Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии

Размещено на http://www.allbest.ru

Нарушение нормального состава кишечных бактерий: клиническое значение и вопросы терапии

Микрофлора пищеварительного тракта представляет собой сложную экологическую систему, включающую наряду с кишечными бактериями слизистые оболочки хозяина, компоненты пищи, вирусы, грибы. Основная масса нормальных кишечных бактерий фиксирована к специфическим рецепторам энтероцитов слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта, образуя микроколонии (мукозная, пристеночная микрофлора), и лишь незначительная ее часть находится в свободном состоянии в просвете кишки (внутрипросветная микрофлора). Кишечная микрофлора подразделяется на облигатную (синонимы: главная, резидентная, индигенная, аутохтонная), факультативную (сапрофитная и условно-патогенная) и транзиторную (случайная). В состав облигатной микрофлоры входят анаэробы: бифидобактерии, пропионобактерии, пептострептококки и аэробы (лактобактерии, энтерококки и эшерихии). Факультативная микрофлора представлена сапрофитами (бактериоиды, пептококки, стафилококки, стрептококки, бациллы, дрожжевые грибы) и аэробными и анаэробными бациллами. К условно патогенным энтеробактериям относятся представители семейства кишечных бактерий: клебсиеллы, протеи, цитробактеры, энтеробактеры и др.

По характеру метаболизма кишечная микрофлора подразделяется на две группы: протеолитические и амилолитические бактерии. Протеолитические штаммы (бактероиды, протей, эшерихии, клостридии и др.) используют в качестве питательного субстрата продукты гидролиза белка и в качестве конечных метаболитов своей жизнедеятельности образуют токсичные вещества (аммиак, ароматические аминокислоты, эндогенные канцерогены, сульфиды и др.), вызывают гнилостные процессы, способствуя развитию воспаления, диареи, неоплазий. Большинство протеолитических микроорганизмов являются условно-патогенными. Амилолитические бактерии (бифидобактерии, лактобактерии и др.), составляющие основную массу микробных клеток толстой кишки, использует в своей жизнедеятельности пищевые углеводные субстраты и полисахариды кишечной слизи. Метаболические функции, выполняемые амилолитическими микробами, являются полезными для организма хозяина; они поддерживают гомеостаз и нейтрализуют негативные влияния протеолитической микрофлоры.

Состав микрофлоры каждого биотопа пищеварительного тракта различается, но остается постоянным, что связано со способностью бактерий фиксироваться к строго определенным рецепторам эпителиальных клеток слизистой оболочки. В слизистой оболочке тонкой кишки имеются рецепторы для адгезии преимущественно аэробной флоры, в то же время в толстой кишке преобладают рецепторы для фиксации анаэробных штаммов [1,2]. В двенадцатиперстной, тощей и начальных отделах подвздошной кишки общее число бактерий составляет 103-104 колониеобразующих единиц (КОЕ) в 1 г содержимого. Важно отметить, что в данном биотопе практически отсутствуют облигатно анаэробные бактерии, а также представители семейства энтеробактерий и в первую очередь - кишечная палочка. В тонкой кишке микроорганизмы локализуются преимущественно пристеночно. В дистальных отделах тонкой кишки концентрация микроорганизмов возрастает и составляет 105-109 КОЕ в 1 г кишечного содержимого и к описанным выше обитателям присоединяются облигатно анаэробные бактерии (бактероиды, бифидобактерии и др.).

Толстая кишка является основным местом обитания нормальной кишечной флоры. Общая биомасса микробных клеток толстой кишки составляет около 1,5 кг, что соответствует 1011-12 КОЕ/г кишечного содержимого и приблизительно 1/3 сухой массы фекалий [2]. Именно толстая кишка в силу такой высокой микробной контаминации несет самую большую функциональную нагрузку по сравнению с другими биотопами [3]. В данном биотопе обнаруживаются бактероиды в количестве 1010-1012, бифидобактерии - в 108-1010, энтерококки и клостридии - 107-108, лактобациллы - в 106-109, кишечные палочки - в 106-108, стрептококки и кандиды - в 104-105, стафилококки - в 102-104 КОЕ/1 г и ряд других бактерий [4].

Стабильность состава кишечной микрофлоры у здорового человека поддерживается с участием ряда механизмов. К ведущим факторам хозяина, лимитирующим бактериальный рост в тонкой кишке, относятся соляная кислота и кишечная моторика. На состав кишечной микрофлоры определенное влияние оказывают целостность слизистой оболочки кишечника, секреция слизи, пищеварительных ферментов, иммуноглобулинов, особенно секреторного IgА, объем десквамированного кишечного эпителия, а также компоненты пищи. К факторам бактерий, поддерживающим их нормальный состав в кишке, относятся: конкуренция за использование питательных веществ; изменение внутрипросветного уровня рН; продукция токсичных метаболитов, энзимов, антибиотиков типа "колицинов", утилизация кислорода аэробами [2].

Нормальные кишечные бактерии не проникают во внутреннюю среду организма благодаря существованию барьерной функции слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта. Кишечная цитопротекция включает преэпителиальный, эпителиальный и постэпителиальный защитный слизистый барьер. Основными компонентами преэпителиального защитного барьера являются: слизь; иммуноглобулины А1 и А2, связанные с гликопротеинами слизи; гликокаликс с его нормальными реологическими параметрами, обеспечивающими резистентность эпителия к бактериальным и химическим агентам и ряд низкомолекулярных кишечных метаболитов, с которыми связана колонизационная резистентность слизистой оболочки в отношении условно-патогенных и патогенных микроорганизмов. Эпителиальный (внутренний) защитный барьер включает апикальные клеточные мембраны и тесные межклеточные соединения, блокирующие пассаж в клетку макромолекул и препятствующие их межклеточному проникновению. В состав постэпителиального барьера входит кровоток, обеспечивающий фагоцитоз, гуморальные иммунные реакции и другие механизмы защиты, а также функционирование преэпителиального и эпителиального барьеров. Большую защитную роль выполняет кишечная лимфатическая система, включающая внутриэпителиальные Т-лимфоциты, Пейеровы (Peyer) бляшки и собственную пластинку (Lamina propria) слизистой оболочки кишки, а также ряд регуляторных субстанций (простагландины, энкефалины, факторы роста, секретин, сульфидрилы и др.), которые усиливают защитные функции слизистого барьера [5].

Нормальная кишечная микрофлора выполняет ряд важных функций в организме человека. Ведущая роль нормальных кишечных бактерий сводится к защите организма от колонизации условно-патогенными и патогенными бактериями и предупреждению избыточного бактериального роста в кишке. Кишечная микрофлора синтезирует витамины (В1, В2, В6, К, фолиевую, никотиновую кислоту и др.); способствует активации иммунных реакций, создавая иммунологическую резистентность. Кишечные бактерии участвуют в процессах пищеварения (в первую очередь в гидролизе клетчатки). Компоненты пищи расщепляются широким спектром бактериальных полисахаридаз, гликозидаз, протеаз и пептидаз до олигомеров глюкозы и аминокислот. Последние, в свою очередь, ферментируются до короткоцепочечных жирных кислот, водорода, углекислого газа и других компонентов. Продукты бактериального гидролиза пищи и жизнедеятельности бактерий оказывают различное влияние на функции кишки, главным образом нарушая моторику и всасывание жидкости в просвете кишки. Бактериальная продукция D-лактата может приводить к накоплению в крови D-молочной кислоты, вызывающей развитие состояния, напоминающего алкогольную интоксикацию. Продукты микробного гидролиза белка аммиак, амины, индол, скатол усиливают эндогенную интоксикацию. В то же время органические кислоты, всасываясь в толстой кишке, увеличивают энергетический потенциал макроорганизма. Микрофлора разрушает пищеварительные ферменты, различные стеролы и стероиды, включая холестерин, деконъюгированные желчные кислоты, андрогены и эстрогены. Учитывая, что три последних вещества включаются в энтерогепатическую циркуляцию, разрушение их микрофлорой приводит к уменьшению в крови андрогенов и эстрогенов и повышению уровня холестерина [2,6].

Причины нарушения кишечного биоценоза разнообразны. Основными из них являются болезни желудочно-кишечного тракта, неполноценные диеты, перенесенные острые кишечные инфекции, лекарства, включая антибиотики, которые нарушают иммунный статус кишки и ее моторику.

Термин "дисбактериозиоз кишечника" включает: 1) изменение количественного и качественного состава микрофлоры в различных биотопах (тонкая и толстая кишка); 2) появление факультативных (условно-патогенных) штаммов, не входящих в состав резидентной микрофлоры: Proteus, Morganella, Klebsiella, Enterobacter, Citrobacter, Hafnia, E.coli с ферментативной недостаточностью, гемолизирующими свойствами, Pseudomonas и др. Следует отметить, что дисбактериоз кишечника (синонимы: избыточный бактериальный рост в кишечнике, дисбиоз кишечника и др.) не является самостоятельным заболеванием, но сопровождается развитием ряда симптомов и синдромов, которые вносят свою лепту в клиническую картину болезней органов пищеварения и других органов [1].

Клинические проявления кишечного дисбиоза включают местные (кишечные) симптомы и синдромы, а также системные нарушения, обусловленные транслокацией кишечной микрофлоры и ее токсинов во внутреннюю среду макроорганизма, нарушением процессов всасывания, иммунологическими нарушениями и др. Формирование кишечных проявлений синдрома избыточного бактериального роста обусловлено двумя основными механизмами. Первый из них обусловлен продукцией органических кислот, которые повышают осмолярность кишечного содержимого и снижают внутрипросветный уровень рН, что приводит к задержке жидкости в просвете кишки. С данными нарушениями связано появление следующих клинических симптомов: боли в животе, метеоризм, осмотическая диарея, которая уменьшается или купируется после 24- или 48-часового голодания, потеря массы тела. Второй фактор - бактериальная деконъюгация желчных и гидроксилирование жирных кислот, которые стимулируют интестинальную секреции воды и электролитов, вызывают химические повреждения слизистой оболочки. При этом развиваются секреторная диарея, которая не купируется после 24-часового голодания, и воспалительные процессы и эрозии в слизистой оболочке. Оба вышеуказанных механизма приводят к снижению содержания и активности внутрипросветных и пристеночных ферментов за счет падения внутрикишечного уровня рН, разрушения ферментов бактериями, снижения их концентрации в результате разведения кишечного содержимого и структурных нарушений щеточной каймы энтероцитов. Клинически данные нарушения лежат в основе развития дисахаридазной (лактазной) недостаточности, а также бродильной и/или гнилостной диспепсии. Нарушения кишечной микрофлоры, как правило, ассоциируются с наличием раздражающих субстанций в кишке и моторными расстройствами, основными из которых являются: гипермоторная дискинезия с наличием поносов; гипомоторная дискинезия с наличием безболевых запоров; гипомоторная дискинезия с эпизодами интестинальной псевдообструкции (интенсивные боли в животе, тошнота, рвота, метеоризм); спастическая дискинезия толстой кишки с развитием запоров с бобовидным калом и болями в животе. В результате формируются клинические симптомокомплексы, подобные синдрому раздраженного кишечника [7]. Кроме того, наличие условно-патогенной микрофлоры может приводить к развитию воспалительных процессов в тонкой и толстой кишке.

К факторам риска развития системных поражений при дисбиозе, приводящим к повреждению кишечного барьера и транслокации кишечной микрофлоры, относятся: присутствие условно-патогенных микроорганизмов и их токсинов; прием нестероидных противовоспалительных препаратов, глюкокортикостероидов, цитостатиков, нарушающих основные механизмы преэпителиальной защиты и снижающих иммунологическое звено защитного барьера; нарушение кровотока (абдоминальная ишемия, портальная гипертензия), нарушения целостности эпителия слизистой оболочки кишечника и др. Основными органами-мишенями, которые вовлекаются в патологический процесс при транслокации кишечных бактерий, являются лимфатические узлы с развитием мезаденитов; мочевыводящая система с наличием бактериурии, острых и хронических пиелонефритов, мочекаменной болезни; печень и билиарная система, в которых могут формироваться неалкогольный стеатоз, стеатогепатит, неспецифический реактивный гепатит, внутрипеченочный холестаз, печеночно-клеточная дисфункция, воспалительные процессы внепеченочного билиарного тракта. Большое значение придается циркуляции в крови и накоплению в тканях бактериальных токсинов с активацией гуморальных иммунных реакций и формированием перекрестной иммунологической реактивности с развитием полиартралгий, реже реактивных артритов, миалгий, аллергических дерматозов, пищевой псевдоаллергии. Определенная роль в формировании клиники дисбиоза кишечника отводится развитию полигиповитаминозов и нарушению обмена макро- и микроэлементов.

Диагностика дисбактериоза кишечника включает:

бактериологическое исследование содержимого тонкой кишки, желчи;

анализ кала на дисбактериоз - изменения микробного состава толстой кишки;

водородный дыхательный тест с глюкозой или лактулозой или дыхательные тесты с углеродными метками (С14 холеглицин, С14 ксилоза);

эзофагогастродуоденоскопию и колоноскопию с бактериологическим исследованием биоптатов из двенадцатиперстной, тонкой и толстой кишки (мукозная флора);

оценку эффективности кишечных антисептиков. Положительный эффект от антибактериальной терапии - простой и высокоспецифичный тест;

копрологическое исследование (косвенно).

Для установления этиологии дисбиоза кишечника необходимо исследование желудочно-кишечного тракта, включая, в частности, эндоскопическое с биопсией из слизистой оболочки тонкой и толстой кишки (по показаниям), рентгенологическое - в первую очередь для изучения характера моторных нарушений пищеварительного тракта. Определенное значение имеет анализ копрограммы после предварительной пищевой нагрузки больного, по результатам которой определяется тип диспепсии, а также выявляются косвенные признаки дисбиоза толстой кишки (наличие перевариваемой клетчатки, йодофильной микрофлоры, внеклеточного крахмала). Наиболее частыми бактериологическими признаками дисбиоза толстой кишки являются снижение или отсутствие основных бактериальных симбионтов - бифидобактерий и молочнокислых палочек, энтерококков, стафилококков, дрожжеподобных грибов, появление условно патогенных штаммов. Одним из направлений в диагностике избыточного бактериального роста является исследование экскреции с дыханием различных метаболитов, которые продуцируются с участием кишечных бактерий, например, дыхательный тест с С14 холеглицином, Д-ксилозой или лактулозой с определением в выдыхаемом воздухе водорода. Кроме того, в настоящее время внедряются в практику химические методы, позволяющие определять виды аэробных и анаэробных бактерий и грибов в различных биологических средах с использованием газовой хроматографии и масс-спектрометрии.

Принципы лечения больных с синдромом избыточного бактериального роста в кишечнике включают: 1) лечение основного заболевания (этиологическое лечение); 2) восстановление нормального состава кишечных бактерий, 3) восстановление процессов пищеварения и всасывания. Одной из главных задач терапии дисбиоза кишечника является создание условий для роста и функционирования нормальной микрофлоры. С этой целью назначается диета с учетом типа диспепсии, моторных нарушений кишечника и основного заболевания. При бродильной диспепсии на 7-10 дней необходимо ограничить употребление овощей, фруктов, растительной клетчатки (особенно бобовые), пресного молока. При гнилостной диспепсии на период обострения рекомендуется питание с преобладанием овощей и фруктов в кулинарной обработке.

В нормализации кишечной микрофлоры важное место принадлежит пробиотикам - препаратам, содержащим нормальные кишечные бактерии [1,3,8]. Однако в ряде случаев требуется предшествующий прием антибактериальных средств (кишечных антисептиков), показаниями для назначения которых являются: а) избыточный бактериальный рост в тонкой кишке, б) транслокация кишечных бактерий за пределы кишки, в) воспалительные процессы в кишечнике, г) выявление условно-патогенной флоры в кишечнике, д) отсутствие эффекта от лечения без проведения деконтаминации кишечника [1]. Подход к назначению антибактериальных средств в основном эмпирический, и в то же время необходимо учитывать, что при избыточном бактериальном росте в тонкой кишке и при транслокации бактерий за пределы кишечника приоритетными являются всасывающиеся, а при нарушении микрофлоры толстой кишки - невсасывающиеся препараты.

Антибиотики для деконтаминации кишечника используются редко, преимущественно при патологии тонкой кишки и при транслокации кишечных бактерий с развитием воспалительных процессов в других органах.

Все антибактериальные средства назначаются внутрь. Продолжительность приема препарата - 5-7 дней. Возможно проведение 2 или 3 курсов антибактериальной терапии с последующим назначением пробиотиков. Одновременно назначаются кишечные адсорбенты (буферные антациды, белая глина и др.), ферменты, препараты, нормализующие моторику кишечника, парентерально - витаминотерапия (группа В).

В комплекс лечения дисбактериоза кишечника обязательно входят пробиотики, которые подразделяются на монокомпонентные (содержащие бифидо-, лакто- или колибактерии), поликомпонентные, содержащие более одного вида флоры в одном препарате, и комбинированные (синбиотики), в состав которых входят также пребиотики и другие биокомпоненты (факторы роста, размножения, питания, адгезии и т.д.).

Пробиотики оказывают прямой антагонистический эффект в отношении условно-патогенных бактерий, повышают колонизационную резистентность слизистых оболочек, способствуют регенерации, росту кишечного эпителия и нормализации функций слизистой оболочки кишечника. Важным механизмом действия пробиотиков является стимуляция иммунного ответа, которая реализуется через так называемый "хоминг-эффект", в результате которого в слизистых оболочках организма, включая желудочно-кишечный тракт, увеличивается количество плазматических клеток, синтезирующих секреторный IgA [4]. Кроме того, пробиотики необходимо рассматривать как компоненты полноценного функционального питания здорового человека, которые оказывают оздоравливающие эффекты на хозяина [9].

Препараты, содержащие бифидобактерии, предпочтительно использовать при нарушениях микробного состава толстой, а аэробные штаммы - тонкой кишки. В то же время комбинированные препараты имеют преимущество в восстановлении микробного биоценоза всех отделов кишечника. Любой пробиотик назначается, как правило, 2-3 раза в сутки в течение не менее 2 недель со строгим соблюдением прилагаемой инструкции по его приему. Одним из комбинированных препаратов, содержащих аэробные и анаэробные штаммы пробиотических бактерий, является Линекс. Результаты клинических исследований показали, что препарат Линекс отвечает основным требованиям, предъявляемым к пробиотикам, которые должны иметь натуральное происхождение, способны адгезироваться к слизистой оболочке и колонизировать кишку, обладать антагонизмом к патогенным бактериям, иметь клинически подтвержденный эффект и быть безопасным при использовании [3,10]. Линекс обладает рядом преимуществ, выделяющих его из группы пробиотиков, а именно: препарат содержит полноценный комплекс бактерий - представителей естественной микрофлоры всех отделов кишечника. Одна капсула содержит не менее чем 1,2*107 живых лиофилизированных лактобактерий (Lactobacillus acidophilus), бифидобактерий (Bifidobacterium infantis) и энтерококков (Enterococcus faecium). Так как входящие в состав препарата лактобактерии и энтерококки адгезируются и колонизируют преимущественно тонкую, а бифидобактерии - толстую кишку, Линекс может быть использован для восстановления микробного состава во всех отделах кишечника. Входящие в состав Линекса бифидобактерии, лактобациллы и молочнокислый энтерококк поддерживают и регулируют физиологическое равновесие кишечной микрофлоры, создают неблагоприятные условия для размножения и жизнедеятельности патогенных микроорганизмов; участвуют в синтезе витаминов В1, В2, РР, фолиевой кислоты, витаминов К и Е, аскорбиновой кислоты, обеспечивают потребность организма в витаминах В6, В12 и биотине, улучшают всасывание железа, кальция, витамина D, участвуют в метаболизме желчных кислот. Молочнокислые бактерии осуществляют ферментативное расщепление белков, жиров и сложных углеводов (в т.ч. при лактазной недостаточности у детей). При этом невсосавшиеся в тонкой кишке углеводы и белки подвергаются более глубокому расщеплению анаэробами и всасыванию в толстой кишке. Бактерии, входящие в состав препарата, улучшают переваривание белков у грудных детей (фосфопротеин-фосфотаза бифидобактерий участвует в метаболизме казеина молока). Линекс содержит молочнокислые бактерии, резистентные к действию антибиотиков и химиотерапевтических средств, что позволяет в ряде случаев назначать препарат одновременно с антибиотиками с целью предотвращения развития у ряда больных антибиотико-ассоциированной диареи и дисбиоза кишечника при длительном применении антибактериальных препаратов [11]. Линекс выпускается в капсулах и удобен в применении. У взрослых препарат назначается по 2 капсулы 3 раза в сутки (запивается небольшим количеством жидкости).

Назначение пробиотиков, включая Линекс, показано при хронических заболеваниях желудочно-кишечного тракта, в патогенезе которых значима роль нарушения микрофлоры кишечника: дивертикулярная болезнь, хронический панкреатит, Нelicobacter рylori-инфекция, алкогольные и неалкогольные стеатогепатиты, цирроз печени, печеночная энцефалопатия любого генеза, синдром раздраженного кишечника, особенно постинфекционный, язвенный колит, болезнь Крона и другие воспалительные заболевания кишечника, антибиотико-ассоциированные диареи, мукозиты, обусловленные химиотерапией и лучевой терапией. Кроме того, пробиотики целесообразно использовать при заболеваниях других органов и систем, требующих применения детоксикационной и антибактериальной терапии, а также иммунологической коррекции (аллергические процессы, гиперлипидемия, хирургическая патология, частые простудные заболевания, заболевания легких и др.).

К пребиотикам относятся, например, лактулоза, пищевые волокна. Лактулоза назначается больным с запорами по 15-30 мл и при нормальном стуле - по 5-10 мл 1 раз в сутки. Пребиотики целесообразно использовать одновременно с кишечными антисептиками и пробиотиками.

Примерная схема терапии дисбиотических нарушений при наличии показаний для проведения антибактериальной терапии:

Лечение основного заболевания

Рифаксимин 0,2-0,4 г (1-2 табл.) - 2 раза в сутки 5-7 дней или эрсефурил 200 мг 3 раза в сутки, или ципрофлокацин 500 мг 2 раза в сутки и др.

По окончании антибактериальной терапии назначается пробиотик, например, Линекс - 2 капсулы 3 раза в сутки минимум на 2 недели.

Одновременно с первого дня лечения по показаниям назначаются: пребиотик, ферментные препараты без желчных кислот, кишечные адсорбенты, препараты, нормализующие моторику кишечника, витамины В1, В2, В6, РР и др. - парентерально.

Профилактика дисбиоза (первичная, вторичная) - определяется рациональным питанием, ранним выявлением и адекватным лечением болезней вообще и заболеваний желудочно-кишечного тракта, в частности.

амилолитический бактерия дисбиотический

Литература

1. Григорьев П.Я., Яковенко Э.П. Нарушение нормального состава кишечной микрофлоры, клиническое значение и вопросы терапии. Методическое пособие. М., 2000. 15 с.

2. Gibson G.R., Macbarlane G.T. Human colonic bacteria: role in nutrition, physiolody and pathology. Boca Ratoh: CRC Press. - 1995. - 250 Р.

3. Белоусова Е.А., Никитина Н.В., Мишуровская Т.С., Златкина А.Р. Возможности препаратов на основе микробных метаболитов для восстановления кишечной микробиоты.// Consilium medicum. 2005. Выпуск № 1. С. 9-13.

4. Грачева Н.М., Ющук Н.Д., Чупринина Р.П., Мацулевич Т.В., Пожалостина Л.В. Дисбиозы кишечника, причины возникновения, диагностика, применение бактерийных биологических препаратов. Пособие для врачей и студентов. М. 1999. 44 с.

5. Rose S. Gastrointestinal and Hepatobiliary pathophysiology. Fence Greek Publishing, LLC, Madison. 1998. 475 p.

6. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание // Микрофлора человека и животных и ее функции. - Т. 1. - М.: Грантъ, 1998.

7. Yakovenko E., Grigoriev P., Tcherenchimediins at all. Is irritable bowel syndrome (IBS) related to altered gut flora? // Gut.-1997. Vol.41, suppl.3.-P.A.-123.

8. Яковенко Э.П., Агафонова Н.А. Схемы профилактики и коррекции нарушений баланса кишечной микрофлоры при проведении антибиотикотерапии. Применение пробиотических препаратов. //Consilium medicum. 2002. № 11. С. 6-7.

9. Bouvier M. et al. Effects of consumption of a milk fermented by the probiotic Bifidobacterium animalis DN 173 010 on colonic transit time in healthy humans // Bioscience and Microflora. - 2001. - Vol 20 (2). - P. 43-48.

10. Шостакович Корецкая Л.Р., Кривуша Е.Л.,Чергинец А.В. Тактический подход к коррекции дисбиоза кишечника у детей пробиотическими препаратами. Опыт применения препарата Линекс. //Украинский медицинский журнал.1999.№ 2. С. 61-64.

11. Ушкалова Е.А. Роль пробиотиков в гастроэнтерологии. //Фарматека. 2007. № 6. С.16-23.

Размещено на Allbest.ru