Современные принципы диагностики и лечения острых лейкозов

Размещено на http://www.allbest.ru/

Пособие для студентов IV, V, VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей

«Патологическая анатомия»

Современные принципы диагностики и лечения острых лейкозов

А.И. Струков

Санкт-Петербург

2004



1. Острые лейкозы. Основные понятия и термины

острый лейкоз клоногенный ремиссия

Острые лейкозы - гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, характеризующаяся, прежде всего, неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки, именуемые бластными клетками, постепенно замещают и ингибируют рост и созревание нормальных гемопоэтических предшественников и благодаря способности к миграции инфильтрируют различные органы и ткани.

Представления об остром лейкозе как нозологической форме складывались в течение более 100 лет. Впервые термин лейкемии был предложен Р. Вирховым в 1856 для обозначения патологии, характеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и консистенции крови. Термин острая лейкемия предложен В. Эбштейном в 1889 году. В 1900 году впервые охарактеризован миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же времени начинается морфологическая детализация различных форм острого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 году на основе морфологической и цитохимической характеристики клеток костного мозга Франко-Американо-Британской рабочей группой была разработана FAB классификация острого лейкоза. В 1981, 1985, 1987 годах вносились дополнения в классификацию. Были уточнены критерии классифицирования острых лимфобластных лейкозов, диагностики острого мегакариобластного лейкоза и острого миелобластного лейкоза без созревания.

По мере совершенствования иммунологических и цитогенетических методов исследования, накопления клинических данных была разработана иммунологическая классификация острого лейкоза и MIC-классификации острых лейкозов, основанная на морфологических, иммунологических и цитогенетических критериях. Была выделена подгруппа бифенотипичных острых лейкозов.

В 1997 году рабочей группой специалистов ВОЗ была разработана новая классификация, которая выделила формы острых лейкозов, отличающиеся определенным прогнозом, но и она, до сих пор, не вмещает в себя все многообразие форм заболевания.

Если четверть века назад большинство больных острыми лейкозами погибало в течение первых месяцев заболевания без достижения ремиссии, то в настоящее время от 10% до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление. В связи с этим, важное клиническое значение имеет определение стадии заболевания и формулировка основных понятий, используемых для оценки эффективности лечения и выбора тактики терапии.

Первично-активная стадия острого лейкоза - промежуток времени между первыми клиническими проявлениями заболевания, установлением диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в крови или костном мозге ? 20%, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов, опухолевой интоксикацией.

К полной клинико-гематологической ремиссии относят состояния, когда количество бластных клеток в миелограмме снижается меньше 5%, отсутствуют внекостномозговые лейкемические очаги поражения, при этом в периферической крови не должно быть бластных клеток, количество тромбоцитов ? 100 х 109/л, лейкоцитов ?2,5 х 109/л, гранулоцитов ? 1,0 х 109/л, уровень гемоглобина ? 100 г/л. Как правило, в начале полной клинико-гематологической ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) лейкозных клеток (108-1010), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим в настоящее время можно выделить стадию минимальной остаточной (резидуальной) болезни острого лейкоза. Постремиссионная терапия острых лейкозов, по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, то есть на лечение минимальной резидуальной болезни.

Определение количества резидуальных клеток после этапов индукции и консолидации ремиссии используется в настоящее время в качестве прогностических критериев. При невозможности выявления лейкозных клеток с помощью цитогенетических и молекулярно-генетических методов исследования говорят о полной цитогенетической или молекулярно-генетической ремиссии заболевания. При сохранении полной молекулярно-генетической ремиссии в течение 5 лет можно условно говорить о гематологической выздоровлении от острого лейкоза, так как через 5-7 лет после достижения ремиссии рецидивы заболевания бывают крайне редкими. Если в результате проведения стандартных курсов химиотерапии индукции ремиссии полная клинико-гематологическая ремиссия не достигается, то говорят о сохраняющейся первично-активной стадии заболевания и первичной химиорезистентности лейкозных клеток. При увеличении у больного острым лейкозом с ремиссией заболевания в костном мозге по данным миелограммы количества бластных клеток более 5%, можно думать о начинающемся рецидиве. С уверенностью говорить о рецидиве заболевания можно в тех случаях, когда количество бластных клеток в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в периферической крови, выявление внекостномозговых лейкемических очагов (поражение кожи, лимфоузлов, центральной нервной системы). Таким образом, рецидив заболевания может быть костномозговым и внекостномозговым. Если рецидив заболевания возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве заболевания, если после второй ремиссии, то говорят о втором рецидиве и так далее. При неэффективности многочисленных курсов химиотерапии, схем второй и третьей линии терапии, при развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста иногда можно выделить терминальную стадию острого лейкоза, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Для оценки эффективности того или иного метода лечения острого лейкоза на этапе индукции ремиссии используется определение частоты достижения полной ремиссии, резистентности, ранней смерти. На последующих этапах лечения определяют методом Kaplan-Meier общую выживаемость, бессобытийную и безрецидивную выживаемость, частоту и вероятность развития рецидива заболевания за определенный отрезок времени (например, за 3, 5, 10, 30 лет). При расчете общей выживаемости оценивается общее число больных, которым начато лечение и фактом выбытия считается смерть больного. При расчете бессобытийной выживаемости учитываются больные, которым полностью проведен курс индукции ремиссии и достигнута ремиссия заболевания, а фактом выбытия считается рецидив или смерть больного от любой причины. При расчете безрецидивной выживаемости учитываются больные, достигшие ремиссии, а фактом выбытия считается только рецидив. Таким образом, общая выживаемость отражает эффективность лечения на всех этапах терапии, без учета достижения ремиссии, безрецидивная выживаемость - в большей степени на постремиссионном этапе. Учитывая тот факт, что не все больные острым лейкозом достигают ремиссии, а часть пациентов даже без достижения полной ремиссии при адекватной терапии поддержки может рассчитывать на довольно длительную выживаемость, оценка эффективности лечения должна проводиться комплексно, с использованием всех перечисленных выше критериев.



2. Эпидемиология

Острый лейкоз - довольно редкое заболевание и составляет лишь 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость острыми лейкозами составляет в среднем 3-5 случаев на 100000 населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25% случаев - у детей. Среднее соотношение немиелобластных и лимфобластных острых лейкозов составляет 6:1. У взрослых пациентов в возрасте старше 40 лет 80% составляют миелоидные формы, у детей 80-90% - лимфоидные формы острых лейкозов. Медиана возраста больных острыми нелимфобластными лейкозами - 60-65 лет, острыми лимфобластными лейкозами - 10 лет.

3. Этиология

Острый лейкоз является следствием повреждения - мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки. В результате этого на молекулярном уровне происходят события, приводящие к нарушению контроля за клеточным циклом, изменению процесса транскрипции и продукции ряда ключевых белков-регуляторов. Хотя патогенез острых лейкозов во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных этиологических факторов в настоящее время рассматриваются несколько факторов:

1. Генетическая предрасположенность и хромосомная нестабильность. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возникновения острых нелимфобластных и острых лимфобластных лейкозов в одной семье. Вероятность возникновения острого лейкоза у ближайших родственников выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития острых лейкозов. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Дауна, синдром Вискотта-Олдрича, Клайнефельтера, нейрофиброматоз Реклингхаузена и некоторые другие.

2. Вирусы. Роль вирусов в развитии лейкозов доказана в отношении птиц и некоторых животных: в частности, приматов, коров. Причем в качестве этиологических факторов рассматриваются РНК-ретровирусы и ДНК-вирусы. Прямое доказательство происхождения острого лейкоза у взрослых доказано лишь для Т-клеточного лейкоза или лимфомы, встречающегося у населения Японии и жителей Карибского бассейна, вызываемых HTLV-1 (human T-leukemia virus-1). Из ДНК-вирусов лишь вирус Эпштейн-Барра участвует в онкогенезе лимфомы Беркита и В-клеточного ОЛЛ и В-клеточных лимфом, ассоциированных с приобретенным иммунодефицитом.

Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретровирусов, аденовирусов и аденоассоциированных вирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкозогенезе.

3. Ионизирующая радиация. Доказана связь между частотой встречаемости острого лейкоза и интенсивностью радиационного облучения. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе острые лейкозы.

4. Химиотерапия. В качестве серьезного этиологического фактора лейкозов в настоящее время рассматривается высокодозная химиотерапия, обладающая, как известно, мутагенным эффектом. К препаратам, относящимся к сильным мутагенам, относятся прокарбазин, хлорбутин, циклофосфамид, ломустин, тенипозид, этопозид.

Частота развития вторичных лейкозов у взрослых через 2-10 лет после достижения ремиссии достигает от 5 до 15%.

5. Химические вещества. Бензол при длительном воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект.

Перечисленные факторы в конечном итоге приводят к таким изменениям генома клетки, которые сопровождаются нарушением функции протоонкогенов, генов-супрессоров, образованием онкогенов, что приводит к злокачественной трансформации и преимущественной пролиферации определенного клона гемопоэтических клеток. На более поздних стадиях лейкозогенеза формируются вторичные опухолевые клоны.

Нарушение регуляции клеточного деления и созревания, связанное с изменением функции протоонкогенов при лейкозах, может происходить на нескольких уровнях: 1) межклеточное взаимодействие; 2) взаимодействие клеточных рецепторов с лигандами (сигнальными молекулами); 3) передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам и циклинам; 4) регуляция транскрипции; 5) регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста; 6) регуляция програмированной смерти клетки, то есть апоптоза.

Хромосомные нарушения выявляются у 70-80% больных острыми лейкозами. У 20% больных выявляются точечные изменения генома, приводящие к изменению процессов транскрипции.

Некоторые генетические аномалии, приводящие к нарушению регуляции деления и дифференцировки клетки при острых лейкозах представлены в таблице 1.

Таблица 1

Уровень регуляции	Аберрация	Аберрантный ген	Ген-партнер	Тип лейкоза
Межклеточное взаимодействие	t(5;14)	(q31;q32)	IL-3	нет	B-ОЛЛ
Передача сигнала от клеточных рецепторов к эффекторным ферментным системам	t(9;22) t(1;7)	(q34;q11) (p34;q34)	c-ABL LCK	BCR TCRв	B-ОЛЛ, ОНЛЛ Т-ОЛЛ
Нарушение регуляции транскрипции	t(4;11) t(9;11) t(8;21) t(12;21) inv(16), t(16;16) t(11;14) t(11;14) t(15;17) t(12;21) t(1;19) del(1p32) t(8;14)	(q21;q23) (p22;q23) (q22;q22) (p13;q22) (p13;q22) (p13;q11) (p15;q11) (q22;q11) (p13;q22) (q23;p13) (q24;q11)	MLL CBFA2 CBFB LMO2 LM01 PML ETV6 E2A TAL-1	AF4 AF9 ETO ETV6 MYH11 TCRб/д RARб CBFA2 PBX1 SIL c-MYC	про-В-ОЛЛ ОНЛЛ-М5 ОНЛЛ-М2 ОЛЛ у детей ОНЛЛ-М4Эо Т-ОЛЛ ОНЛЛ-М3 ОЛЛ у детей пре-B-ОЛЛ Т-ОЛЛ Т-ОЛЛ
Регуляция клеточного цикла и супрессия опухолевого роста	точечные мутации/делеции 17p11 точечные мутации/делеции 9p21		p53 CDKN2		ОЛЛ, ОНЛЛ ОЛЛ

Повреждения генома лейкозных клеток в основном представляют собой реаранжировку (перестройку) протоонкогенов, а также делеции или точечные мутации протоонкогенов и генов-супрессоров. Возможна также амплификация, то есть множественное копирование протоонкогенов, что чаще имеет место при солидных опухолях. Выделяют два основных механизма нарушения функции протоонкогенов в лейкозных клетках: 1) Генетические перестройки, сопровождающиеся структурными изменениями протоонкогена с формированием гибридных (химерных) генов. В результате таких аберраций происходят качественные изменения белков, приобретающих онкогенную активность. 2) Генетические перестройки, сопровождающиеся переносом протоонкогена в область генов иммуноглобулина (Ig) или В-клеточных рецепторов (BCR) и генов рецепторов Т-лимфоцитов (ТСR). Данные аберрации, характерные для зрелых В- и Т-линейных ОЛЛ, ведут к состыковке кодирующих последовательностей протоонкогена и сильных промоторов генов TCR или Ig, что приводит к количественным изменениям в экспрессии протоонкогенов.

4. Диагностика острых лейкозов

Учитывая неспецифичность клинических проявлений острого лейкоза диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап диагностики - установление самого факта наличия у больного острого лейкоза с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. При обнаружении в мазках крови или костного мозга ?20% бластных клеток можно предположить наличие у больного острого лейкоза.

Дифференциальный диагноз проводится с заболеваниями и состояниями, сопровождающимися увеличением бластных клеток в крови и/или костном мозге. Для подтверждения диагноза острого лейкоза исключаются бластный криз хронического миелолейкоза, лимфобластная лимфома, миелодиспластический синдром лейкемоидные реакции.

Второй этап диагностики - разделение острых лейкозов на две группы: острые нелимфобластные лейкозы и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью кроме цитологического осуществляется цитохимическое и иммунологическое исследование образцов костного мозга.

Третий этап диагностики - подразделение острых лейкозов на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого наряду с вышеперечисленными методами исследования используются также цитогенетические, молекулярно-генетические, иммуногистохимические и некоторые другие методики. Комплекс методов, используемых в процессе диагностики острых лейкозов, представлен в таблице 2.



Таблица 2. Методы исследований при острых лейкозах

Морфологические	1. световая микроскопия мазков крови и костного мозга 2. гистологическое исследование костного мозга
Цитохимические	1. световая микроскопия 2. ультраструктурная цитохимия
Иммунологические(изучение клеточных маркеров)	1. проточная цитометрия 2. флюоресцентная микроскопия 3. иммуноцитохимия с фиксацией клеток на стекле 4. иммуногистохимическое исследование костного мозга 5. метод бандирования хромосом
Цитогенетические Молекулярно-генетические	1. флюоресцентная in situ гибридизация (FISH)) 2. полимеразная цепная реакция (ПЦР) 3. секвенирование (определение последовательности реаранжировки генов иммуноглобулина и рецептора Т-лимфоцитов, исследование точечных мутаций и микроделеций в генах)
Дополнительные	1. определение лактатдегидрогеназы в сыворотке крови 2. определение Р-гликопротеина, экспрессии гена множественной лекарственной резистентности MDR1, мутации FLT3
Инструментальные	1. рентгенологические 2. ультразвуковые 3. ядерномагнитнорезонансная томография

Световая микроскопия мазков крови и костного мозга, отпечатков гистологических препаратов костного мозга остается основным методом диагностики острого лейкоза. Обнаружение в мазках крови и/или костного мозга ? 20% бластных клеток является основанием для установления диагноза.

Цитохимические исследования мазков костного мозга позволяют идентифицировать острый лимфобластный лейкоз и М1-М6 варианты острых нелимфобластных лейкозов. Для ОЛЛ характерна положительная РАS-реакция в виде крупных гранул и блоков. Для ОНЛЛ - положительная реакция на миелопероксидазу и Судан В.

Картина периферической крови у больных острым лейкозом вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться снижение уровня гемоглобина и числа эритроцитов, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов. Часто в лейкоцитарной формуле имеет место провал между молодыми (бластными клетками) и зрелыми гранулоцитарными клетками.

Гистологические методы исследования имеют принципиальное значение при так называемом “сухом” костном мозге, когда получить пунктат и оценить морфологию костного мозга не удается. Такая ситуация встречается в 10% случаев. В этом случае проводится цитологическое исследование отпечатка трепаната костного мозга, а гистологический и иммуногистохимический анализ позволяет с определенной точностью установить диагноз острого лейкоза. Следует отметить, что в ряде случаев гистологическая картина может быть смазана, что требует проведения дифференциального диагноза с бластным кризом хронического миелолейкоза, лимфобластной лимфомой и миелодиспластическим синдромом. Гистологический метод позволяет также установить или подтвердить предположение о мегакариобластном лейкозе, характеризующимся миелофиброзом, увеличением ретикулиновых волокон, увеличением бластных клеток на фоне повышенного числа зрелых или атипичных мегакариоцитов. Особенно точен для диагностики М7 варианта ОНЛЛ метод иммуногистохимии.

Ультраструктурная цитохимия позволяет определять на ранних стадиях дифференцировки бластных клеток миелопероксидазу в миелобластах и мегакариобластах и диагностировать М0 и М7 варианты ОНЛЛ. Использование этого метода доказало, что в 80% случаев при острых недифференцированных лейкозах бластные клетки содержат гранулы миелопероксидазы, что позволяет относить их миелоидным формам.

Иммунофенотипирование бластных клеток, особенно при использовании проточного цитометра, позволяет осуществить подразделение клеток на лимфобласты и миелобласты, идентифицировать М0, М6, М7 варианты ОНЛЛ, верифицировать формы ОЛЛ, диагностировать бифенотипичный острый лейкоз. Одновременное использование 3-х или 4-х красящих меток позволяет выявлять экспрессию на бластной клетке определенной комбинации кластеров дифференцировки (CD), что в последующем позволяет отслеживать эти клетки для диагностики резидуальной болезни.

Цитогенетичекие методы исследования являются необходимыми для подтверждения диагностики некоторых форм острых лейкозов (например, Острый лейкоз довольно редкое заболевание - лишь 3% от всех злокачественных опухолей человека, однако неспецифичность клинической картины с возможным вовлечением в патологический процесс многих органов и систем, тяжелое, прогрессирующее течение заболевания при отсутствии своевременной диагностики на ранних этапах неизбежно ведущее к смерти больного, диктует необходимость знания диагностики данной патологии врачами любой специальности.

Обследовать больного (сбор анамнеза, внешний осмотр, проведение перкуссии и аускультации внутренних органов).

Использовать данные физикального, инструментального, рентгенологического исследования, лабораторных данных для постановки диагноза.

Учитывая жалобы, анамнез, данные физикального осмотра выделять основные клинические синдромы острого лейкоза.

Используя показатели периферической крови, миелограммы, цитохимического исследования выставить форму острого лейкоза, стадию заболевания, оценить прогноз для конкретного пациента.

5. Определение

Острые лейкозы (ОЛ) - гетерогенная группа клональных опухолевых заболеваний кроветворной ткани, прежде всего характеризующаяся неконтролируемой пролиферацией, нарушением дифференцировки и накоплением в костном мозге и периферической крови незрелых гемопоэтических клеток. Эти злокачественные клетки постепенно замещают и ингибируют рост и созревание нормальных гемопоэтических предшественников и благодаря способности к миграции инфильтрируют различные органы и ткани. Остаточная способность к дифференцировке лежит в основе фенотипической классификации заболевания.

Впервые термин лейкемии был предложен Р. Вирховым в 1856 году для обозначения патологии характеризующейся гепатоспленомегалией и изменением цвета и консистенции крови. Термин острая лейкемия предложен В. Эбштейном в 1888 г. В 1900 г. впервые описан миелобласт, что послужило морфологической основой диагностики заболевания и последующей верификации основных его форм. С этого же времени началась морфологическая детализация различных форм острого лейкоза, которая продолжалась семь десятилетий. В 1976 году франко-американо-британская группа разработала ФАБ-классификацию ОЛ. В основе классификации лежали морфологические и цитохимические характеристики клеток костного мозга и периферической крови. В 1997 году рабочая группа экспертов ВОЗ разработала классификацию, которая выделила формы острых лейкозов, отличающиеся определенным прогнозом, но и она до сих пор не вмещает в себя все многообразие форм.

Если четверть века назад большинство больных ОЛ погибало в течение первых месяцев заболевания без достижения ремиссии, то в настоящее время от 10 до 80% больных (в зависимости от возраста, формы заболевания, группы риска) могут рассчитывать на длительную выживаемость и выздоровление.

ОЛ составляет 2-3% злокачественных опухолей человека. Заболеваемость ОЛ в среднем составляет 3-5 случаев на 100 тысяч населения. В 75% случаев заболевание диагностируется у взрослых, в 25% - у детей. Среднее соотношение миелоидных и лимфоидных ОЛ составляет 6:1. у взрослых старше 40 лет 80% составляют миелоидные, у детей 80-90% -- лимфоидные формы ОЛ.

6. Патогенез

ОЛ является следствием повреждения - мутации в генетическом материале клоногенной кроветворной клетки.

Развитие лейкоза можно представить схематически как цепь событий, начинающихся с предшествующего лейкозу этапа повышенной мутабельности нормальных кроветворных клеток, латентного периода, в течение которого в одной из таких нормальных клеток появляется специфическая мутация и активируется определенный ген (или гены), ведущий к возникновению опухолевой клетки, к ее безграничной моноклональной пролиферации, означающей развитие доброкачественной стадии лейкоза в каком-то из кроветворных ростков. Затем уже в опухолевой клетке случаются повторные мутации, происходит отбор специфически мутировавших автономных субклонов, ведущий к прогрессии и становлению злокачественной опухоли (клоновая теория Бернета).

На настоящем этапе наших знаний патогенеза гемобластозов человека можно следующим образом сформулировать закономерности их опухолевой прогрессии.

Гемобластозы, как правило, проходят две стадии: моноклоновую (доброкачественную) и поликлоновую - появление субклонов (злокачественную). Однако смена стадий происходит с неодинаковой частотой при разных формах гемобластозов и с неодинаковым интервалом.

Важнейшей особенностью гемобластозов является угнетение нормальных ростков кроветворения, в первую очередь нормального гомолога опухолевых клеток.

Закономерна смена дифференцированных клеток, составляющих опухоль при хронических лейкозах и лимфоцитомах, бластными, определяющими развитие либо бластного лейкоза, либо гематосаркомы.

Иммуноглобулинсекретирующая лимфатическая или плазматическая опухоль может потерять способность к секреции, что сопровождается качественными изменениями поведения опухоли и обычно ее бластной трансформацией.

Опухолевые клетки, прежде всего бласты, могут терять ферментную специфичность цитоплазматических включений и становиться морфологически и цитохимически неидентифицируемыми.

Форма ядра и цитоплазмы бластных клеток претерпевает скачкообразные или постепенные изменения от круглой к неправильной и большей по площади.

Все внекостномозговые гемобластозы (нелейкемические) способны лейкемизироваться, т. е. метастазировать в костный мозг.

Метастазы гемобластозов вне органов кроветворения отражают появление нового, адаптированного к данной ткани субклона, метастазы ведут себя в разных органах независимо, нередко они имеют разную чувствительность к цитостатическим комбинациям.

В условиях современной цитостатической терапии появление резистентности опухоли к ранее эффективному лечению означает качественно новый этап ее развития. В рецидиве опухоль иногда вновь оказывается чувствительной к прежней цитостатической терапии, если пролиферируют клетки опухолевого клона, доминирующего до рецидива.

Лейкоз может последовательно проходить разные этапы прогрессии, но иногда болезнь начинается с симптомов, свойственных конечному этапу: с угнетения нормальных ростков кроветворения, образования опухолевых конгломератов из бластных клеток в разных органах или с резистентности к обычным цитостатическим препаратам. В связи с этим в терапии всех лейкозов и вообще гемобластозов в определенном проценте случаев бывают неудачи уже на первых порах.

Хотя патогенез ОЛ во многом расшифрован, этиология заболевания окончательно не установлена. В качестве основных в настоящее время рассматривается несколько этиологических факторов.

Ионизирующая радиация. Роль малых доз в лейкогенезе не установлена. Однако показано увеличение риска развития ОЛ при взрыве атомной бомбы. В настоящее время установлено, что высокодозная лучевая терапия онкологических больных в 5-10% случаев вызывает вторичные опухолевые заболевания, в том числе ОЛ.

Химиотерапия. Химическими мутагенами, индуцирующими острый миелобластный лейкоз и эритромиелоз, оказались мелфалан, азатиоприн, лейкеран (хлорбутин), метотрексат, циклофосфан. Таким образом, анализ радиационных причин возникновения лейкозов показал, что существует отчетливая зависимость частоты хронического миелолейкоза, острого миелобластного. Существуют отдельные описания острых лейкозов у лиц, длительно применяющих бутадион. Большое число наблюдений острого миелобластного лейкоза в качестве второй болезни касается ревматоидного артрита, болезни Вегенера и других заболеваний, когда с иммунодепрессивной целью применялись цитостатические препараты.

Роль вирусов. В процессе экспериментального исследования на животных были выявлены вирусные онкогены - гены, способные заставлять клетку непрерывно пролиферировать после встраивания в ее геном. Доказанная возможность вмешательства в геном человека с помощью ретро- и аденовирусов, продемонстрированная с помощью методов генотерапии, также указывает на возможность непосредственного участия вирусов в онко- и лейкогенезе.

Роль наследственности. Имеется ряд сообщений о множественных случаях возникновения ОЛ в одной семье. Вероятность возникновения ОЛ у ближайших родственников выше, чем в общей популяции. Установлено, что нестабильность хромосомного аппарата, имеющая место при ряде врожденных заболеваний, сопровождается повышенным риском развития ОЛ. К таким заболеваниям можно отнести врожденный агранулоцитоз, целиакию, анемию Фанкони, синдром Вискота-Олдрича и другие.

Некоторые химические вещества. Бензол при длительном хроническом воздействии на организм может оказывать лейкемогенный эффект.

7. Классификация и диагностика

Учитывая неспецифичность клинических проявлений ОЛ, диагностика заболевания основана на поэтапном применении комплекса лабораторно-инструментальных исследований. Первый этап - установление факта наличия ОЛ с помощью цитологического исследования мазков крови и костного мозга. Второй этап - разделение ОЛ на две группы: острые нелимфобластные и острые лимфобластные лейкозы. С этой целью, кроме цитологического используются цитохимические и иммунологические исследования костного мозга.

Формалейкоза	Пероксидаза	Липиды	PAS-реакция	Неспецифическая эстераза	Хлорацетатэстераза	Кислая фосфатаза
Лимфобластная	-	-	+ крупногрануллирован-ная	-	-	в отдельных клетках
Миелобластная	+	+	+ диффузная	слабо +	+	+
Монобластная	Слабо + или отрицат.	Слабо + или отрицат.	+ мелкогрануллирован-ная	+	-	+
Промиелоцитарная	+	+	+ диффузная	+	+	+
Острый эритромие-лоз	+	+	+ диффузная	+	+	+
Недифференциро-ванная	-	-	-	-	-	-

Третий этап - подразделение ОЛ на формы, характеризующиеся определенным прогнозом и особенностями терапии. Для этого, наряду с вышеперечисленными методами используют цитогенетические (хромосомные нарушения диагностируются у 80% больных), молекулярно-генетические (выявление некоторых типов транслокаций, идентификация ключевых генов, метод верификации полного выздоровлении и контроля за течением резидуальной болезни), иммуногистохимические и др.

Различия между ОЛЛ и ОМЛ базируются на морфологических, цитохимических и иммунологических особенностях названных типов лейкозов. Точное определение типа лейкоза имеет первостепенное значение для терапии и прогноза.

FAB (French-American-British) классификация остается основой для верификации острых нелимфобластных лейкозов. ФАБ классификацию острых лимфобластных лейкозов в клинической практике в настоящее время практически не используют в связи с отсутствием её прогностической значимости.

Как ОЛЛ, так и ОМЛ в свою очередь подразделяются на несколько вариантов согласно FAB- классификации. Так, существуют три варианта ОЛЛ - L1, L2, L3 и семь вариантов ОМЛ:

М0 - недифференцированный ОМЛ;

М1 - миелобластный лейкоз без созревания клеток;

М2 - миелобластный лейкоз с неполным созреванием клеток;

М3 - промиелоцитарный лейкоз;

М4 - миеломоноцитарный лейкоз;

М5 - монобластный лейкоз;

М6 - эритролейкоз;

М7 - мегакариобластный лейкоз.

В соответствии с экспрессируемыми антигенами ОЛЛ делится на Т-клеточный и В-клеточный типы, включающие в себя в зависимости от степени зрелости несколько подтипов (пре-Т-клеточный, Т-клеточный, ранний пре-В-клеточный, пре-В-клеточный, В-клеточный). Четкая корреляция между морфологическими и иммунофенотипическими вариантами отсутствует, за исключением того, что морфология L3 характерна для В-клеточного лейкоза.

Что касается ОМЛ, иммунофенотипирование (т.е. определение экспрессируемых антигенов) не всегда помогает различить варианты М0 - М5. С этой целью дополнительно используют специальное цитохимическое окрашивание. Для постановки диагноза эритролейкоза (М6) и мегакариобластного лейкоза (М7) бывает достаточно иммунофенотипирования.

Классификация ВОЗ (1979 год)

Данная классификация построена на выделении подгрупп заболеваний в зависимости от их клонального происхождения и прогностической значимости.

Острые миелоидные лейкозы.

ОМЛ с характерными цитогенетическими транслокациями:

ОМЛ Сt (8;21)

Острый промиелоцитарный лейкоз

ОМЛ с патологической костномозговой эозинофилией

ОМЛ с 11q23 (MLL) дефектами

ОМЛ с мультилинейной дисплазией:

С предшествующим миелодиспластическим синдромом или миелодисплазией с миелопролиферацией.

Без предшествующего миелодиспластического синдрома, но с диспластическими изменениями 50% клеток в двух и более миелоидных линиях.

Вторичные ОМЛ и миелодиспластический синдром, связанные с проходимым ранее лечением:

Алкилирующими препаратами или облучением

Ингибиторами топоизомеразы II

Другими препаратами

ОМЛ никак более не категоризованные:

ОМЛ с минимальной дифференцировкой

ОМЛ без созревания

ОМЛ с созреванием

Острый миеломоноцитарный лейкоз

Острый монобластный/моноцитарный лейкоз

Острый эритроидный лейкоз

Острый мегакариобластный лейкоз

Острый панциелоз с миелофиброзом

Миелоидная саркома

Острые лимфобластные лейкозы.

ОЛЛ из предшественников В-клеток

ОЛЛ из предшественников Т-клеток

Острый лейкоз Беркита

Стадии острого лейкоза

ПЕРВАЯ АТАКА - период между первыми клиническими проявлениями заболевания, постановкой диагноза и достижением первой полной ремиссии. Эта стадия характеризуется увеличением числа бластных клеток в миелограмме ? 20%, наличием, как правило бластных клеток в периферической крови, клиническими проявлениями болезни, связанными с замещением патологическим клоном нормальных ростков кроветворения, инфильтрацией опухолевыми клетками внутренних органов и опухолевой интоксикацией. Картина периферической крови вариабельна. В дебюте заболевания в периферической крови может наблюдаться анемия, тромбоцитопения (редко тромбоцитоз), лейкопения или гиперлейкоцитоз, нейтропения, сдвиг лейкоцитарной формулы до промиелоцитов или бластов, лейкемический провал (наличие зрелых клеток и бластов, с отсутствием промежуточных форм).

КЛИНИКО-ГЕМАТОЛОГИЧЕСКАЯ РЕМИССИЯ - бластных клеток в миелограмме ‹ 5% и отсутствуют внекостномозговые очаги поражения. Как правило, в начале ремиссии в организме больного остается большое количество резидуальных (остаточных) клеток (10⁸-10¹⁰), которые не выявляются обычными морфологическими методами исследования, но могут быть идентифицированы с помощью молекулярно-генетических и иммунологических методов. В связи с этим можно выделить стадию минимальной остаточной болезни ОЛ. Постремиссионная терапия ОЛ по сути дела направлена на полную элиминацию остаточных лейкозных клеток, т.е. на лечение минимальной резидуальной болезни. При сохранении ремиссии в течение 5 лет говорят о гематологическом ВЫЗДОРОВЛЕНИИ от ОЛ.

РЕЦИДИВ диагностируется при количестве бластов в костном мозге более 20%, имеет место неоднократное обнаружение бластов в крови, выявление внекостномозговых лейкемических очагов. Если рецидив возникает после первой ремиссии, говорят о первом рецидиве и т.п. при неэффективности курсов химиотерапии, развитии полиорганной недостаточности и неуклонной прогрессии опухолевого роста говорят о ТЕРМИНАЛЬНОЙ СТАДИИ ОЛ, подразумевая невозможность достижения ремиссии с помощью существующего на сегодняшний день арсенала методов лечения.

Клиническая симптоматика

Клиническая симптоматика ОЛ обычно неспецифична, вариабельна и связана с уменьшением продукции нормальных гемопоэтических клеток и поражением лейкозными клетками других органов. Основные клинические синдромы: это анемический, геморрагический, инфекционных осложнений, гиперпластический, опухолевой интоксикации.

Внекостномозговые поражения при острых лейкозах - в значительной мере связаны с формой опухолевого процесса: поражение лимфатических узлов с их значительным увеличением обычно имеется при остром лимфобластном лейкозе у детей, реже у взрослых, почти не встречается при других формах ОЛ. Однако эти особенности относительно специфичны для первой атаки, в рецидиве могут встречаться лейкозные разрастания в любых органах. Наиболее типичными внекостномозговыми очагами лейкемической инфильтрации являются лимфатические узлы, селезенка, печень, мозговые оболочки, кожа (чаще при миелобластном лейкозе в поздних стадиях), яички, легкие, почки, миокарда. Нейролейкемия (формы - псевдоопухолевая, менингеальная, поражение нервных стволов) чаще встречается при детском варианте острого лимфобластного лейкоза.

8. Особенности клинического течения отдельных форм

Острый миелобластный и миеломонобластный лейкозы

Эти два лейкоза имеют сугубо гистохимические различия; их морфология и клиническая картина практически одинаковы.

Клиническая картина острого миелобластного и миеломонобластного лейкоза обычно обусловлена гематологическими нарушениями. Тяжелое начало болезни с высокой температурой, некрозами в горле характерно для случаев с глубокой первичной гранулоцитопенией (менее 750-500 гранулоцитов в 1 мкл крови).

Нейролейкемия возникает в ј случаев, если не проводят её профилактику. Опухолевая ткань на разрезе имеет зеленую окраску, отсюда и название этих опухолей - хлорома.

Увеличение лимфатических узлов и органная метаплазия наблюдается редко. Часто наблюдаются лейкемиды (лейкемические инфильтраты под кожей).

Смерть может наступить на любой стадии процесса, на любом этапе прогрессии, при исключительно костномозговом поражении - от глубокого угнетения кроветворения, при распространении опухолевого роста на разные органы - в результате несовместимых с жизнью нарушений их деятельности. Частой причиной смерти больных становятся септицемия или другие инфекционные осложнения, обусловленные цитостатическим агранулоцитозом, а также геморрагический синдром, обусловленный глубокой тромбоцитопенией.

Прогноз при этой форме лейкоза зависит от возраста больного. У молодых пациентов он лучше. Частота ремиссий составляет 60-80%. Продолжительность жизни более 3 лет.

Острый промиелоцитарный лейкоз

Выделена самостоятельная форма острого лейкоза, для которой характерны особая морфология бластных клеток, содержащих обильную крупную зернистость, тяжелый геморрагический синдром и быстрота течения. Название «промиелоцитарный» лейкоз получил из-за внешнего сходства опухолевых клеток с промиелоцитами: крупная обильная зернистость заполняет цитоплазму и располагается на ядре, а также тельца Ауэра. Однако ядро этих клеток атипично и по всем остальным морфологическим особенностям, в частности гистохимическим, они отличаются от промиелоцитов.

У детей этот вид лейкоза встречается очень редко, у взрослых в 3,8% случаев.

Течение этого вида лейкоза до использования схем лечения содержащих протрансретионоевой кислоты отличалось большой злокачественностью. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляла 1 месяц, как правило, основной причиной смерти являлось кровоизлияние в головной мозг. В настоящее время частота ремиссий составляет около 80%.

Острый монобластный лейкоз

При монобластном остром лейкозе процесс локализуется в основном в костном мозге, но отдельные группы лимфатических узлов и селезенка могут быть увеличены. Нередко развивается инфильтрация миндалин и десен, а на поздних этапах прогрессии возможно появление инфильтратов во всех внутренних органах и лейкемидов в коже, на серозных оболочках.

Картина крови. Этот лейкоз представлен крупными бластными клетками, имеющими бобовидное, с неглубоким вдавлением, нежно-структурное ядро с несколькими нуклеолами; цитоплазма этих клеток меньше, чем у моноцита, но больше, чем у миелобласта; ее цвет бывает разных оттенков - от серо-голубого до интенсивно синего; она нередко содержит скудную пылевидную азурофильную зернистость. Иногда такие клетки встречаются только в костном мозге, а в крови имеются более зрелые элементы, напоминающие моноциты, иногда почти ничем не отличимые от них. Встречаются случаи монобластного лейкоза с нейтрофилезом в крови и с «омоложением» лейкограммы до миелоцитов. Количество тромбоцитов обычно снижается.

Острый эритромиелоз (болезнь Ди Гульельмо)

Клиническая картина. В большинстве случаев начало острого эритромиелоза характеризуется анемическим синдромом, который нарастает медленно, сопровождается легкой иктеричностью. Анемия обычно умеренно, не более 1-5%. Картина крови может быть и алейкемической, но по мере развития болезни наступает лейкемизация: в кровь выходят или эритрокариоциты, или бласты, или те и другие. Лейкопения, тромбоцитопения нередко наблюдаются уже с самого начала, иногда появляются позже. Билирубин обычно несколько повышен за счет непрямой фракции.

В отличие от предыдущих форм острого лейкоза, где диагностика основывается на обнаружении в пунктате костного мозга атипических бластных клеток и, следовательно, не представляет трудностей, при остром эритромиелозе пунктат часто сам по себе становится загадкой.

До установления точного диагноза никакое цитостатическое лечение проводить нельзя; малые дозы преднизолона, симптоматическая терапия - переливание крови при глубокой анемии, например, - не затруднят дальнейшую диагностику.

Морфология эритроцитов при эритромиелозе бывает различной. Обычно, как и при других острых лейкозах, несмотря на анемию, нет анизоцитоза, пойкилоцитоза. Если анизоцитоз и есть, то он не бывает столь резким, как при В₁₂ -дефицитной анемии, нет также характерной для нее полисегментации нейтрофилов, но гигантизм и уродливость элементов гранулоцитарного ряда возможны. Нередко наблюдается гиперхромия эритроцитов с увеличением цветового показателя до 1,2-1,3.

Если сам острый эритромиелоз осложняется повышенным гемолизом, то установление именно этой формы острого лейкоза возможно при наличии PAS-положительной субстанции в клетках красного ряда и бластах, анеуплоидного клона (или клонов) в клетках красного ряда. Без этих признаков уточнить форму трудно. Какой-либо типичной органной патологии при остром эритромиелозе нет. Лимфатические узлы обычно не увеличены; печень и селезенка, как и при других формах острого лейкоза, могут увеличиваться, но чаще остаются в норме.

В анамнезе больные с этой патологией часто отмечают лучевую и химиотерапию. Болезнь поражает больных лимфогранулематозом, миеломной болезнью, эритремией.

Острый мегакариобластный лейкоз

Очень редкая форма ОЛ. Получить пунктат костного мозга очень затруднительно из-за миелофиброза. В крови и костном мозге наряду с недифференцируемыми бластными клетками присутствуют и мегакариобласты: элементы с бластным, но грубоватым и гиперхромным ядром, узким ободком цитоплазмы, имеющей нередко неровный контур из-за своеобразных отростков.

Клиническая картина острого мегакариобластного лейкоза большей частью лишена специфических особенностей. В исходе болезни наблюдаются подавление нормальных ростков миелопоэза или саркомный рост и другие признаки терминальной стадии. Однако, в ряде случаев острый мегакариобластный лейкоз может иметь клинико-гематологическую картину острого малопроцентного лейкоза, а по гистологии костного мозга - картину миелофиброза. Миелофиброз и невысокое содержание бластов затрудняет цитостатическую терапию, которая усугубляет цитопению. Наиболее перспективным и эффективным методом терапии острого мегакариобластного лейкоза с выраженным миелофиброзом является трансплантация костного мозга.

Острый лимфобластный лейкоз

Острый лимфобластный лейкоз чаще поражает детей, его пик приходится на 2-4 года; среди взрослых эта форма острого лейкоза встречается у 10-15% больных. Частота этого лейкоза в популяции приблизительно 2-3 на 100 000 в год.

Особенность клинической картины этого лейкоза у детей заключается в частом увеличении лимфатических узлов (54%), селезенки (71%). В зависимости от места преимущественного увеличения лимфатических узлов меняется и клиническая симптоматика. При их локализации в средостении, возможны сухой кашель, одышка.

Картина крови при остром лимфобластном лейкозе такая же, как и при других формах. Клиническое начало болезни может совпадать с алейкемической и лейкемической фазой. Нередко появляются неспецифические изменения в крови, связанные с нарушением структуры костного мозга: единичные эритрокариоциты, миелоциты, промиелоциты - признаки миелемии. Какой бы ни была запутанной клиническая и гематологическая картина начала болезни, пункция костного мозга, обнаруживающая десятки процентов бластов, разрешает все диагностические трудности.

Изучение Т- и В-маркеров на бластных клетках острого лимфобластного лейкоза показало, что он представляет собой неоднородную группу. Имеются по крайней мере 3 формы этого лейкоза, выявляемые по антигенным маркерам: острый лимфобластный лейкоз с бластными клетками, имеющими маркеры В-лимфоцитов, имеющими маркеры. Т-лимфоцитов и не имеющими маркеров Т- или В-лимфоцитов (последнее не означает, что они не содержат никаких антигенов). Случаев собственно В-формы острого лимфобластного лейкоза совсем мало. Лейкозным клеткам при этой форме свойственна высокая плотность IgM на поверхности.

Клинически более четко очерчены особенности Т-формы острого лимфобластного лейкоза. Эта форма чаще встречается у детей старшей группы, средний возраст больных составляет 10 лет, причем среди них преобладают лица мужского пола (соотношение полов составляет 4:1). Т-форма характеризуется повышенной частотой поражения средостения более чем у 50% больных, высокой пролиферативной активностью клеток.

Селезенка и лимфатические узлы при остром лимфобластном лейкозе увеличиваются большей частью одновременно с процессом в костном мозге. В отличие от острого миелобластного лейкоза это увеличение при данном лейкозе не есть новый этап прогрессии. Лейкемические клетки, инфильтрирующие лимфатические узлы и селезенку, оказываются, как правило, чувствительными к тем же цитостатическим препаратам, что и клетки в костном мозге. Без терапии течение острого лимфобластного лейкоза не имеет особенностей: нарастает угнетение нормальных ростков кроветворения, появляются инфекционные осложнения, геморрагии, прогрессирует анемия.

Метастазирование процесса в яички и мозговые оболочки, наиболее частое при остром лимфобластном лейкозе детей, представляет собой новый этап (следующую ступень) опухолевой прогрессии, хотя нередко очень рано возникающий. Внекостномозговые метастазы при этом лейкозе в большинстве случаев имеют значительно лучший прогноз, чем при миелобластном. От момента появления нейролейкемии до смерти больного может пройти несколько лет, в течение которых терапия сохраняет общее состояние вполне удовлетворительным. Облучение опухолевого очага, ликвидируя его, не обязательно сопровождается вспышкой процесса в других местах и костном мозге в первую очередь.

Острый плазмобластный лейкоз

Особенностью этой формы лейкоза является способность клеток продуцировать патологические иммуноглобулины. Плазмобластный острый лейкоз представлен в костном мозге и крови преимущественно плазмобластами, нередко атипичными, и недифференцируемыми бластами с лишенной базофилии цитоплазмой, возможно, относящимися к клеткам-предшественницам; встречаются плазмоциты и в крови. В сыворотке крови больных обнаруживается М-градиент за счет резкого увеличения продукции лейкозными клетками моноклонального иммуноглобулина.

Дифференцировка с миелобластными лейкозами цитохимическая (отсутствие пероксидазы в лейкемических клетках плазмобластного лейкоза).

Прогностические факторы при ОМЛ

Факторы	Благоприятный прогноз	Неблагоприятный прогноз
Клинические факторы
Возраст	< 45 лет	< 2 лет и > 60 лет
Лейкоцитоз	< 25х109/л	> 100х109/л
Поражение ЦНС	Отсутствует	Присутствует
Циторедукция	Быстрая	Медленная
Морфологические факторы
Тельца Ауэра	+	-
Эозинофилы	+	-
FAB вариант	М3, М4	М5, М6, М7
Поверхностные маркеры
Миелоидные	CD14-, CD13-	CD14+, CD13+, CD34+
HLA-DR	НЕГАТИВНЫЕ	ПОЗИТИВНЫЕ
TdT	+	+
Лимфоидные	CD2, CD19	Бифенотипичность

Прогностические факторы при ОЛЛ

Факторы	Благоприятный прогноз	Неблагоприятный прогноз
Лейкоциты	< 10х109/л	> 50х109/л
Возраст	3-7 лет	Более 10 лет
Пол	Женский	Мужской
Время достижения ремиссии	< 14 дней	> 28 дней
Гиперпластический синдром	-	+
Поражение лимфоузлов средостения	-	+
Нейролейкемия	-	+
FAB вариант	L1	L2, L3
Гемоглобин	> 100	< 70
Тромбоциты	> 10х109/л	< 30х109/л
Иммуноглобулины	Нормальное	Сниженное
Иммунофенотип	Ранние пре-В клетки	Т, В-клетки
Цитогенетические маркеры	Гиперплоидия6q	Псевдоплоидияt (9,22) t(8,14) t(14,11) t(14q+)

Цитохимические показатели, используемые для дифференцировки различных форм лейкозов:

активность миелопероксидазы определяют при дифференцировке острых миелобластных лейкозов. Миелопероксидаза выявляется в гранулоцитах, у части моноцитов. Клетки миелоидного ряда проявляют пероксидазную активность, начиная с некоторых миелобластов; лимфоциты дают строго отрицательную реакцию;

для лейкемических лимфобластов характерна отрицательная реакция на липиды, для миелобластов -- положительная;

гликоген содержится во всех клетках в большем или меньшем количестве. Он обнаруживается преимущественно в зрелых гранулоцитах. В миелобластах гликоген или вовсе не содержится, или представлен в виде гомогенной массы розового цвета при окраске фуксином, входящим в состав реактива Шиффа. В лимфоцитах гликоген выявляется в виде гранул красного цвета. Его содержание повышается при хроническом лимфатическом или остром лимфобластном лейкозах;

активность неспецифической эстеразы в разной степени выявляется во всех лейкоцитах, максимально -- в незрелых гранулоцитах и моноцитах. Моноциты и их предшественники дают самую интенсивную реакцию на б-нафтилэстеразу. Это позволяет отличать моноциты и служит критерием диагностики острого монобластного лейкоза. Хлорацетатэстераза выявляется во всех клетках миелоидного ряда, но особенно в промиелоцитах, что позволяет дифференцировать промиелоцитарный вариант острого миелобластного лейкоза;

активность кислой фосфатазы повышается при остром монобластном, остром миелобластном и промиелоцитарном лейкозах;

высокое содержание лизоцима в крови и моче характерно для хронического моноцитарного и острого монобластного лейкозов;

при хроническом миелолейкозе активность щелочной фосфатазы снижается, тогда как при эритремии, лейкемоидных, миелоидных реакциях и нагноениях количество обладающих активностью фермента гранулоцитов и уровень ее в каждом из них повышаются. Увеличение активности щелочной фосфатазы в гранулоцитах при остром лейкозе является благоприятным признаком.

Для всех форм лейкозов характерно резкое изменение кроветворения, т.е. полное или почти полное замещение нормальной ткани патологической тканью опухоли. Бластные клетки теряют способность к созреванию.

В периферической крови появляются бластные формы: миелобласты, лимфобласты, эритробласты и др. Морфологически бластные клетки мало отличаются друг от друга, поэтому для их дифференцировки применяются цитохимические методы. В мазке периферической крови и костного мозга преобладают бласты (до 99%), но встречаются и единичные зрелые клетки (1--5%). Созревающих клеток, промежуточных между ними, нет. Это явление называется лейкемическим зиянием и характерно только для острых лейкозов. Острый лейкоз часто протекает с лейкоцитозом (до 100--300 тыс. в 1 мкл). Однако это заболевание может сопровождаться лейкопенией (до 200--300 в 1 мкл). Вследствие разрастания опухолевой ткани угнетаются эритроцитарный и тромбоцитарный ростки кроветворения.

...