Методы клинических испытаний

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. Фазы клинических испытаний лекарственных средств

Клиническое испытание (КИ) - это контролируемое экспериментальное исследование, где испытуемые получают профилактические, диагностические или терапевтические средства для оценки их эффективности и безопасности.

Процесс клинических испытаний новых лекарственных средств включает четыре взаимосвязанные фазы.

Фазы клинических испытаний лекарственных средств

I фаза. Новый продукт впервые испытывают на людях. Цели этой фазы исследования связаны с безопасностью продукта. Обычно привлекают от 20 до 100 здоровых волонтеров (добровольцев) и госпитализируют в специальный центр. Если испытание на здоровых добровольцах невозможно (ЛС для лечения онкологических заболеваний, СПИДа и др.) или бессмысленно, то можно получить разрешение на проведение первой фазы исследования на пациентах с определенным патологическим состоянием. Как правило, здоровые волонтеры получают вознаграждение. Чаще всего добровольцы -- мужчины и женщины 25--30 лет (женщины не беременные и не кормящие); если препарат рассчитан на применение в педиатрии, то на более поздних стадиях могут участвовать дети (нерандомизированное КИ).

II фаза. Оценивают эффективность и безопасность препарата у пациентов с заболеванием, для лечения которого он и был разработан. Часто это плацебо-контролируемые исследования. Иногда эту фазу КИ разделяют еще на две фазы. Цель первой из них -- оценка краткосрочной безопасности ЛС. Второй -- доказательство клинической эффективности ЛС и определение терапевтического уровня дозирования при испытании на группе пациентов. Число пациентов на этом этапе варьирует от 40 до 300 и зависит от размера ожидаемого эффекта. Если планируемый эффект значителен, достаточно небольшого числа пациентов, чтобы доказать статистическую значимость эксперимента. С другой стороны, если эффект выражен в недостаточной степени, пациентов необходимо гораздо больше (рандомизированное или нерандомизированное КИ).

III фаза. ЛС испытывают на больших группах пациентов (сотни человек) разного возраста, с различной сопутствующей патологией, в многочисленных научно-исследовательских центрах различных стран. Исследования этой фазы часто бывают рандомизированными контролируемыми. В них изучают все аспекты лечения, включая оценку показателя «риск/польза». На основании результатов КИ Государственный фармакологический комитет Минздрава РФ принимает решение о регистрации или отказе в регистрации ЛС (РКИ).

VI фаза. Наступает после того, как ЛС получил разрешение к применению. Эту фазу часто называют постмаркетинговой (пострегистрационной). Цель исследований -- выявление отличий нового ЛС от других препаратов в данной фармакологической группе, сравнение его эффективности с аналогами, уже реализуемыми на рынке, демонстрация пользы с точки зрения экономики здравоохранения, а также выявление и определение ранее неизвестных или неправильно определенных побочных эффектов и факторов риска. В результате безопасность и эффективность ЛС могут быть периодически пересмотрены в соответствии с новыми клиническими данными по его применению (сплошное/рандомизированное клиническое/полевое исследование).

2. РКИ

Клиническое испытание (КИ) -- это проспективное сравнительное исследование эффективности двух и более вмешательств (лечебных, профилактических или диагностических), в котором сравниваются исходы в группах испытуемых, отличающихся примененным вмешательством. При этом обычно проверяется гипотеза об эффективности испытуемого метода (влиянии вмешательства на исход), возникшая до проведения исследования.

При наличии контрольной группы (сравнения) говорят о контролируемом КИ, а при формировании групп методом рандомизации - о рандомизированном контролируемом испытании (РКП, randomized controlled trial по классификации типов исследования в MEDLINE).

Преимущества - полученные в РКП результаты лучше отражают важные для пациентов различия в исходах; в наименьшей степени встречаются систематические ошибки; наиболее объективные для оценки эффективности и проверки вмешательств; результаты РКП, выполненных строго по дизайну исследований, являются наиболее достоверными.

Недостатки - для проведения РКИ требуется длительное время; они дороги; не подходят в случаях исследования редких заболеваний; эти исследования имеют ограниченную обобщаемость результатов (возможность переноса результатов на популяцию). Последнее ограничение не следует преувеличивать, поскольку другие типы исследований имеют еще худшую обобщаемость. медицина эпидемиология лекарственный

Для исследования отбираются пациенты из большого числа людей с изучаемым состоянием. Затем этих пациентов разделяют случайным образом на две группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам. Одна группа, называемая экспериментальной или группой лечения, подвергается вмешательству (например, прием нового лекарственного средства), которая, предполагается, будет эффективным. Другая группа, называемая контрольной, или группой сравнения, находится в таких же условиях, что и первая, за исключением того, что составляющие ее пациенты не подвергаются изучаемому вмешательству. Достоверность клинических испытаний зависит от того, насколько в сравниваемых группах удалось обеспечить одинаковое распределение всех факторов, определяющих прогноз, кроме изучаемого терапевтического вмешательства.



3. Клиническая эпидемиология

Исторически сложилось так, что в XX веке в СССР представления об эпидемиологии как науке, связывались, прежде всего, с изучением эпидемического процесса. Это понятно, т.к. революции, коллективизация и индустриализация, две мировые войны, затем распад СССР не раз приводили к экономической катастрофе, что сопровождалось массовым распространением инфекционных заболеваний. Одновременно наука в СССР была в относительной изоляции от мировой.

В этот же исторический период в странах Западной Европы и США интенсивно совершенствовались эпидемиологические аналитические исследования причин распространения неинфекционных заболеваний (сердечно-сосудистых и онкологических заболеваний, заболеваний, связанных с ухудшением экологии и т.д.). Их результаты стали широко использоваться в клинической медицине. Одновременно развивались эпидемиологические исследования социальных влияний на здоровье человека. Эпидемиология трансформировалась в науку не о распространении инфекционных болезней, а о распространении болезней и факторах, влияющих на их распространение. Объектом стал не эпидемический процесс, а процесс распространения болезней. Углубилась и методология клинических исследований. Они позволили получать достоверную информацию о причинах заболеваемости, об эффективности тех или иных медицинских вмешательств.

Методология ДМ заложена на основе эпидемиологии. В настоящее время из общей эпидемиологии выделена клиническая эпидемиология (КЭ), как наука «позволяющая осуществить прогнозирование для каждого конкретного пациента на основании изучения клинического течения болезни в аналогичных случаях с использованием строгих научных методов изучения групп больных для обеспечения точности прогноза». Ее даже называют «наукой о методологии медицины».

Главной целью КЭ является «внедрение методов клинического исследования и анализа данных, обеспечивающих принятие верных решений», т.к. любая наука стремится познать какое-то явление, процесс или предмет с использованием адекватного метода.

Эпидемиологический метод - это совокупность приёмов, предназначенная для изучения причин, условий возникновения и распространения болезней и иных состояний в популяции людей.

В процессе эволюции эпидемиологического метода выделились 3 основные группы эпидемиологических приёмов:

описательные (дескриптивные),

аналитические,

экспериментальные.

Настоящий краткий очерк методологии исследований не предназначен для изучения методов проведения исследований. Его цель - дать читателю знания, необходимые для критического чтения сообщений об исследованиях, т.е. для самого важного навыка для практики ДМ.

Основные положения и принципы клинической эпидемиологии

Главной целью КЭ является внедрение методов клинических исследований, обеспечивающих принятие правильных решений. При этом, безусловно, важен личный опыт и знание механизмов развития заболеваний. Однако, необходимо учесть и другие важные аспекты.

В большинстве случаев диагноз, прогноз и результаты лечения для конкретного больного с точностью не определяются и поэтому должны быть выражены через вероятности.

Вероятности для конкретного пациента лучше всего определяются на основе предыдущего опыта, накопленного по аналогичной группе больных.

Надо всегда принимать во внимание то, что клинические наблюдения должны проводиться на свободных в своем поведении больных, которых наблюдают врачи с разной квалификацией и собственным мнением, что может привести к систематическим ошибкам, ведущим к ошибочным заключениям.

Любые клинические исследования подвержены влиянию случайности и результат каждого исследования может быть искажен случайной ошибкой.

Для уменьшения ошибок при принятии решения врач должен использовать результаты исследований, основанных на строгих научных принципах, с применением методов минимизации систематических и учета возможных случайных ошибок.

Клинические вопросы и ответы на них основываются на принципах и понятиях, приводимых далее.

4. Типы исследования в клинической эпидемиологии и доказательной медицины

-Систематический обзор - исследование, в ходе которого проводится критический анализ и оценка (а не просто совместное рассмотрение) результатов других исследований для того, чтобы ответить на заранее сформулированный ясный клинический вопрос при помощи методов, позволяющих свести к минимуму возможность появления систематической ошибки. Для этого проводится систематический поиск всех опубликованных и неопубликованных РКИ по данному вопросу, проводится их качественная оценка и врачу предоставляется готовое решение: эффективно вмешательство или нет, либо имеющейся информации недостаточно для использования вмешательства.

-Мета-анализ - обзор, в котором при помощи количественного метода оценки обобщены данные нескольких исследований, а итоговый результат представлен в виде одного средневзвешенного показателя.

-Рандомизированное клиническое испытание (РКИ) - исследование диагностического теста, метода профилактики или лечения, в котором участники вслучайном порядке (подобному подбрасыванию монеты, например, в конверты вкладываются директивы оперировать \ лечить консервативно и при поступлении больного врач вскрывает конверт и следует директиве) распределяются в основную и контрольную группы, после чего за ними осуществляется наблюдение для определения эффекта вмешательства. Слепое исследование - когда пациент не знает к какой группе он находится (например, к группе плацебо или основной).Двойное слепое исследование - когда ни доктор, ни пациент не знают, к какой группе относится пациент. Примеры: лучше ли данный препарат по сравнению с плацебо или другим препаратом при данном заболевании; лучше ли лапароскопическая аппендэктомия по сравнению с открытым классическим способом.

-Когортное исследование (обсервационное) - проспективное исследование факторов, которые могут послужить причиной развития того или иного заболевания. В ходе когортного исследования из лиц без изучаемого клинического исхода формируются две группы, в одной из которых участники подвергаются воздействию вредного фактора, а в другой - нет. При последующем наблюдении сравнивают частоту развития клинического исхода. Используется также и в тех случаях, когда невозможно выполнить рандомизированное испытание. Примеры: приводит ли курение к развитию рака легких; каковы физическое развитие и успехи в учебе у детей школьного возраста, родившихся недоношенными.

-Исследования «случай-контроль» - исследование, при котором в основную группу включают пациентов с уже развившимся клиническим исходом, в контрольную - представителей популяции. Затем анализируются факторы (путем опроса, анализа историй болезней, амбулаторных карт), которые могли оказать возможное влияние на развитие заболевания. Такой дизайн - практически единственная возможность изучения редких заболеваний. Примеры: увеличивает ли наклонное положение тела во время сна риск внезапной смерти ребенка; есть ли причинная связь между высоковольтными линиями электропередач и возникновением лейкозов.

-Описание случаев - это история болезни одного пациента. Чаще всего это описание ранее не встречавшейся побочной реакции. Описание серии случаев - описание нескольких пациентов со сходной патологией. Пример: в 1965 году на основании описания серии случаев рождения детей с аномалиями развития из продажи был отозван препарат талидомид, впоследствии подтвердился его тератогенный эффект.

5. Описательное и поперечное исследования

Описательное исследование предусматривает получение описательных эпидемиологических данных, т.е. данных о проявлениях заболеваемости. Такое исследование может быть самостоятельным, но полученные новые описательные эпидемиологические данные побуждают тех же или других исследователей к продолжению исследования, чтобы объяснить выявленные проявления заболеваемости. Поэтому описательное исследование является, как правило, только первой частью полноценного эпидемиологического исследования, обязательно включающего также и аналитическую часть.

Одномоментные (поперечные) исследования могут быть как описательными, так и аналитическими. Видимо, поэтому в различных эпидемиологических изданиях их относят то к описательным, то к аналитическим исследованиям. В любом случае главная цель этих исследований -- получение информации о заболеваемости населения какой-либо болезнью за ограниченный отрезок времени, при необходимости такие исследования могут повторяться. Так как одномоментным исследованием предусмотрено выявление всех случаев болезни, существующих на данный момент, его также называют исследованием на распространенность (пораженность), а результаты одномоментного исследования нередко выражаются в показателях PRM.



6. Иерархия доказательств

Уровни доказательности и степени рекомендаций

На практике медицинские работники могут пользоваться множеством потенциальных источников сведений о медицинских вмешательствах:

материалы исследований, проведенных медицинскими специалистами или специалистами из других областей;

материалы исследований и другая информация от фармацевтических и других компаний;

обзоры исследований и клинические руководства;

мнения опытных специалистов (экспертов);

мнения коллег;

свои личный опыт;

свидетельства пациентов, основанные на собственном опыте.

Для врача наибольшую ценность представляют исследования, опубликованные в научных медицинских журналах. Это объясняется тем, что статьи в журналах проходят строгий отбор и редактирование, что уменьшает вероятность получить недоброкачественную информацию, или непонятное, неинформативное сообщение.

В свою очередь научные сообщения в журналах не всегда представляют собою результаты оригинальных научных исследований. Это могут быть также комментарии, дискуссии. Публикуются в журналах наряду с медицинскими и биологические исследования, а также исследования, выполненные на животных.

Наиболее доказательной информацией являются научные исследования, отличающиеся тем, что они представляют собой систематический процесс, который проводится согласно четко разработанному протоколу, где стремятся исключить или явно
обозначить собственные пристрастия исследователя и позволяют получить результаты, которые актуальны для пациентов/клиентов
и практикующих медицинских работников, работающих в данной области.

Иерархия доказательств:

· систематические обзоры

· РКИ

· когортные исследования

· исследование типа «случай--контроль»

· исследование серий случаев

· описание случаев

· редакционные статьи, идеи, мнения

· исследования на животных

· исследования in vitro

Данные исследований обладают разным уровнем доказательности. Используя «пирамиду доказательности» (рис. 1.) врач всегда должен отдавать предпочтение результатам наиболее доказательных исследований. Применительно к эффективности терапии и профилактики такими наиболее доказательными исследованиями являются РКИ. В случае, когда есть множество РКИ, систематические обзоры позволяют учесть расхождения между ними и узнать обобщенную оценку, базирующуюся на всей совокупности РКИ. Поэтому принято считать, что выводы систематических обзоров более доказательны, чем результаты отдельных РКИ.

7. Мета-анализ

Мета-анализ - количественный анализ объединенных результатов нескольких клинических испытаний одного и того же вмешательства. Данный анализ обеспечивает большую статистическую мощность, чем в каждом отдельном испытании за счет увеличения размера выборки. Для успешного поиска нужной информации по доказательной медицине и проведения мета-анализа имеет значение доступ к базе данных (Medline, Cochrane, Adonis и другие). Ассоциация «Кохрейн Коллаборейшн» (Cochrane Collaboration) объединяет более 3000 членов, которые активно занимаются проведением мета-анализов и составлением систематизированных обзоров, доступных для пользования по компьютерным сетям.

Мета-анализ используется для обобщенного представления результатов многих испытаний и для увеличения доказательности результатов испытаний.

Цель мета-анализа -- выявление, изучение и объяснение различий (вследствие наличия статистической неоднородности, или гетерогенности) в результатах исследований [7].

Мета - анализ включает в себя 6 этапов:

определение основной цели анализа;

выбор способов оценки результатов;

систематизированный поиск информации;

обобщение количественной информации;

анализ ее с помощью статистических методов;

интерпретация результатов.

Кумулятивный мета-анализ позволяет построить кумулятивную кривую накопления оценок при появлении новых данных.

Перспективный-ретроспективный мета-анализ предполагает объединения новых результатов со старыми.

Мета-анализ индивидуальных данных - это анализ, основанный на изучении результатов лечения отдельных больных.

Преимущества мета-анализа в том, что данный метод позволяет обобщить информацию из различных источников, научно-обоснованным и воспроизводимым путем. Так объединение исследований данные, которых были статистически недостоверными, могут дать достоверный результат. Имеются возможности прогнозировать результаты терапии отдельных групп больных, проверить гипотезы в будущих исследованиях.

Проблемы мета-анализа: возможны искажения результатов мета-анализа, что связано со стремлением авторов публиковать положительные, а не отрицательные результаты. Другими причинами искажений могут быть следующие причины: незаконченность информационного поиска, неудачные критерии отбора источников.

8. Когортное исследование

Цель когортных исследований -- определение причин возникновения и распространения болезней. Это наиболее прямой путь к выявлению этиологии болезней и количественной оценке риска воздействия причинных факторов. Название исследования произошло от слова «когорта» (группа людей). В разных областях деятельности человека понятие «когорта» имеет свои особенности:

войсковое подразделение, десятая часть легиона в Древнем Риме численным составом 360--600 человек (одна когорта, как правило, включала 3 манипулы);

в переносном смысле -- сплоченная группа людей, соратников;

в медицине -- выборка людей, объединенных общими признаками состояния здоровья, в которой ожидается возникновение случаев болезни.

Исследование, в котором определенная когорта пациентов прослеживается в течение некоторого времени. Обращается внимание на то, что основным способом оценки является регистрация новых случаев заболевания в течение определенного срока.

Таким образом, суть когортного испытания заключается в выявлении отличия в группе пациентов, подвергшихся и не подвергшихся данному воздействию.

Когортные или проспективные исследования схожи по своей концепции с экспериментальными исследованиями. Участников исследования разбивают на группы в зависимости от воздействия риска для наблюдения их состояния здоровья, в течение определенного времени. Отличие когортного исследования от экспериментального заключается в том, что при первом исследовании регистрируют воздействующий фактор без активного влияния на его уровень. В последующем сравнивается заболеваемость в группе, подвергшейся воздействию, с показателем заболеваемости в группе, не подвергавшейся воздействию. Продолжительность наблюдений может быть различной: от нескольких дней при острых заболеваниях до десятков лет при сердечно-сосудистых, онкологических заболеваниях. Для когортного исследования участники подбираются в зависимости от их приверженности патогенному воздействию, т.е. все потенциальные субъекты не должны иметь признаков анализируемого заболевания. Потом уже в ходе наблюдения за когортой регистрируются возникшие заболевания. Таким образом, в когортных исследованиях группы индивидуумов определяются на основе наличия или отсутствия патогенных воздействий, являющихся предполагаемыми факторами риска заболевания.

Когортное исследование может быть основано на трех видах информации:

ретроспективные (архивные) данные (истории болезни, анкеты, результаты опроса участников и т.д.). Такие когортные исследования называют ретроспективными или историческими;

проспективные данные, которые предполагается получать в ходе исследования. Такие когортные исследования называют проспективными (параллельными) когортными исследованиями;

смешанные данные (проспективные и ретроспективные) -- комбинированные когортные исследования.

В зависимости от количества изучаемых факторов риска и возможных исходов существует четыре алгоритма проведения когортных исследований.

Первый алгоритм наиболее простой, но менее рациональный. В таком когортном исследовании изучают взаимосвязь между одним фактором риска и конкретной болезнью

Второй алгоритм когортного исследования подразумевает выявление одного фактора риска, ведущего к развитию нескольких исходов.

Третий вид алгоритма когортного исследования подразумевает выявление нескольких факторов риска одной изучаемой болезни

Четвертый алгоритм -- самый универсальный, т. к. такое когортное исследование направлено на выявление нескольких факторов риска при нескольких нозологии.

Недостатки когортных исследований. Когортные исследования, как и любое другое исследование, имеет сильные и слабые стороны, определяющие область применения данных исследований. Известны ситуации, при которых когортные исследования не могут быть использованы. Например, при изучении редко встречающихся болезней проводить когортные исследования затруднительно. Возникает необходимость формировать когорту большой численности, чтобы появилась возможность встретить случаи редкого заболевания' Чем реже встречается болезнь, тем больше возрастает физическая невозможность создать необходимую когорту. Особенность когортного исследования такова, что исследователь ожидает исходы в группах, располагая данными по факторам риска. В этой ситуации наиболее целесообразно изучать воздействие на человека редких факторов риска, действие которых специалисты знают наверняка.

Другие существенные недостатки когортных исследований -- их высокая стоимость и зачастую большая продолжительность, например, Фрамингемское исследование длилось 46 лет.

Достоинства когортных исследований. Возможность (и нередко единственная) получения достоверной информации об этиологии болезней, особенно в тех случаях, когда эксперимент невозможен.

Единственный способ оценки показателей абсолютного, атрибутивного, относительного риска возникновения заболевания и оценки этиологической доли случаев, связанных с предполагаемым фактором риска.

Возможность выявлять редко встречающиеся причины.

Возможность одновременно выявлять несколько факторов риска одного или нескольких заболеваний.

Достаточно высокая достоверность выводов, связанная с тем, что в когортных исследованиях гораздо легче избежать ошибок при формировании основных и контрольных групп, так как они создаются после выявления изучаемых эффектов

9. История развития доказательной медицины

Известно, что император римлян, Король Сицилии и Иерусалима Фредерик II (1192-1250гг.) интересовался, как физические упражнения могут повлиять на пищеварение. Для выяснения этого он приказал двум рыцарям дать одинаковую пищу и одного отправить охотиться, а другого - спать. Через несколько часов их умертвили и изучили содержимое пищеварительного тракта. Оказалось, что в желудке спящего рыцаря пищеварение происходило более интенсивно.

В XVII веке врач и философ Жан Баптист ван Хельмонт предложил первое клиническое испытание с участием большого количества участников, с их рандомизацией и статистическим анализом с целью оценить полезность практики кровопускания. Предполагалось вовлечение в исследование 200-500 бедных людей с разделением их на 2 группы путем жребия, где в одной группе флеботомия не проводилась бы, а в другой - кровопускания делали столько, сколько врачи считали нужным. Оценить эффективность кровопускания предполагалось по числу похорон в каждой группе, но, к сожалению, в истории нет данных о реализации этого эксперимента.

В середине XIX века в Париже в своих работах Пьер Шарль Александр Луи описал принципы статистического анализа по оценке медицинского лечения и показал, что кровопускание является бесполезным видом лечения. Правда, это не изменило привычки врачей в то время и на протяжении последующих этапов истории человечества. Эта проблема - переноса (трансляции) результатов научных исследований в практику - остается актуальной и сегодня.

В 20-е годы XX столетия Рональд Фишер впервые ввел принципы статистического планирования и анализа экспериментальных исследований. После Второй мировой войны, благодаря работам Остина Брэдфорда Хилла и его последователей, британских эпидемиологов Ричарда Долла и Арчибальда Кокрейна, эта область науки начала оказывать существенное влияние на клиническую практику и общественное здоровье.

Наконец, под занавес XX столетия, благодаря совместным усилиям более чем полусотни специалистов, прежде всего, из

Канадского университета МакМастер, а также из других университетов и учреждений разных стран, были обоснованы основные принципы доказательной медицины.

Поскольку в реальной медицинской практике при решении задач, касающихся лечения конкретного пациента, врач часто не может исключить сомнений в верности своих суждений, то в результате далеко не все его действия оказываются правильными (в смысле соответствующими текущему уровню научных знаний). В тоже время при разной тактике оказания медицинской помощи клинические исходы могут быть одинаковыми. Из совокупного опыта клинической медицины и развития клинической Эпидемиологии пришло понимание того, что оценивать лечение следует по конечным исходам (клинически важным, важным для пациента). Это ключевые моменты концепции доказательной медицины.

ДМ из образа мышления группы передовых врачей и эпидемиологов трансформировалась в вариант общепринятой медицинской практики. Более того, принцип доказательности занял ключевое место в оценке всех медицинских технологий, причем, не только применительно к ведению больных, но и к управленческим решениям, финансированию. Теперь очевидно, что подобная трансформация распространяется значительно шире медицины, охватывая все области человеческой деятельности.

Знание основ доказательной медицины, которая за последние 10-15 лет развивалась очень интенсивно, стало абсолютно необходимым для исследователей и врачей, т.к. облегчает принятие клинических решений.

Понятие «evidence-based medicine» или «медицина, основанная на доказательствах» (далее доказательная медицина) предложено канадскими учеными по главе с Дэвидом Сакеттом из университета Мак-Мастера в Торонто в 1990 году.

Первоначально медицина основанная на доказательствах или доказательная медицина определялась как «точное, добросовестное и разумное использование существующих лучших данных при принятии решений по лечению отдельных пациентов (или групп населения)» (Sackett, D.L.,1996). В последующем определение ДМ трансформировалось как «интеграция лучших исследовательских данных с клиническим опытом и потребностям пациента» (Sackett, D.L. 2000).

Имеются и другие определения, так под ДМ понимают:

- сбор, интерпретацию и интеграцию надежных клинических данных, полученных в результате сообщений пациентов, наблюдений специалистов и при проведении испытаний;

- технологию поиска, анализа, обобщения и применения медицинской информации, позволяющую принимать оптимальные клинические решения;

- парадигма клинической медицины, отличающуюся от прежней меньшим воздействием субъективного фактора на выбор критериев диагностики и терапии и требующую от врача критической оценки мнений различных экспертов и результатов клинических исследований;

- информационная технология выбора оптимальных вариантов медицинской деятельности;

- усиление традиционных навыков клиницистов в диагностике, лечении, профилактике и других областях путем систематического формулирования вопросов и применения математических оценок вероятности и риска.

10. «Случай-контроль» исследование

Исследование случай-контроль -- аналитическое ретроспективное исследование, целью которого является выявление факторов риска изучаемой болезни. Основную группу отбирают из больных изучаемым заболеванием, контрольную группу составляют лица, не страдающие данным заболеванием. Факт воздействия изучаемых факторов риска определяется опросом лиц в сравниваемых группах, их родственников, по архивным данным. Сравнение частоты встречаемости отдельных факторов в основной и контрольной группе позволяет рассчитать показатель отношение шансов (OR), по величине которого ориентировочно оценивается наличие причинно-следственной связи.

Цель исследования случай-контроль -- определение причин возникновения и распространения болезней. В исследованиях случай--контроль вероятность существования причинно-следственной связи обосновывается не разной частотой заболеваемости, а различной распространенностью (встречаемостью) предполагаемого фактора риска в основной и контрольной группах.

Исследование случай--контроль может быть только ретроспективным, так как проводится на основе архивных данных. Чаще всего источником информации в исследованиях случай--контроль выступают истории болезни, находящиеся в архивах медицинских учреждений, воспоминания пациентов или их родственников в рамках интервью или по результатам анкетирования.

Метод случай контроль отслеживает состояние пациента назад - от конечной точки испытаний к моменту начала. Проводятся ретроспективные исследования в группах пациентов, у которых имеется данное заболевание или его нет, пытаясь определить - сыграл ли роль предполагаемый фактор риска. В исследованиях типа «случай-контроль» изучается группа больных («случаи») и группа здоровых («контроль»). В указанных группах наблюдений сопоставляются частота предшествующего предполагающего патологического воздействия. Ключевым моментом при проведении данного исследования является подбор подходящей контрольной группы или группы сравнения, потому что она дает представление исследователям о фоновом воздействии фактора риска. Для исследования типа «случай-контроль» испытуемые подбираются по признаку присутствия или отсутствия интересующего исследователя заболевания, а затем обе группы изучаются с целью выявления у них факторов риска, действующие до возникновения заболевания. При этом следует учитывать, что в зависимости от того, из каких источников формируется группа «случаев» (например, больные, наблюдаемые в поликлинике; все больные района, города), будет зависеть и подход к формированию групп «контроля». Другими словами контрольные наблюдения должны представлять только тех членов популяции, у которых отсутствует заболевание и они потенциально могли быть включены в группы «случаи», если бы у них имелось это заболевание. Понятно, что сложность метода заключается в выборе эквивалентной контрольной группы.

11. Дизайн клинических исследовании. Типы исследования

Под дизайном эпидемиологического исследования понимают все особенности проведения конкретного исследования, предусмотренные его планом. Эти особенности обозначают многочисленными терминами, и только их сочетание позволяет отразить все характерные черты исследования. Многообразие видов и различия в организации и проведении эпидемиологических исследований представлены

Типы исследования

-Систематический обзор - исследование, в ходе которого проводится критический анализ и оценка (а не просто совместное рассмотрение) результатов других исследований для того, чтобы ответить на заранее сформулированный ясный клинический вопрос при помощи методов, позволяющих свести к минимуму возможность появления систематической ошибки. Для этого проводится систематический поиск всех опубликованных и неопубликованных РКИ по данному вопросу, проводится их качественная оценка и врачу предоставляется готовое решение: эффективно вмешательство или нет, либо имеющейся информации недостаточно для использования вмешательства.

-Мета-анализ - обзор, в котором при помощи количественного метода оценки обобщены данные нескольких исследований, а итоговый результат представлен в виде одного средневзвешенного показателя.

-Рандомизированное клиническое испытание (РКИ) - исследование диагностического теста, метода профилактики или лечения, в котором участники вслучайном порядке (подобному подбрасыванию монеты, например, в конверты вкладываются директивы оперировать \ лечить консервативно и при поступлении больного врач вскрывает конверт и следует директиве) распределяются в основную и контрольную группы, после чего за ними осуществляется наблюдение для определения эффекта вмешательства. Слепое исследование - когда пациент не знает к какой группе он находится (например, к группе плацебо или основной).Двойное слепое исследование - когда ни доктор, ни пациент не знают, к какой группе относится пациент. Примеры: лучше ли данный препарат по сравнению с плацебо или другим препаратом при данном заболевании; лучше ли лапароскопическая аппендэктомия по сравнению с открытым классическим способом.

-Когортное исследование (обсервационное) - проспективное исследование факторов, которые могут послужить причиной развития того или иного заболевания. В ходе когортного исследования из лиц без изучаемого клинического исхода формируются две группы, в одной из которых участники подвергаются воздействию вредного фактора, а в другой - нет. При последующем наблюдении сравнивают частоту развития клинического исхода. Используется также и в тех случаях, когда невозможно выполнить рандомизированное испытание. Примеры: приводит ли курение к развитию рака легких; каковы физическое развитие и успехи в учебе у детей школьного возраста, родившихся недоношенными.

-Исследования «случай-контроль» - исследование, при котором в основную группу включают пациентов с уже развившимся клиническим исходом, в контрольную - представителей популяции. Затем анализируются факторы (путем опроса, анализа историй болезней, амбулаторных карт), которые могли оказать возможное влияние на развитие заболевания. Такой дизайн - практически единственная возможность изучения редких заболеваний. Примеры: увеличивает ли наклонное положение тела во время сна риск внезапной смерти ребенка; есть ли причинная связь между высоковольтными линиями электропередач и возникновением лейкозов.

-Описание случаев - это история болезни одного пациента. Чаще всего это описание ранее не встречавшейся побочной реакции. Описание серии случаев - описание нескольких пациентов со сходной патологией. Пример: в 1965 году на основании описания серии случаев рождения детей с аномалиями развития из продажи был отозван препарат талидомид, впоследствии подтвердился его тератогенный эффект.



12. История развития доказательной медицины

Доказательная медицина - это технология сбора, анализа, обобщения и интерпретации медицинской информации, позволяющая принимать научно доказательные решения по профилактике, диагностике, лечению заболеваний и организации здравоохранения.

В настоящее время доказательная медицина является основополагающим инструментом для принятия решения о выборе медицинской технологии более чем у 80% медицинских работников в Европе и США. Причем центром принятия решений является не мнение авторитета или укоренившиеся традиции, а специалист-медик (ученый, врач, провизор) - ответственный и компетентный, информированный и критически мыслящий. Влияние этой технологии на дальнейшее развитие медицины может быть столь же эпохальным, как и след, оставленный в свое время «отцом медицины» Гиппократом

Рождение доказательной медицины можно отнести к 1830 г., когда французский врач П. Луи на основе клинических наблюдений доказал, что кровопускание неэффективно для лечения острой пневмонии [5]. Однако предпосылки доказательной медицины возникли намного раньше.

Донаучный период медицины. Научная революция, последовавшая вслед за эпохой Возрождения, коснулась в первую очередь астрономии и физики. Исследования Н. Коперника, Г. Галилея и И. Ньютона опровергли прежние представления об окружающем мире [18]. В медицине такими первооткрывателями были основоположник анатомии А. Везалий (1514-1564), который дал научное описание строения органов человека, и основатель современной физиологии и эмбриологии У. Гарвей (1578-1657), открывший большой и малый круги кровообращения, изложивший учение о кровообращении и впервые высказавший мысль, что «все живое происходит из яйца» [6, 12, 18, 24].

Однако, несмотря на исследования А. Везалия, У. Гарвея, их последователей Р. Коломбо (1516-1559), М. Сервета (1511-1553), Т. Сиденгама (1624-1689) и др., врачебное мышление продолжало опираться на старые представления. Вплоть до XIX в. многие врачи считали истинной гуморальную теорию возникновения заболеваний, согласно которой состояние здоровья человека зависит от соотношения между четырьмя жидкостями организма - крови, слизи, желтой и черной желчи [7, 11, 13, 50].

В медицине донаучный период продолжался намного дольше, чем в других областях науки. Польза от многих методов лечения в ту эпоху была весьма сомнительной, а иногда оно даже представляло реальную угрозу жизни пациента. Так, общепринятым было лечение огнестрельных ран путем прижигания раскаленным железом и кипящим маслом. Во время итальянской кампании в 1536 г., когда запасы масла иссякли, французский врач А. Паре (1510-1590) начал накладывать на раны повязки, как ему казалось, с бездейственным составом на мазевой основе. В своем дневнике он писал, как провел бессонную ночь, переживая за несчастных солдат, которых он лечит столь нетрадиционным способом, и как он был поражен наутро, убедившись, что раненые «были довольны, словно луговые жаворонки», а те, которые накануне получили традиционное лечение, продолжали страдать от лихорадки и боли.

Развитие научной медицины. К началу XIX в. во многом была утрачена вера в старые теории и методы лечения. Пессимистические настроения, бытовавшие в среде врачей, лучше всего отражает цитата из статьи в одном из европейских журналов того времени: «В медицине пока так и не появился свой Ньютон, и, к сожалению, мы вправе опасаться, что никогда не увидим гения, который способен привнести в медицину то, что физика нашла в алгебре, а химия - на чашках лабораторных весов. Медицина продолжает оставаться тем, чем были эти науки столетия назад - набором не связанных между собой тезисов» [33]. Пришло время для нового, критического отношения к клинической медицине. Пионерами количественного метода оценки эффективности лечения стали П. Луи (1787-1872) и Ж. Гавар (1809-1890).

П. Луи первым усомнился в эффективности кровопускания при лечении болезней, поставив под сомнение догматическое положение о том, что его следует делать как можно раньше. Он сравнил результаты лечения у больных, которым кровопускание производилось при первых признаках болезни и в более поздние сроки, и обнаружил, что они не зависели от времени выполнения флеботомии. На основании своих наблюдений в 1835 г. П. Луи заключил, что при пневмонии, рожистом воспалении и дифтерии кровопускание вызывает весьма незначительный эффект. Постепенно использование метода, применявшегося на протяжении столетий, было прекращено [38].

К этому времени были разработаны основные принципы статистики. Ж. Гавар первым применил их в медицине [5, 34]. Он подчеркивал, что вывод о преимуществе одного метода лечения перед другим не должен основываться на умозрительном заключении, а должен вытекать из результатов, полученных в процессе наблюдения за достаточным количеством больных, получавших лечение по сравниваемым методикам. Ж. Гавар считал: «Для того чтобы предпочтение было отдано какому-либо вмешательству, оно должно не только приводить к лучшим результатам, чем сравниваемые методы лечения, но различие в эффективности должно превышать определенную пороговую величину, которая зависит от числа наблюдений. Если различие ниже этой пороговой величины, его следует игнорировать и считать несущественным» [34]. Можно сказать, что Ж. Гавар фактически разработал статистический подход, на котором основывается доказательная медицина.

Последователи П. Луи и Ж. Гавара стали появляться в различных странах. Казалось, были созданы условия для научного изучения эффективности любого из применявшихся в то время методов лечения. Однако этого не произошло. Врачи утратили веру в существующие методы лечения, и клиническая медицина вступила в период, получивший название терапевтического нигилизма [5, 21].

Необходимо отметить, что вплоть до начала XIX в. диагностике заболеваний не уделялось должного внимания. Лабораторные методы исследования в то время были недоступны, заболевания диагностировались только на основании клинической картины. Болезни рассматривались как клинические синдромы, и диагностика сводилась к умению их распознавать. Обследование больного было весьма поверхностным - расспрос, общий осмотр, оценка состояния пациента, определение характера пульса, цвета мочи и ее осадка, температуры тела на ощупь [11, 13, 23].

Однако в XVIII -- начале XIX в. появляются новые объективные методы исследования: Г.Д. Фаренгейт (1686-1736) в 1714 г. изобрел ртутный термометр, А. Цельсий (1701-1744) в 1742 г. предложил температурную шкалу, Л. Ауэнбруггер (1722-1809) в 1761 г. - перкуссию грудной клетки, которая благодаря Ж.Н. Корвизару (1755-1821) была введена в широкую клиническую практику. Р. Лаэннек (1781-1826) изобрел стетоскоп (1816 г.) и разработал аускультацию (1819 г.). Использование данных открытий существенно пополнило семиотику болезней и способствовало расцвету клинической практики [1, 13, 23].

В России успехи клинической медицины связаны с именами М.Я. Мудрова (1776-1831), Н.И. Пирогова (1810-1881), Г.А. Захарьина (1829-1897), С.П. Боткина (1832-1889). Их врачебное мышление отличалось материалистичностью и практицизмом, глубокой врачебной эрудицией и стремлением к познанию новых научных фактов [11, 14, 23]. В этот период систематически описываются анатомические изменения, обнаруженные на аутопсии. Развивается клинико-анатомическое направление в медицине, основоположником которого является Д.Б. Морганьи (1682-1771). Приверженцы данного направления проводили тщательное клиническое обследование пациентов, а после их смерти соотносили клинические симптомы с анатомическими изменениями, обнаруженными при вскрытии [15, 35].

Данный период развития медицины наложил отпечаток на современную классификацию болезней, поскольку многие заболевания выделяют в отдельную нозологическую единицу только после выявления присущих им патологоанатомических изменений. Подход, возникший в начале XIX в., стал настолько привычным, что в настоящее время трудно представить, что когда-то он был принципиально новым шагом в развитии медицинской науки. До этого врачи представляли болезнь исключительно как совокупность внешних клинических проявлений [12, 16].

С развитием патологической анатомии пришло понимание того, что болезнь -- это патологический процесс в организме. Врачи не перестали уделять внимание субъективным симптомам, однако при этом все же пытались объяснить их наличие анатомическими изменениями, т. е. объективными признаками. Объективность постепенно становится отличительной чертой научного подхода в медицине [13, 14, 21].

Начиная с середины XIX в. становится ясно, что одного описания клинических и анатомических проявлений заболевания недостаточно, и постепенно получает признание идея оценки функционального состояния органов и систем больного. Этому способствовали грандиозные успехи естествознания в области биологии и медицины. Клеточная теория Т. Шванна (1810-1882), эволюционное учение Ч. Дарвина (1809-1882), классические исследования Ч. Белла (1774-1842) и Ф. Мажанди (1783-1855), И. Мюллера (1801-1858), Э. Дюбуа-Реймона (1818-1896), Г. Гельмгольца (1821-1894), Ф. Велера (1800-1882), Р. Вирхова (1821-1902), К. Людвига (1816-1895) и других ученых способствовали установлению основных принципов строения и функции различных органов животных и закономерностей их индивидуального и филогенетического развития [11, 12, 15, 22]. Главным итогом этих исследований стала убедительная демонстрация того, что многие процессы, совершающиеся в организме животных и растений, могут быть поняты на основе тех же законов физики и химии, с помощью которых ученые уже сотни лет изучали неживую природу [17, 23].

С.П. Боткин одним из первых в 70-80 гг. XIX в. осознал необходимость функционального подхода в медицине и открыл физиологическому эксперименту широкую дорогу в клинику. В организованной им при клинике лаборатории работал великий русский физиолог И.П. Павлов. Необходимо вспомнить и русского физиолога А.М. Филомафитского (1807-1849), который еще в 1836 г. писал: «Долго бы еще медицина покрыта была мраком невежества, если бы физиология не пролила своего света на различные отрасли врачебной науки» [23].

Началось активное изучение функций различных органов человеческого организма. Основоположник клеточной патологии Р. Вирхов исследовал процессы опухолевого роста и патогенетические механизмы, лежащие в основе тромбоэмболии, т. е. изучал динамику заболевания, впервые описал лейкоцитоз, [3, 5, 15].

В конце XIX - начале ХХ в. функциональный подход в клинике получил мощную поддержку благодаря развитию научного эксперимента, чему способствовали исследования К. Бернара (1813-1878), И.М. Сеченова (1829-1905), И.П. Павлова (1849-1936), которые изучали различные физиологические и метаболические процессы посредством тщательно спланированных экспериментов на животных. В Германии и Франции начали выходить журналы, посвященные физиологии. При больницах стали открываться лаборатории, в которых врачи могли проводить параклинические исследования и осуществлять эксперименты [5, 12, 35].

Проведение лабораторных исследований дало толчок развитию микробиологии, основоположниками которой являются Л. Пастер (1822--1895) и Р. Кох (1843--1910). Во второй половине XIX в. были описаны многие бактерии и внесены существенные дополнения в классификацию заболеваний благодаря определению их возбудителя [5, 21].

На протяжении XIX в. накапливались знания о механизмах развития различных болезней, однако вплоть до конца столетия эти знания практически никак не влияли на подходы к лечению. Это по-прежнему было время терапевтического нигилизма, когда врачи больше интересовались вопросами диагностики, нежели лечения. Однако нигилистический период подошел к концу по мере того, как понимание механизмов развития заболеваний достигло уровня, когда появилась возможность использовать эти знания при лечении больных [17, 21, 23, 51].

Пожалуй, первым заболеванием, при котором результаты лабораторных исследований позволили избрать рациональную терапию, стал гипотиреоз. Как отдельная нозологическая единица гипотиреоз был выделен в 70-х гг. XIX в., а спустя несколько лет Т. Кохер (1841-1917) и Ж.-Л. Реверден (1848-1929) описали аналогичную клиническую картину у пациентов после удаления щитовидной железы. В 1884 г. М. Шифф (1823-1896) обнаружил, что подсадка ткани щитовидной железы предотвращает экспериментальный гипотиреоз у собак, а в 1892 г. в практику лечения гипотиреоза было введено использование высушенной ткани железы. Данный пример наглядно демонстрирует связь между клинической практикой и лабораторными исследованиями, что стало основой успешного развития медицины в XX в.

13. РКИ

Клинимческое исслемдование -- научное исследование с участием людей, которое проводится с целью оценки эффективности и безопасности нового лекарственного препарата или расширения показаний к применению уже известного лекарственного препарата.

Рандомизированное контролируемое исследование - наиболее точный способ выявления причинно-следственных связей между лечением и исходом заболевания, а также определения экономической эффективности лечения. Такое исследование имеет ряд особенностей:

* случайное распределение пациентов по сравниваемым группам;

* пациенты и исследователи до завершения работы не знают, какое именно лечение проводится в каждой из сравниваемых групп (хотя проведение таких двойных слепых исследований не всегда возможно);

* все группы, за исключением экспериментальных, получают идентичную терапию;

* анализ пациентов проводят в составе групп, в которые они были распределены;

* анализ сфокусирован на определении степени различий результатов между сравниваемыми группами.

Другие исследования, в том числе нерандомизированные контролируемые, также могут выявить ассоциацию между терапией и результатом, но они не могут исключить возможности, что такая ассоциация обусловлена влиянием какого-либо третьего фактора, связанного как с терапией, так и с результатом. Случайное распределение пациентов обеспечивает отсутствие между сравниваемыми группами каких-либо систематических особенностей по различным факторам, которые могут влиять на исход. Двойной слепой метод исключает предвзятость пациентов и клиницистов в оценке исхода. Метаанализ контролируемых исследований показал, что в тех случаях, когда становится известной случайность распределения больных по группам и отсутствует двойной слепой метод, возникает искаженная оценка эффективности терапии.

Хотя рандомизированные контролируемые исследования представляют собой мощный инструмент, их внедрение ограничивают этические и практические соображения. Часто считается неэтичным подвергать пациентов лечению, менее совершенному по сравнению с другими методами. Например, нерандомизированное исследование показало, что прием витаминов во время беременности способствует предотвращению развития пороков нервной трубки у новорожденных. И хотя организация исследования отличалась серьезными недостатками, этический комитет крайне неохотно позволил лишить часть пациентов этого потенциально полезного лечения, что очень затрудняло проведение исследования, результаты которого показали, что активностью в отношении нервной трубки обладала конкретно фолиевая кислота. С другой стороны, невозможность адекватно провести исследование приводит иногда к тому, что в клинической практике продолжается применение вредных методов лечения. Так, в терапии новорожденных детей высокие концентрации кислорода широко использовались до тех пор, пока рандомизированное исследование не идентифицировало кислород как фактор риска развития ретинопатии.

...