови и ведет к глюкозурии (сахар в моче). Длительный прием высоких доз витамина С может спровоцировать сахарный диабет у детей с соответствующей предрасположенностью;

· Противопоказаны большие дозы при сахарном диабете.

· Высокие дозы витамина С приводят к повышенному выведению его с мочой, что снижает ее рН, приводит к резкому увеличению содержания щавелевой кислоты в моче и плазме крови. Это способствует образованию мочевых камней;

· Необходимо контролировать артериальное давление, т. к. витамин С в больших дозах способствует повышению АД, стимулирует образование кортикостероидных гормонов;

· Высокие дозы витамина с вызывают тошноту, рвоту и понос у детей, т. к. раздражают слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта;

· Противопоказано назначение больших доз витамина С при повышенной свертываемости, склонности к тромбозам, больным тромбофлебитам;

· Передозировка витамина С нарушает обмен цинка и меди;

· Повышается возбудимость нервной системы, нарушается сон;

· Могут развиться аллергические реакции разной степени тяжести;

· Аскорбиновая кислота может искажать результаты лабораторных анализов ( определение содержания в крови глюкозы, билирубина, активности трансаминаз и др.).

4. Источники витаминов и содержание в продуктах питания