Показники дисфункції ендотелію та стан внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з дифузними захворюваннями печінки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Медичне науково-практичне об'єднання «Медбуд», м. Київ

Національна академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика МОЗ України, м. Київ

Показники дисфункції ендотелію та стан внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з дифузними захворюваннями печінки

О.Б. Динник, Л.А. Стаднюк,

С.Є. Мостовий, О.М. Мишанич

Ендотелій бере активну участь у регуляції судинного тонусу, синтезуючи біологічно активні речовини: вазоконстриктори (ендотеліни, тромбоксан А2, ангіотензин II та ін.) і вазодилататори (оксид азоту, ендотеліальний гіперполяризуючий фактор, простациклін, адреномедулін, моноксид вуглецю, кініни та ін.). Дисфункція ендотелію (ДЕ) є одним з універсальних механізмів патогенезу багатьох захворювань. У свою чергу, ендотеліальні клітини чутливі до різноманітних факторів пошкодження: вірусів, вільних радикалів, цитокінів, циркулюючих імунних комплексів тощо [3, 9, 10, 17, 18].

Для вивчення ДЕ використовують лабораторні маркери (цитокіни, ендотеліни, фактор некрозу пухлин a (ФНП-a), фактор Віллебранда (ФВ), циркулюючі ендотеліоцити (ЦЕ) тощо) та інструментальні методи. Серед інструментальних досліджень ДЕ найчастіше використовують ультразвукове дослідження судинної реактивності з визначенням ендотелійзалежної вазодилатації (ЕЗВД) та ендотелійнезалежної вазодилатації (ЕНВД) плечової артерії при пробі Целермаєра (ПЦ) [5, 20]. Останнім часом для виявлення ДЕ і оцінки стану мікроциркуляції дедалі частіше використовують лазерну допплерівську флоуметрію (ЛДФ), яка ґрунтується на аналізі зсуву частотного спектра монохроматичного сигналу, посланого і відбитого від еритроцитів. З метою визначення гемодинамічного типу мікроциркуляції пацієнтам у вихідному стані визначають інтенсивність мікроциркуляції за показником мікроциркуляції (ПМ), проводять оклюзійну пробу з визначенням резерву капілярного кровотоку (РКК1) у процесі розвитку постоклюзійної гіперемії, а також пробу з нітрогліцерином для визначення ЕНВД (РКК2) [7-9]. Крім того, можливе проведення при ЛДФ проб з ацетилхоліном і нітропрусидом натрію [7, 26] Таким чином, ЛДФ використовують у клінічній практиці як альтернативну ПЦ методику верифікації ДЕ. У багатьох роботах [8, 17] показана кореляція між даними ЛДФ і ПЦ, в основному, при обстеженні пацієнтів з гіпертонічною хворобою (ГХ) та ішемічною хворобою серця (ІХС) [8, 9, 18]. З огляду на те, що взаємозв'язок між змінами регіональної гемодинаміки і мікроциркуляції при різних захворюваннях різний та різний рівень дослідження кровотоку вказаними вище двома методами, можлива неоднозначна зміна їх показників при різних за етіологією і тяжкістю патологічних процесах.

Найбільш вивчено розвиток ДЕ при серцево-судинних захворюваннях, зокрема при ІХС, ГХ та при розвитку на їх фоні серцевої недостатності (СН). У пацієнтів з периферійним атеросклерозом відзначено підвищення рівня ФВ пропорційно поширеності судинного ураження [1, 12, 19, 27].

Відзначено підвищення рівня ЦЕ у хворих з нестабільною стенокардією і гострим інфарктом міокарда [24]. Крім того, підвищення кількості ЦЕ корелює зі ступенем ендотеліальної травми при васкулітах, пухлинах і гестозах [6, 18]. У низці досліджень доведено залежність між рівнем ЦЕ і ФВ від тяжкості перебігу ІХС, а також від стадії СН [1, 18, 24]. Дослідження залежності змін стану периферійного кровотоку (за даними ПЦ) від внутрішньосерцевої гемодинаміки та стадії СН при ІХС показали, що при прогресуванні СН у більшості хворих відзначають прогресування ДЕ (зменшення ЕЗВД, яка проявлялася при ПЦ як недостатня вазодилатація у хворих на СН ІІА стадії, і переважання вазоконстрикції при СН ІІБ стадії [15]. За даними ЛДФ з прогресуванням СН частіше виявляють периферійний спазм, ПМ і РКК1 зменшувалися зі зростанням функціонального класу (ФК) СН, значення ПМ було найменшим у пацієнтів з IV ФК. Застійно-стазичний гемодинамічний тип мікроциркуляції виявляли у 41 % хворих із СН, спастичний - у 40 %, гіперемічний - у близько 12 %, нормоциркуляторний - у 10 % [8]. Але в цих роботах не наведено даних про зміни РКК2, не досліджено лабораторні показники ДЕ.

Слід відзначити, що при вивченні ДЕ при серцево-судинних захворюваннях у більшості випадків не враховували наявність захворювання печінки у значної частини пацієнтів. Захворювання печінки призводять до суттєвих порушень продукування і трансформації факторів, які регулюють функцію ендотелію та використовують як маркери його дисфункції.

При дифузних захворюваннях печінки (ДЗП), особливо при цирозі печінки, ДЕ може розвиватися внаслідок ліпідного дистрес-синдрому, ініціатором якого є ендотоксин грамнегативної мікрофлори, який всмоктується через стінку кишечника, зв'язується з білками сироватки [11]. Утворений ендотоксин-протеїн кон'югує з клітинними рецепторами СД 14 на мембранах макрофагів, клітин Купфера, ендотеліоцитів, поліморфноядерних лейкоцитів, стимулюючи утворення цими клітинами прозапальних та протизапальних цитокінів та інших медіаторів запальних реакцій - комплементу, адгезинів, кінінів, факторів активації тромбоцитів, гістаміну, ендотелінів, активних радикалів кисню і оксиду азоту. Таким чином, ДЕ розвивається внаслідок порушення співвідношення взаємодії про- і протизапальних цитокінів, а також ендотоксинозв'язувальних елементів крові: інтерферонів, a2-макроглобулінів і ліпопротеїдів високої густини та ін. [3, 10, 17]. При ДЗП підвищена продукція печінкою прозапальних факторів (ФНП-a), інтерлейкіну-1, -6, -10); вазоконстрикторів (ангіотензину II, альдостерону та ендотеліну-1) і вазодилататорів (простагландини та оксид азоту). Також зменшується інактивація альдостерону, гістаміну [11, 13]. Відомо, що АДГ руйнується в печінці [11]. При жировому гепатозі за рахунок зниження печінкового кліренсу інсуліну, і в тому числі розвитку гіперінсулінемії, зростає рівень ліпопротеїдів низької густини (ЛПНГ) у крові, що сприяє прогресуванню ДЕ та ІХС. Ендотеліальними клітинами виробляються ендотеліни, які мають паракринні ефекти на сусідні зірчасті клітини, головною функцією яких є контроль судинного тонусу і регуляція обмінних процесів. При ДЗП судинна недостатність передує паренхіматозній і спостерігається при функціонально малозміненому стані печінки [18].

При ДЗП (з подальшим розвитком цирозу печінки) знижується ферментна активність NOS [3, 15, 17], що сприяє периферійному спазму, ушкоджуються ендотеліальні клітини печінкових синусоїдів зі збільшенням продукції цитокінів, унаслідок чого змінюється фенестрованість синусоїдів і як наслідок - відбувається підвищення ЦЕ в периферійній крові [6, 18]. Виявлено пряму залежність між рівнем ЦЕ і ФВ та тяжкістю перебігу лептоспірозу, рикетсіозу, малярії, хламідійною інфекцією. Автори пояснюють підвищення рівня ЦЕ переважно ураженням ретикуло-ендотеліальної системи (РЕС) печінки і селезінки. Підвищення активності ФВ, ймовірно, зумовлено гіперпродукцією його ендотеліоцитами переважно РЕС печінки, про що свідчить зростання її при гестозах вагітних, при малярії, при хламідійній інфекції. Тому актуальним залишається питання про можливу роль ЦЕ і ФВ як маркерів несприятливого прогнозу при ДЗП [6, 19].

Робіт, в яких досліджують зміни периферійної гемодинаміки при ДЗП різної тяжкості за даними ПЦ та ЛДФ, небагато [3, 15]. При гепатитах з мінімальними клінічними проявами відзначають незначну вазодилатацію, при цьому ЕЗВД достовірно знижується, у той час, як РКК1 достовірно не змінюється, можливо за рахунок більшої стійкості периферійних механізмів регуляції капілярного кровотоку до впливу патогенних агентів (прозапальних цитокінів, вірусів, алкоголю тощо). При загостренні гепатиту або тяжкому його перебігу відбувається суттєве зростання вазодилатації (ПМ), а також зниження показників судинної реактивності (РКК1 за ЛДФ і ЕЗВД за ПЦ). Зі зменшенням активності гепатиту ПМ знижується, а РКК1 та ЕЗВД поступово збільшуються, відзначено кореляцію величин РКК1 та ЕЗВД в цілому для всіх хворих. При формуванні цирозу печінки відзначають зниження показника мікроциркуляції, тобто виникає периферійний спазм, а також збільшення РКК1 при збереженні низьких величин ЕЗВД. При декомпенсації цирозу печінки показники РКК1 зменшуються за відсутності суттєвих подальших змін показника мікроциркуляції, що свідчить про переважання застійно-стазичного типу мікроциркуляції у цих хворих [3, 17]. Слід відзначити, що вищенаведені роботи базуються на обстеженні малої кількості хворих без одночасного визначення показників ЕНВД. Крім того, не вивчено лабораторні показники ДЕ при різних за причиною і тяжкістю ураженнях печінки і їх кореляцію зі змінами інструментальних критеріїв ДЕ. У той же час, інші дослідники відзначають різноспрямовані зміни периферійної гемодинаміки за даними ПЦ у хворих з ДЗП, зокрема цирозом печінки. У 40 % хворих ЕЗВД була у межах норми, у 60 % виявляли ДЕ, що проявлялася як недостатня вазодилатація (25 %) і як вазоконстрикція (35 %) плечової артерії. При прогресуванні цирозу печінки і розвитку вираженого асциту переважання вазоконстрикції збільшувалося [15].

Дані про структурно-функціональні зміни різних відділів серця у хворих на ДЗП нечисленні і неоднозначні. Було виявлено ознаки гіпертрофії лівого шлуночка (ЛШ) та порушення його діастолічного наповнення, а також гіпертрофії лівого передсердя (ЛП) та правого шлуночка (ПШ) [2, 4, 16].

Порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки при цирозі печінки характеризується гіпердинамічним кровообігом (вісцеральна вазодилатація, збільшений серцевий викид) [15]. Ці порушення системної циркуляції у поєднанні з високим внутрішньопечінковим опором сприяють прогресуванню портальної гіпертензії і виникненню ускладнень [15, 16]. При ехокардіографічних дослідженнях відзначено збільшення порожнини ЛШ, ознаки його діастолічної дисфункції і зниження систолічної функції при фізичних навантаженнях - нормальна або збільшена початкова фракція викиду без адекватного приросту на фізичне навантаження [24]. При цьому в пацієнтів з помірною портальною гіпертензією відзначали гіпертрофію ЛШ та збільшення фракції його викиду, що свідчить про гіпердинамічний тип гемодинаміки. У хворих з прогресуючим декомпенсованим цирозом печінки на фоні відносного зниження фракції викиду та ударного об'єму хвилинний об'єм крові знижується, оскільки не відбувається компенсації гемодинаміки за рахунок збільшення частоти скорочень серця (ЧСС) [15]. У хворих з цирозом печінки і портальною гіпертензією без асциту і з помірною портальною гіпертензією виявлено ознаки першого типу порушення діастолічної функції ЛШ, а при цирозі печінки з тяжкою портальною гіпертензією переважає другий (псевдонормальний) тип порушення діастолічної дисфункції ЛШ. Також виявлено збільшення систолічного тиску в легеневій артерії (СТЛА) у 25 % пацієнтів з компенсованим цирозом печінки з асцитом і у 35,3 % - при декомпенсації) [4, 15]. Повідомлення про випадки смерті внаслідок СН під час процесу трансплантації печінки [22], трансюгулярного внутрішньопечінкового портосистемного шунтування [23] і накладення хірургічних портокавальних шунтів у пацієнтів із цирозом печінки свідчать про прогресування дисфункції міокарда при затримці натрію й збільшенні обсягу циркулюючої крові. У майже половини пацієнтів з гіпоксичним або ішемічним гепатитом різко підвищується тиск у легеневій артерії (гепатопульмональний синдром), а рівень смертності становить близько 50 % [22]. Рання діагностика й клінічне втручання можуть поліпшити виживання цих пацієнтів [21].

З огляду на вищенаведене, для коректного використання лабораторних і інструментальних показників ДЕ при серцево-судинних захворюваннях потрібні подальші дослідження щодо їх залежності від характеру і тяжкості уражень, а також печінки кореляції змін різних критеріїв ДЕ між собою. Крім того, такі дослідження важливі для розробки додаткових критеріїв тяжкості перебігу захворювань печінки та їх прогнозу.

Мета дослідження - оцінка взаємозв'язку лабораторних та інструментальних показників дисфункції ендотелію зі станом внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих на дифузні ураження печінки різного походження.

целермаєр ендотелій вазодилатація судинний

Матеріал і методи

Обстежено 138 осіб віком 19-65 років, яких було розподілено на п'ять груп. У 1-шу (контрольну) групу ввійшло 30 практично здорових добровольців, 12 жінок і 18 чоловіків, віком у середньому (33,5±6,6) року.

Групи хворих, насамперед, були розподілені за етіологією захворювання. У 2-гу групу ввійшло 19 хворих з неалкогольною жировою хворобою печінки (неалкогольний стеатогепатит, НАСГ), 5 жінок і 14 чоловіків, віком у середньому (49,7±16,3) року.

У 3-тю групу ввійшло 11 пацієнтів на хронічний токсичний гепатит (ХТГ) змішаного, переважно алкогольного генезу, 1 жінка і 10 чоловіків, віком у середньому (43,2±8,0) року.

У 4-ту групу ввійшло 66 хворих з вірусним гепатитом (ВГ), 5 жінок і 61 чоловік, віком у середньому (37,5±16,0) року: 15 з вірусним гепатитом А (ВГА) з позитивним анти-HAV IgG, 17 хворих з вірусним гепатитом В (ВГВ), підтвердженим полімеразною ланцюговою реакцією (ПЛР) на наявність DNA HBV, а також 28 хворих з хронічним вірусним гепатитом С (ХВГС), підтвердженим ПЛР (RNA HCV), 2 пацієнти з ХВГ В+С (RNA HCV і DNA HBV) і 4 хворих з криптогенним гепатитом.

У 5-ту групу ввійшло 12 хворих з цирозом печінки (тип А, В за Child), 5 жінок і 7 чоловіків, віком у середньому (45,9±12,7) року: 5 з ХВГВ та 2 з ХВГС, 2 з криптогенним цирозом печінки, у 3 пацієнтів цироз печінки виник на тлі ХТГ. Діагноз цироз печінки підтверджено біопсією з наступним цитоморфологічним дослідженням.

Для додаткового аналізу хворих розподілили на групи з урахуванням ступеня тяжкості проявів ураження печінки.

Група А - 50 хворих з мінімально вираженим гепатитом (збільшення АЛТ менше ніж у 5 разів, рівень білірубіну - менше 100 мкмоль/л): 19 хворих з НАСГ, 9 пацієнтів з ХВГС, 2 пацієнти з ХВГ В+С, 5 пацієнтів з ХВГВ, 11 хворих з ХТГ; 4 - з криптогенним гепатитом.

Група Б - 23 хворих з помірно вираженим гепатитом (збільшення АЛТ в 5 разів, рівень білірубіну - до 200 мкмоль/л): 8 хворих з ВГА (анти-HAV IgG «+»), 6 хворих з ХВГВ у фазі реплікації; 9 хворих з ХВГС у фазі реактивації.

Група В - 23 хворих з тяжким перебігом гепатиту (рівень білірубіну - 200 мкмоль/л і більше, збільшення АЛТ у 10 разів і більше): 7 хворих з ВГА, 6 хворих з ВГВ, а також 10 хворих з ХВГС.

Група Г - 12 хворих з цирозом печінки.

Було зіставлено дані ультразвукового дослідження ЕЗВД та ЕНВД за D.S. Celermajer (1992) [4, 20] з дослідженням мікроциркуляції та ДЕ на передпліччі за показниками ЛДФ [7, 9]. Інструментальні показники судинної реактивності порівнювали з лабораторними методами дослідження ДЕ: визначали ристоміцин-кофакторну активність ФВ [14], а також кількість циркулюючих або десквамованих ендотеліальних клітин плазми крові (ЦЕ) [22].

ПЦ проводили на апаратах «EnVisor C HD і HD 11» («Philips MS») з лінійним датчиком 3-12 МГц за стандартною методикою [5, 20].

Стан мікроциркуляції досліджували за допомогою ЛДФ на апараті «ЛАКК-01» (НПП «Лазма», Росія) за раніше описаною методикою [7, 9]. За базальним кровотоком визначали тканинну перфузію (показник мікроциркуляції - ПМ). Резервні можливості мікроциркуляторного русла оцінювали при проведенні оклюзійної проби з визначенням резерву капілярного кровотоку (РКК1, %), а також при проведенні проби з нітрогліцерином за допомогою блоку «ЛАКК-ТЕСТ» за процентним збільшенням капілярного кровотоку (РКК2, %). Гемодинамічні типи мікроциркуляції визначали за такими критеріями [7, 9]: при нормоциркуляторному типі показник мікроциркуляції становить 4,5-6,5 пф. од. (перфузійних одиниць), РКК1 - 200-300 %; при гіперемічному типі мікроциркуляції збільшується приток крові в мікроциркуляторне русло (ПМ - 6,5 пф. од.), при зниженні РКК1 (менше 200 %); при спастичному типі знижується приток крові в мікроциркуляторному руслі за рахунок спазму прекапілярних сфінктерів (ПМ знижений - менше 4,5 пф. од.) при збільшенні РКК1 (понад 300 %); при застійно-стазичному типі знижується швидкість кровотоку на рівні капілярів, венул і посткапілярів (ПМ - менше 6,5 пф. од.) при зниженні РКК1 (менше 200 %).

Кількість ЦЕ визначали за методикою J. Hladovec, модифікованою В.В. Сівак і співавторами [14, 24]. Підрахунок ендотеліоцитів проводили в камері Горяєва при мікроскопії на фазово-контрастному мікроскопі «PZO» (Польща).

Рівень ФВ визначали методом аглютинації в присутності ристоміцину, контроль здійснювали методом імуноферментного аналізу на апараті «Stat Fax 303» [12].

Ехокардіографію проводили на апараті «HDI 5000 Philips MS» у М-режимі за загальноприйнятою методикою [23] з визначенням таких показників: кінцеводіастолічний розмір (КДР) ЛШ, кінцеводіастолічний об'єм (КДО) ЛШ за формулою L.E. Teicholz, фракція викиду ЛШ, КДР ПШ, товщина задньої стінки ЛШ (ТЗС), товщина міжшлуночкової перегородки (ТМШП), розмір лівого передсердя (ЛП), співвідношення ЛП/діаметр аорти (АО). Характер діастолічного наповнення ЛШ оцінювали за даними допплерехокардіографії трансмітрального кровотоку на основі оцінки таких показників, як співвідношення швидкостей потоку в період швидкого наповнення і у систолу ЛП (Е/А), час спадання швидкості раннього наповнення (DT) та тривалість періоду ізоволюмічного розслаблення ЛШ (IVRT). СТЛА визначали на основі швидкості потоку регургітації на тристулковому клапані.

Достовірність розбіжностей показників у групах оцінювали з використанням стандартних методів варіаційної статистики, які включали обробку за Колмогоровим-Смирновим (для непов'язаних сукупностей) та Вілкоксоном (для пов'язаних сукупностей), на комп'ютері «AMD Athlon(tm) 64x2» з програмним забезпеченням «Statistica 5.0». Дані наведено у вигляді М±SD.

Результати та їх обговорення

При аналізі показників внутрішньосерцевої гемодинаміки у хворих з різними дифузними захворюваннями печінки значних змін не виявлено.

Разом з тим, у пацієнтів з цирозом печінки відзначено тенденцію до збільшення КДР ЛШ при достовірно менших значеннях фракції викиду ЛШ, а також більших величинах ТЗС, ТМШП, ЛП, ЛП/АО. Крім змін стану ЛШ і ЛП, у пацієнтів з цирозом печінки виявлено структурно-функціональні зміни ПШ (показники СТЛА, КДР ПШ, ПШ достовірно більші, ніж у контрольній групі), хоча величини вказаних показників не виходять значно за межі загальноприйнятої норми. Крім того, у хворих з ХТГ відзначено більшу, ніж у здорових, товщину стінок ЛШ і ПШ, КДР ПШ. При оцінці діастолічного наповнення ЛШ за допплерівськими показниками трансмітрального кровотоку ознаки порушення розслаблення ЛШ - суттєве зменшення величини Е/А та подовження DТ і IVRT - виявлено лише у 2-й групі, у той час як у пацієнтів інших груп, включаючи осіб з цирозом печінки, величини Е/А були дещо вищими, а DT та IVRT не відрізнялися від норми (очевидно, це зумовлено поглибленням порушення діастолічної функції ЛШ з псевдонормалізацією трансмітрального кровотоку).

Аналіз лабораторних та інструментальних показників свідчить про наявність ДЕ у хворих з дифузними захворюваннями печінки різної етіології. У хворих з дифузними захворюваннями печінки у цілому виявлено менші величини ЕЗВД та ЕНВД, РКК1 та РКК2, а також збільшення рівнів ЦЕ і ФВ порівняно з такими в контрольній групі.

При ЛДФ у групі здорових осіб нормоциркуляторний тип мікроциркуляції визначено у 27 з 30 обстежених у контрольній групі. Нормоциркуляторний тип мікроциркуляції відзначено у 14 (13 %) пацієнтів з дифузними захворюваннями печінки, гіперемічний - у 42 (38,8 %) пацієнтів, застійно-стазичний - у 24 (22,2 %) хворих, спастичний - у решти 28 (26 %) пацієнтів.

Виявлено певні відмінності у кореляціях величин різних показників ДЕ, зокрема даних ПЦ та ЛДФ у різних групах. При аналізі всіх обстежених виявлено суттєві кореляції між такими показниками: ФВ і ЦЕ (r=0,73, Р<0,05); ФВ і РКК1 (r=-0,30, Р<0,05); ФВ і ЕНВД (r=-0,37, Р<0,05); ФВ і ЕЗВД (r=-0,48, Р<0,05); ЦЕ і ЕЗВД (r=-0,43, Р<0,05); ПМ і РКК1 (r=-0,31, Р<0,05); РКК2 і РКК1 (r=0,65, Р<0,05); ЕНВД і РКК2 (r=0,43, Р<0,05); ЕНВД і ЕЗВД (r=0,69, Р<0,05). Виявлено достовірний зв'язок між такими показниками, як ЕНВД і РКК2 (r=0,63, Р<0,05), а також ЦЕ і ФВ (r=0,78, Р<0,05) у контрольній групі. В групі хворих із дифузними захворюваннями печінки виявлено достовірний зв'язок між такими показниками: ЕНВД і РКК1 (r=0,48, Р<0,05), а також ЦЕ і ФВ (r=0,64, Р<0,05), РКК2 і РКК1 (r=0,73, Р<0,05), ЕНВД і ЕЗВД (r=0,60, Р<0,05), відзначали тенденцію до зв'язку між ЕНВД і РКК2 (r=0,35, Р>0,05), а також між ФВ і РКК1 (r=-0,41, Р>0,05).

При зіставленні змін показників ДЕ залежно від причини захворювання печінки було виявлено, що ступінь зниження ЕЗВД та підвищення рівня ФВ при НАСГ був меншим, ніж при інших за етіологією ураженнях печінки (при цьому розбіжностей значень цих показників у хворих з ХТГ, ВГ, з цирозом печінки не виявлено). Відзначено суттєве зниження ЕНВД при ураженні печінки з тенденцією до залежності ступеня зниження значень цього показника від причини ураження печінки (за цим показником групи розташувалися у такому порядку: 2-га - 3-тя - 4-та - 5-та).

Виявлені фазові зміни показника мікроциркуляції, РКК1, РКК2, ЦЕ залежно від причини дифузного захворювання печінки. Так, ПМ перевищував норму у 4-й і, особливо, у 3-й групі (Р<0,05), у той час, як у 1-й - не відрізнявся від норми, а у 5-й групі відзначено тенденцію до зниження. При цьому, ПМ у хворих 5-ї групи був значно меншим, ніж у 3-й і 4-й. Показник РКК1 був значно меншим як у 2-й, так і в 4-й і 5-й групах, а у 3-й відзначено тенденцію до його збільшення порівняно з таким у контрольній групі. Спостерігали тенденцію до підвищення величини РКК2 у 2-й групі і значне зниження при тяжчих ураженнях печінки (особливо - при дифузних захворюваннях печінки з цирозом печінки). РКК2 був достовірно більшим у 2-й групі, ніж у 3-й. Ступінь підвищення кількості ЦЕ у 5-й групі був дещо меншим, ніж у 3-й і, особливо, у 4-й групі.

Відзначено залежність ступеня зниження РКК2 від тяжкості ураження печінки. Ступінь підвищення ФВ при дифузних захворюваннях печінки з мінімальним порушенням функції печінки був меншим, ніж при тяжчих ураженнях печінки (при цьому величини цих показників у хворих груп Б, В і Г не відрізнялися). Разом з тим, аналіз динаміки більшості показників ДЕ при прогресуванні порушення функції печінки свідчить про наявність фазових змін. Так, величина ЕЗВД та ЕНВД у групі Б була дещо більшою, ніж в інших групах хворих, у тому числі у групі А. ПМ у групі А і, особливо, у групах Б і Г був меншим за норму, в той час як у групі В - навпаки, значно більшим, ніж у контрольній групі. Слід відзначити, що у групі В, крім збільшення показника мікроциркуляції, також були найнижчі значення ЕЗВД та РКК1. Щодо рівня ФВ та ЦЕ, то збільшення цих величин у групі Б було більшим, ніж у групах В і Г.

З метою уточнення інформативності показників ДЕ при дифузних захворюваннях печінки у 24 хворих проведено оцінку динаміки їх величин через 3-6 міс з урахуванням ефекту від загальноприйнятого лікування (позитивний або негативний).

У групах з позитивною і негативною клінічною і лабораторною динамікою функції печінки вихідні значення показників ПЦ та ЛДФ суттєво не відрізнялися за винятком більших початкових значень ЕНВД у пацієнтів з подальшим позитивним ефектом.

У пацієнтів з дифузними захворюваннями печінки з позитивним ефектом лікування відзначали достовірне зменшення рівнів ФВ та ЦЕ, а також збільшення вазодилатації як при оклюзійній пробі, так і при пробі з нітрогліцерином (ЕЗВД, РКК1 та ЕНВД, РКК2) при зменшенні дещо збільшеного на початку спостереження показника мікроциркуляції.

У пацієнтів з негативними змінами функції печінки при лікуванні одночасно відзначено суттєве зменшення ЕНВД та РКК1 і тенденцію до погіршення решти показників ДЕ.

Залежно від ефекту лікування відзначено, що в групі з негативною динамікою функції печінки приріст ЕЗВД, ЕНВД, РКК1, РКК2 був достовірно меншим, а приріст показників ФВ, ЦЕ - суттєво більшим порівняно з пацієнтами з позитивним ефектом лікування. Приріст показника мікроциркуляції достовірно не відрізнявся.

Отримані результати оцінки внутрішньосерцевої гемодинаміки у пацієнтів з дифузними захворюваннями печінки виявили помірне збільшення товщини стінок шлуночків та їх порожнин, нерізку систолічну і діастолічну дисфункцію ЛШ, дилатацію ЛП, помірну легеневу гіпертензію. Вищеописані зміни більш виражені при наявності цирозу печінки. Ці результати узгоджуються з висновками інших досліджень щодо структурно-функціональних змін різних відділів серця у хворих з дифузними захворюваннями печінки [2, 4, 16].

Проведені дослідження виявили, що вираженість змін інструментальних показників ДЕ залежить від виду дифузного захворювання печінки та тяжкості ураження печінки. Зі збільшенням тяжкості ураження печінки частина загальноприйнятих показників ДЕ прогресивно погіршується, але для багатьох параметрів (ЕЗВД, РКК1, ЦЕ, ФВ) характерна певна фазність і навіть різноспрямованість (ПМ) змін, що свідчить про значну залежність стану регуляції регіонального кровотоку і мікроциркуляції від змін функціонального стану печінки. Значення показника мікроциркуляції при мінімальному і при помірному ураженні та при цирозі печінки - менше норми, у той час як при тяжкому ураженні печінки навпаки - суттєво більше величини цього показника в контрольній групі. Слід відзначити, що при тяжкому ураженні печінки, крім збільшення показника мікроциркуляції, також були найнижчими значення ЕЗВД та РКК1 порівняно з іншими групами хворих. Ці результати свідчать про наявність при тяжкому ураженні печінки схильності до базальної вазодилатації з різким зменшенням її резерву (ЕЗВД, РКК1, ЕНЗВД). При цирозі печінки відзначають схильність до вазоспазму у вихідному стані при подальшому погіршенні реакції на нітрогліцерин (ЕНВД, РКК2). Вказані особливості периферійної гемодинаміки можна пояснити фазовими змінами активності продукції та трансформації печінкою багатьох вазоактивних факторів: ангіотензину ІІ, простагландину-F2a, вазопресину, субстанції Р, тромбоксану А2, тромбіну, ендотелінів-1, 2, 3, NO, ФВ, цитокінів тощо, що узгоджується з висновками проведених раніше досліджень [11, 15, 18]. Щодо ФВ та ЦЕ, то збільшення їх величин було більшим при помірному ураженні, ніж при тяжкому перебігу і цирозі печінки. Можливо, у хворих з тяжким ураженням печінки відбувається виснаження її можливостей виробляти ФВ, а зменшення кількості ЦЕ зумовлене вираженим попереднім ураженням ендотелію судин печінки з десквамацією ендотеліоцитів, що збігається з результатами нечисленних робіт інших дослідників [18]. Разом з тим, виявлена нами фазність змін рівня ФВ та ЦЕ при дифузних захворюваннях печінки та їх зв'язок з показниками ПЦ та даними ЛДФ у доступній нам літературі не відзначені. Спостереження у динаміці показало чітку залежність характеру змін показників ДЕ від ефективності лікування дифузних захворювань печінки.

Аналіз отриманих результатів виявив суттєві кореляції між різними інструментальними і лабораторними показниками, які використовують для оцінки ДЕ, зокрема між показниками ПЦ та ЛДФ.

Висновки

1. У хворих з дифузними захворюваннями печінки є помірні порушення внутрішньосерцевої гемодинаміки, більш виражені при наявності цирозу печінки.

2. Існує чітка залежність величин дисфункції ендотелію від виду дифузного захворювання печінки, функціонального стану печінки.

3. Визначення застосованих показників у динаміці може бути корисним для прогнозування перебігу та оцінки ефективності лікування дифузних захворювань печінки.

4. При використанні маркерів дисфункції ендотелію для прогнозування перебігу захворювань серця, насамперед ішемічної хвороби серця, необхідно враховувати наявність дифузних захворювань печінки.

Література

1. Алмазов В.А. и др. Карведилол в лечении больных хронической сердечной недостаточностью: клинические и метаболические эффекты // Сердечная недостаточность (Сonsilium-medicum). 2001. Т. 2, № 2. С. 10-12.

2. Амосова Е.Н. и др. Состояние внутрисердечной гемодинамики у больных диффузными поражениями печени // Матер. XIV з'їзду терапевтів України. К., 1998. С. 80-81.

3. Березенко В.С. та ін. Функціональний стан ендотелію та системи L-аргінін-NO у дітей з хронічними гепатитами // Перинатология и педиатрия. 2006. № 3 (27). С. 102-105.

4. Денисов А.А. Оценка функции левого и правого желудочков с позиций структурно-функциональных изменений миокарда у больных хроническими гепатитами в процессе лечения. Врач-аспирант. Ульяновск. Март. 2007. 29 с.

5. Динник О.Б. та ін. Спосіб обробки ультразвукових зображень в допплерівському режимі для дослідження ендотеліальної дисфункції // Патент № 200604317 U 19927 (Україна) МПК А 61B 8/00. Бюл. №1. 4 с.

6. Дынник О.Б. Циркулирующие клетки эндотелия маркеры поражения сосудистого русла при диффузных заболеваниях печени // Врачебное дело. 2005. № 2. С. 22-25.

7. Лазерная допплеровская флоуметрия микроциркуляции крови: Руководство для врачей // Под редакцией А.И. Крупаткина, В.В. Сидорова. М.: ОАО «Медицина», 2005. 256 с.

8. Меншутина М.А. и др. Эндотелиальная дисфункция у больных с хронической болезнью почек // Нефрология. 2004. Т. 8 (Приложение 2). С. 75-78.

9. Микроциркуляция в кардиологии / Под ред. В.И. Маколкина. М.: Визарт, 2004. 135 с.

10. Никонов Е.Л., Рогачиков Ю.Е. Патофизиология фиброгенеза и стратегия антифиброзной терапии при хронических заболеваниях печени // Гастроэнтерология, проктология. 2005. № 6. С. 22-26.

11. Окороков А.Н. Диагностика болезней внутренних органов. М.: Медицинская литература, 1999. 534 с.

12. Полівода С.М. та ін. Спосіб визначення фактора Віллебранда. Патент № 99094907 (Україна) 35204 А МПК 6 G0133/00. Бюл. №2. 4 с.

13. Потоцкая И.И., Зайко Н.Н. Патологическая физиология. К.: Здоров'я, 1985. 466 с.

14. Сівак В.В. та ін. Спосіб визначення вільноциркулюючих ендотеліальних клітин в крові. Патент № u 2007 02080 (Україна) 25012 U МПК G01N33/55. Бюл. №11. 2 с.

15. Сироткин С.А. Эндотелиальная дисфункция и эндотелин в патогенезе и лечении хронической сердечной недостаточности различной этиологии при циррозе печени и хронической обструктивной болезни легких: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Воронеж, 2007. 34 с.

16. Соломникова О.І. Стан кардіогемодинаміки та метаболічні порушення при хронічних захворюваннях печінки алкогольного генезу в динаміці лікування: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Харків: ХДМУ, 2001. 21 с.

17. Тарасюк Б.А. та ін. Сучасні інструментальні методи дослідження серцево-судинної та гепатобіліарної систем у дітей з вродженими та набутими захворюваннями сполучної тканини: Метод. рекомендації. К.: НДІ ПАГ АМНУ, 2007. 30 с.

18. Физиология и патофизиология эндотелия. Дисфункция эндотелия. Причины, механизмы. Фармакологическая коррекция / Под ред. Н.Н. Петрищева. СПб: Издательство СПбГМУ, 2003. 338 с.

19. Яковлев В.М., Новиков А.И. Сосудистый эндотелий и хламидийная инфекция. М.: Медицина, 2000. 172 с.

20. Celermajer D.S. et al. Non-invasive detection of endothelial dysfunction in children and adults at risk of atherosclerosis // Lancet. 1992. Vol. 340. P. 1111-1115.

21. Colle I. et al. Strategy for diagnosing portopulmonary hypertension before transplantation in cirrhotic patients: a prospective study comparing doppler-echocardiography to right heart catheterization // XIVth Belgian Week of Gastroenterology, Knokke. January 24-26. 2002.

22. Fuhrmann V. Hepatopulmonary syndrome in patients with hypoxic hepatitis // Gastroenterology. 2006. Vol. 131, № 1. P. 69-75.

23. Feigenbaum H. Echocardiography. 5th ed. Lea & Febiger, 1994. 512 p.

24. Hladovec J. Circulating endothelial cells as a sign of vessel wall lesions // Phisiol. Bohemoslov. -1978. Vol. 27. P. 140-144.

25. Moller S., Henriksen J.H. Cirrhotic cardiomyopathy: a pathophysiological review of circulatory dysfunction in liver disease // Heart. 2002. Vol. 87. Р. 9-15.

26. Newton D. et al. Assessment of microvascular endothelial function in human skin // Clinical Science. 2001. Vol. 101. P. 567-572.

27. Penny W.F. Correlation of circulating von Willebrand factor levels with cardiovascular hemodynamics // Circulation. 1991. Vol. 83. P. 1630.

Размещено на Allbest.ru