Осталон – препарат алендроновой кислоты для лечения остеопороза

Размещено на http://www.allbest.ru

Осталон - препарат алендроновой кислоты для лечения остеопороза

Ершова О.Б., Белова К.Ю.

остеопороз фармакологический алендроновый

В современном мире проблеме остеопороза (ОП) уделяется огромное внимание. Это обусловлено несколькими причинами. Прежде всего, данное заболевание имеет чрезвычайно высокую распространенность. Так, согласно данным проведенных исследований, в России с учетом показателей двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DXA) число лиц с остеопорозом, по критериям ВОЗ, составляет порядка 10 млн [1]. Подобная частота встречаемости отмечается и в странах Западной Европы и Северной Америки [2-6]. Кроме того, распространенность ОП постоянно растет в связи с увеличением числа лиц в возрасте старше 65 лет. По данным демографических исследований, если в 1990 г. в мире насчитывалось 342 млн людей в возрасте 65 лет и старше, то к 2050 г. прогнозируется рост населения 2,5 млрд человек, что закономерно приведет к резкому росту распространенности данного заболевания.

Наряду с этим велика социальная значимость ОП и связанных с ним переломов костей. Данное заболевание занимает 4-е место в мире среди всех неинфекционных как причина инвалидности и смертности, что определяется в первую очередь его последствиями в виде переломов позвонков и костей периферического скелета. Наиболее тяжелы по своим исходам переломы проксимального отдела бедренной кости. Смертность в течение первого года после перелома в различных городах России, согласно проведенным исследованиям, колебалась от 30,8 до 35,1%, причем из выживших 78% спустя год и 65,5% после двух лет нуждались в постоянном уходе [7].

Основная цель лечения остеопороза - предотвращение переломов костей. В настоящее время главным критерием эффективности препарата, используемого для лечения ОП, является снижение частоты новых переломов, причем как позвоночных, так и внепозвоночных, включая переломы проксимального отдела бедренной кости, при 5-летнем наблюдении. Кроме того, при оценке эффективности лекарственного средства проводится оценка динамики минеральной плотности костной ткани по данным DXA, а также влияния на маркеры костного метаболизма, включая маркеры костного образования и костной резорбции. В современных клинических исследованиях изучается влияние фармакологического агента на качество кости, включая оценку минерализации. Необходимые данные получают при проведении гистологического исследования костного биоптата.

Фармакологические агенты, применяемые для лечения ОП, различны, и по основному механизму действия разделены на три группы. Во-первых, это препараты, преимущественно подавляющие костную резорбцию (бисфосфонаты, кальцитонин лосося, ЗГТ, СМЭР); во-вторых, препараты, преимущественно стимулирующие костное образование (терипаратид); в-третьих, препараты с разнонаправленным действием (стронция ранелат, активные метаболиты витамина D).

В целом ряде национальных клинических рекомендаций нитросодержащие бисфосфонаты относятся к препаратам первой линии для профилактики и лечения ОП. Они являются препаратами выбора, так как имеют доказанную эффективность в отношении снижения риска переломов и при этом приемлемый профиль безопасности.

Так как лечение ОП предполагает длительный медикаментозный курс (3-5 лет непрерывного использования лекарственного средства), оно лимитируется низкой приверженностью пациента к приему препаратов. Это требует создания лекарственных форм с удобным, желательно нечастым приемом.

Бисфосфонаты (БФ) рассматриваются сегодня в качестве препаратов первой линии в лечении ОП [8]. Они способны избирательно связываться с костным минералом, что является значительным преимуществом при лечении заболеваний костной ткани. Ранние исследования показали множественные эффекты БФ на гидроксиапатит (костный минерал): предупреждение выпадения кальция фосфата в осадок, замедление трансформации аморфного гидроксиапатита в кристаллический, подавление агрегации и растворения кристаллов [9,10]. Основная клетка-мишень для воздействия БФ - остеокласт. При костной резорбции создается кислая среда, что значительно увеличивает диссоциацию БФ из гидроксиапатита. Остеокласт захватывает БФ, после чего тот блокирует фермент фарнезилпирофосфат-синтазу, что приводит к ухудшению функции остеокласта, уменьшению разрушения кости; в последующем остеокласт подвергается апоптозу [9]. Кроме того, имеются данные о способности БФ увеличивать выживаемость остеоцита, что способствует уменьшению частоты активаций и предупреждению потери костной ткани у женщин в постменопаузе [11]. Таким образом, патогенетический механизм действия обусловливает высокую эффективность нитрогенсодержащих БФ.

Алендроновая кислота - наиболее изученный БФ, зарегистрирован для лечения постменопаузального остеопороза с 1995 г. Для того чтобы доказать эффективность данного препарата в качестве средства для лечения остеопороза, были проведены несколько крупных рандомизированных двойных слепых многоцентровых плацебо-контролируемых исследований длительностью 3-5 лет. Наиболее крупными явились исследования FOSIT, которые включили в себя 34 страны и 1908 постменопаузальных женщин с ОП, получавших ежедневно в течение 12 мес. 10 мг алендроната, а также исследование FIT (11 центров США и 2027 постменопаузальных женщин, получавших 5 мг и 10 мг алендроната в течение 3 лет). Была показана клиническая эффективность алендроната для предупреждения потери костной ткани при приеме профилактической дозы 5 мг ежедневно у женщин в постменопаузе без ОП [12], а также увеличения минеральной плотности костной ткани (МПК) при дозе 5 и 10 мг препарата у пациенток, страдающих постменопаузальным ОП [13,14]. Алендроновая кислота значимо снижает риск переломов тел позвонков [13,14] и внепозвоночных переломов [14] у женщин с ОП и переломами и без них в анамнезе [15]. Эффективность в отношении переломов сохраняется даже у женщин с очень высоким риском (больные с выраженной потерей костной массы или женщины старшего возраста) [16]. Крупное клиническое исследование FIT (Fracture Intervention Trial) показало улучшение качества жизни у пациенток, получающих алендронат, благодаря уменьшению числа дней, проведенных в постели, и дней с ограниченной физической активностью [17].

Большинство клинических исследований оценивают эффективность препарата по снижению риска переломов в течение 3-4 лет, однако пациенты, получающие алендроновую кислоту, наблюдались в течение 10 и более лет. Лечение способствовало повышению МПК в течение всего периода приема препарата (+13,7% в поясничном отделе позвоночника и 6,7% в бедре) [18]. У пациентов, которые прекратили лечение, МПК постепенно снижалось. Однако у больных, которые непрерывно принимали алендроновую кислоту в течение 5 лет и затем прекратили лечение, снижение маркеров костного разрушения сохранялось еще 5 лет, и лишь у четверти пациентов маркеры костного обмена несколько повышались через 1 год после отмены, и эти изменения соответствовали снижению МПК [19]. Вместе с тем статистически значимых различий риска возникновения новых переломов между группами пациентов, получавших алендроновую кислоту 10 лет и только 5 лет с наблюдением еще 5 лет, выявлено не было. Гистологическое исследование костных биоптатов пациенток, принимавших алендронат в течение 10 лет, выявило подавление костного обмена без признаков нарушения костной минерализации [20].

Вместе с тем, определенные сложности при приеме препарата (необходимо принимать таблетку строго натощак, запивать полным стаканом воды, 30 мин. не принимать пищу и находиться в вертикальном положении) приводили к довольно низкой приверженности пациентов к лечению и развитию побочных эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта. Это послужило стимулом к дальнейшим исследованиям и созданию современной лекарственной формы препарата - таблеток по 70 мг, принимаемых 1 раз в неделю. Применение алендроновой кислоты в вышеуказанной дозе было также эффективно для увеличения МПК, как и ранее испытанной дозировки 10 мг 1 раз/сут. [21]. Таким образом, эффективность алендроновой кислоты в дозе 70 мг 1 раз в неделю соответствует ежедневному приему 10 мг алендроновой кислоты.

Однако спектр показаний для применения алендроновой кислоты гораздо более широк. Были проведены контролируемые клинические исследования эффективности препарата у мужчин и у больных с глюкокортикоидным ОП. Имеются также данные об эффективности алендроновой кислоты в дозе 35 мг для повышения МПК у женщин в постменопаузе с ОП и субклиническим тиреотоксикозом на фоне достижения эутиреоза [22]. Исследования половинной дозы препарата (35 мг) показали его эффективность для увеличения МПК у женщин в постменопаузе с остеопенией [23].

По результатам исследований, проведенных у мужчин с Т-критерием -2,0 SD и ниже в области шейки бедра и наличием низкотравматичных переломов, прием алендроната на протяжении 24 мес. приводил к увеличению МПК в поясничном отделе позвоночника на 7,1% по сравнению с 1,8% в группе больных, получавших только кальций и витамин D. Кроме того, его применение позволило снизить риск переломов позвонков, определяемых при рентгеноморфометрии позвоночника [8,24]. При этом эффективность терапии алендронатом не зависела от уровня половых гормонов. Аналогичные данные были получены при сравнении эффективности алендроната и альфакальцидола в открытом 3-летнем исследовании [25].

Алендронат эффективен и у мужчин, и у женщин, для профилактики и лечения глюкокортикоидного остеопороза как в отношении увеличения МПК, так и снижения риска переломов. Принципиальные доказательства эффективности алендроната получены в рандомизированном клиническом исследовании с плацебо-контролем, в котором мужчины и женщины (n=477) с вновь назначенными глюкокортикоидами (34% пациентов), либо с глюкокортикостероидной терапией, продолжавшейся более 4 мес. (66% пациентов), находились под наблюдением свыше 48 недель. Положительные эффекты лечения в течение 12 мес. на МПК были статистически достоверны в поясничном отделе позвоночника и шейке бедра. Отмечено, что в группе алендроната новых переломов позвонков за период наблюдения возникло меньше, чем в группе плацебо (2,3 и 3,7% соответственно, p>0,05). При последующем наблюдении за 208 пациентами была продемонстрирована эффективность терапии алендронатом в течение второго года и доказано значительное уменьшение числа новых переломов позвонков в группе алендроната (0,7%) по сравнению с группой плацебо (6,8%; p=0,026) [8,26].

Противопоказаниями для терапии алендронатом являются гиперчувствительность к препарату, гипокальциемия, наличие заболеваний пищевода (например, ахалазия или стриктура). В 3-месячном исследовании была оценена безопасность алендроната (70 мг/нед.) по сравнению с плацебо у больных, принимающих сопутствующую терапию НПВП. Частота нежелательных явлений со стороны верхних отделов ЖКТ была одинакова в обеих группах (9,3 и 10,8% соответственно, р=0,744) [27]. Алендронат относительно противопоказан больным с острыми заболеваниями верхних отделов желудочно-кишечного тракта, причем частота побочных эффектов значительно ниже при использовании 70 мг препарата 1 раз в неделю.

Гипокальциемия и другие нарушения минерального обмена должны быть скорректированы до начала лечения алендронатом. У пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью (при значении клиренса креатинина выше 35 мл/мин.) коррекции дозы не требуется, при снижении клиренса ниже 35 мл/мин. препарат следует назначать с осторожностью [28].

Алендронат следует принимать за 30 мин. до еды или через 2 ч спустя после завтрака, запивая полным стаканом простой воды. Необходимо сохранять вертикальное положение тела в течение получаса после приема для предупреждения гастроэзофагального рефлюкса, который может привести к эзофагиту. Поэтому назначение алендроната больным, находящимся на постельном режиме, нецелесообразно. Прием алендроната нельзя совмещать по времени с другими медикаментами.

Таким образом, согласно российским клиническим рекомендациям по ОП [8], для алендроната доказано следующее.

1. Алендронат наряду с другими азотсодержащими бисфосфонатами относится к препаратам первой линии для лечения женщин с постменопаузальным остеопорозом (А).

2. Азотсодержащие бисфосфонаты назначаются в течение 3-5 лет, однако женщины с высоким риском переломов должны продолжить лечение свыше 5 лет (В).

3. Женщинам в постменопаузе для профилактики первичного остеопороза алендронат можно назначать в половинной дозе (70 мг один раз в 2 недели) (D).

4. Одновременно с бисфосфонатами необходимо назначать постоянный прием кальция 500-1000 мг в сутки (с пищей или дополнительно) и витамина D 800 МЕ в сутки (А).

В России в настоящее время зарегистрирован препарат Осталон®;, который представляет собой алендроната натрия тригидрат, производства компании «Гедеон Рихтер», Венгрия. Одна таблетка Осталона®; содержит 70 мг алендроновой кислоты для приема 1 раз/нед., упаковка Осталона®; содержит 4 таблетки и рассчитана на месяц лечения.

Постмаркетинговое исследование IV фазы, которое включало 3789 женщин и 464 мужчин из 294 центров Венгрии, по изучению эффективности и переносимости Осталона®; в течение 12 мес. терапии пациентов с ОП продемонстрировало положительный эффект на МПК позвоночника и проксимального отдела бедра как у женщин, так и у мужчин. Так, у 72% пациентов прирост МПК в позвоночнике составил более 5%, и только у 2,83% лиц было снижение МПК более 5%. На фоне лечения Осталоном®; у мужчин отмечалось достоверное снижение уровня костноспецифической щелочной фосфатазы - маркера костеобразования, и более значимое снижение уровня С-телопептида коллагена I типа - маркера костной резорбции. Переносимость Осталона® была хорошей. Зарегистрированные нежелательные явления, связанные с влиянием на ЖКТ (потеря аппетита, метеоризм, дискомфорт и боли в животе, гастрит, эзофагит, язва желудка, изжога), встречались достаточно редко. При опросе через 6 и 12 мес. лечения 88,3 и 77,1% лиц соответственно отметили переносимость препарата как отличную и лишь 0,7 и 0,2% соответственно - как плохую [29]. Таким образом, проведенное исследование показало, что препарат алендроновой кислоты - Осталон® биоэквивалентен оригинальному препарату и может использоваться в ежедневной клинической практике.

Литература

1. Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Мылов Н.М. Распространенность переломов позвоночника в популяционной выборке лиц 50 лет и старше // Вестник травматологии и ортопедии им. Н.Н. Приорова, 1997; №3: 20-27.

2. Комиссаров А.Н., Пальшин Г.А., Родионова С.С. Частота переломов проксимального отдела бедренной кости среди жителей города Якутска. // Остеопороз и остеопатии, 2004; №1: 2-3.

3. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432-438.

4. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629-634.

5. Ahmed A.I.H, Blake G.M., Rymer J.M., Fogelman I. Screening for osteopenia and osteoporosis: Do accepted normal ranges lead too overdiagnosis?// Osteoporosis Int. 1997; 7: 432-438.

6. Bauer D.C., Gluer C.C., Cauley J.A., et al. Broadband ultrasound attention predicts fractures strongly and independently of densitometry in older women. A prospective study. Study of Osteoporotic Fractures Research Group.// Arch .Inter. Med . 1997; 157: 629-634.

7. Меньшикова Л.В., Храмцова Н.А., Ершова О.Б., Лесняк О.М., Кузьмина Л.И., Аникин С.Г., Михайлов Е.Е., Беневоленская Л.И., Оттева Э.Н. Ближайшие и отдаленные исходы переломов проксимального отдела бедра у лиц пожилого возраста и их медико-социальные последствия (по данным многоцентрового исследования). // Остеопороз и остеопатии, 2002; №1: 8-11.

8. Лесняк О.М., Беневоленская Л.И. (ред). Остеопороз. Диагностика, профилактика и лечение. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2008. - 270 с

9. Russell RGG, Watts NB, Ebetino FH, Rogers MJ.: Mechanisms of action of bisphosphonates: similarities and differences and their potential influence on clinical efficacy.// Osteoporosis International, 2008, Vol. 19, pp. 733-759.

10. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Сосунова Н.В. Роль факторов риска в диагностике остеопороза и принятии решения о назначениии терапии. Эффективность бисфосфонатов в лечении остеопороза.// РМЖ.,2009, 17, № 10.

11. Plotkin LI, Manolagas SC, Bellido T.: Dissociation of the pro-apoptotic effects of bisphosphonates on osteoclast from their anti-apoptotic effects on osteoblasts/osteocytes with novel analogs.// J. Bone, 2006, Vol. 39, pp. 443-452.

12. McClung M, et.al.: Alendronate prevents postmenopausal bone loss in women without osteoporosis.// Annual Internal Medicine, 1998, Vol. 128, pp. 253-261.

13. Liberman UA, et.al.: Effect of oral alendronate on bone mineral density and the incidence of fractures in postmenopausal osteoporosis.// New England J. Medicine, 1995, Vol. 333, pp. 1437-1443.

14. Black DM, et al.: Randomised trial of effect of alendronate on risk of fracture in women with existing vertebral fractures.// J. Lancet, 1996, Vol. 348, pp. 1535-1541.

15. Cummings SR, et.al.: Effect of alendronate on risk of fracture in women with low bone mineral density but without vertebral fractures.// JAMA, 1998, Vol. 208, pp. 2077-2082.

16. Ensrud KE, et.al.: Treatment with alendronate prevents fractures in women at highest risk.// Arch Int Med, 1997, Vol. 157, pp. 2617-2624.

17. Nevitt MC, et al.: Effect of alendronate on limited-activity days and bed-disability days caused by back pain in postmenopausal women with existing vertebral fractures// J. Arch Int Med, 2000, Vol. 160, pp. 77-85.

18. Bone HG, et.al.:Ten years experience with alendronate for osteoporosis in postmenopausal women.// New England J. Medicine, 2004, Vol. 350, pp. 1189-1199.

19. Bauer DC, et.al.: Increased bone turnover after discontinuing alendronate predicts bone loss over 5 years, the FLEX study.// J Bone Mineral Research, 2005, Vol. 20, suppl. 1, s 95.

20. Recker RR, et.al.: Normal bone histomorphometry and 3D microarchitecture after 10 years of alendronate treatment of postmenopausal women.// J. Bone Mineral Res, 19 Suppl 1, s 45.

21. Rizzoli R, et.al.: Two-year results of once-weekly administration of alendronate 70 mg for the treatment of postmenopausal osteoporosis.// J. Bone Miner. Res., 2002, Vol. 17, pp. 1988-1996.

22. Белая Ж.Е., Рожинская Л.Я., Колесникова Г.С., Ильин А.В., Сазонова Н.И., Чернова Т.О., Алексеева Т.М., Дорофеева О.К., Гольдман Е.И., Пименова С.И., Мельниченко Г.А..: Опыт применения профилактической дозы алендроната (Фосамакс 35 мг) для лечения остеопороза у женщин в постменопаузе с субклиническим тиреотоксикозом Ж. Остеопороз и остеопатии, 2007, № 1, стр. 12-19.

23. Luckey MM, Gilchrist N, Bone HG, Davie MW, de Villiers TJ, Wu M, Daifotis AG, Santora AC, Orloff JJ.: Therapeutic equivalence of alendronate 35 milligrams once weekly and 5 milligrams daily in the prevention of postmenopausal osteoporosis Obstet Gynecol. 2003 101:711-21.

24. Olszynski WP, Davison KS, Ioannidis G et al. Effectiveness of alendronate and etidronate in the treatment of osteoporosis in men: a prospective observational study. Osteoporos Int. 2006;17(2):217-24.

25. Ringe J.D., Dorst A., Faber H., Ibach K. Alendronate treatment of established primary osteoporosis in men: 3-year results of a prospective? Comparative? Two-arm study. Rheumatol Int 2004;24:110-113.

26. Adachi JD, Saag KG,Delmas PD,Liberman UA, Emkey RD, Seeman E. Two-year effects of alendronate on bone mineral density and vertebral fracture in patients receiving glucocorticoids:a randomized,double-blind, placebo-controlled extension trial. Arthritis Rheum 2001 ;44:202-11.

27. Cryer B, Miller P, Petruschke RA, Chen E, Geba GP, Papp AE. Upper gastrointestinal tolerability of once weekly alendronate 70 mg with concomitant non-steroidal anti-inflammatory drug use. Aliment Pharmacol Ther. 2005 Mar 1;21(5):599-607.

28. American association of endocrinologists (AACE) medical guidelines for the prevention and treatment of postmenopausal osteoporosis: 2001 edition, with selected updates for 2003 // Endocrine Practice, 2003, vol. 9, No 6, p. 544-564

29. Geza B. Vizsgalatok a genericus alendronat natriummal, a Sedronnal. Praxis, 2008;17:731-741.

Размещено на Allbest.ru