Принципы лечения злокачественных опухолей ребер у детей

Размещено на http://www.allbest.ru/

Принципы лечения злокачественных опухолей ребер у детей

Злокачественные опухоли ребер (ЗОР) представляют собой редкую патологию в детском возрасте и характеризуются агрессивным течением, высокой частотой раннего метастазирования и рецидивирования. Опухоли семейства саркомы Юинга (ОССЮ) составляют до 95% всех случаев ЗОР у детей. Остальные 5% ЗОР составляют хондросаркома (ХС), остеосаркома (ОС), фибросаркома (ФС), первичная лимфома кости (ПЛК), которые чрезвычайно редки у детей, в литературе встречаются единичные публикации по данной проблеме. При лечении ОССЮ ребер у детей применяется комплексный подход с использованием полихимиотерапии (ПХТ), оперативного вмешательства, лучевой терапии (ЛТ). В связи с малым числом наблюдений оптимальные программы лечения ЗОР детского возраста неизвестны, требуется дальнейшее изучение данной проблемы.

В детском возрасте первичные ЗОР составляют 4-6% всех новообразований скелета [2; 3; 4; 11; 12; 14; 19; 20]. Наиболее часто встречаются ОССЮ, составляющие до 95% всех ЗОР у детей [2; 17; 18]. Термин «опухоли семейства саркомы Юинга» появился в конце 90-х гг. прошлого века и объединил классическую саркому Юинга (СЮ), периферическую примитивную нейроэктодермальную опухоль (primitive neuroectodermal tumor - PNET) и опухоль Аскина. В 1979 г. Askin F. B. et al. впервые описали злокачественную мелкокруглоклеточную опухоль торакопульмональной зоны, характеризующуюся крайне агрессивным местным ростом, склонностью к локальным рецидивам и признаками нейроэктодермальной дифференцировки, что позволило отнести ее в группу PNET. Еще в начале 90-х гг. XX века опухоль Аскина, СЮ и PNET рассматривались многими авторами как различные нозологические единицы. Однако в конце 90-х гг. прошлого века несколькими исследователями была доказана общность происхождения данных опухолей, характеризующихся наличием единой специфической транслокации t(11,22) или t(21,22): методами молекулярно-генетической диагностики в ткани опухоли были обнаружены химерные гены EWS-FLY или EWS-ERG, образующиеся в результате данной транслокации.

Биологическое поведение, прогноз и терапевтические подходы едины для всех вариантов ОССЮ [14; 19]. Другие гистологические типы опухолей, такие, как хондросаркома (ХС), остеосаркома (ОС), в детском возрасте крайне редко поражают ребра, составляя не более 4% ЗОР. В мировой литературе имеются единичные наблюдения поражений ребер у детей такими опухолями, как фибросаркома (ФС), злокачественная фиброзная гистиоцитома (ЗФГ), первичная лимфома кости, ангиосаркома, солитарная плазмоцитома. Общая частота этих опухолей не превышает 1% всех ЗОР детского возраста [7; 8; 9; 17].

Агрессивность биологического поведения ЗОР, представленных саркомами высокой степени злокачественности, выражается в их быстром местном росте и метастазировании, преимущественно гематогенном. Различная чувствительность отдельных нозологических единиц ЗОР к полихимиотерапии (ПХТ), лучевой терапии (ЛТ) обусловливает разную тактику лечения [17].

Лечение ОССЮ ребер

Высокая чувствительность к ЛТ была установлена J. Ewing - первым исследователем, охарактеризовавшим саркому Юинга [20]. ЛТ в суммарной очаговой дозе (СОД) 50-60 Гр длительное время (20-60_е гг. прошлого века) была единственным методом лечения ОССЮ ребер. Оперативные вмешательства в случае локализации ОССЮ в грудной стенке/ребрах не применялись по нескольким причинам. Во-первых, несмотря на применение высоких доз ЛТ, редко удавалось уменьшить размеры опухоли и достичь ее операбельности. Во-вторых, часто наблюдалось быстрое возобновление роста опухоли вскоре после окончания ЛТ. В-третьих, выполнить обширную резекцию грудной стенки у детей в первой половине прошлого века технически было практически невозможно. С развитием детской анестезиологии и реанимации стали возможными такие операции. Однако попытки хирургического удаления опухоли даже после ЛТ, как правило, заканчивались неудачей: при гистологическом исследовании операционного матерала по линии резекции практически в 100% случаев обнаруживались опухолевые клетки, что приводило к развитию локального рецидива. Кроме того, была отмечена высокая частота метастатических рецидивов, 5-летняя общая выживаемость (ОВ) детей с локализованными ОССЮ, получивших лечение с применением только локального контроля (ЛТ, операция), не превышала 10% [9; 17]. Наличие субклинических метастазов на момент первоначальной диагностики было доказано отсутствием длительно выживших детей с метастатическими ОССЮ [9]. В начале 60-х гг. прошлого века применение цитостатиков в монохимиотерапии, а затем в комбинации коренным образом улучшило результаты лечения детей с ОССЮ: 5-летняя ОВ и безрецидивная выживаемость (БРВ) повысились с 10% до 40-70% [6]. Исследованиями, проведенными в 60-70_х гг. XX века, были определены цитостатики, наиболее активные в лечении ОССЮ: винкристин, циклофосфамид, дактиномицин, адриамицин. Общепринятой стала комбинация VAC (винкристин + адриамицин + циклофосфамид), в которую часто включали дактиномицин [9; 11; 12; 16; 20].

Этими же исследованиями была установлена большая эффективность применения цикловой ПХТ повышенными дозами цитостатиков с интервалом между курсами в 3 нед по сравнению с длительным еженедельным назначением стандартных доз препаратов. Однако ОВ и БРВ детей с поражением ОССЮ осевого скелета (кости таза, позвонки, ребра, лопатка, ключица) были ниже, чем при локализации опухоли в конечностях, не превышая 40-50% [9; 11; 16; 19; 20]. Определение оптимальных режимов лечения, позволивших повысить выживаемость детей с ОССЮ ребер, было затруднено крайне малым количеством наблюдений [9; 20]. В отечественной и зарубежной литературе нам встретились лишь единичные публикации по данной проблеме. В них исследователи обращают внимание на некоторые особенности ОССЮ ребер.

Во-первых, для ОССЮ ребер характерна высокая частота большого объема опухоли (более 100-200 см3), по этому показателю они уступают только ОССЮ костей таза [18]. Во-вторых, близкое расположение ребер ко многим важным органам и тканям грудной клетки, таким, как, сердце, легкие, диафрагма, печень, позвонки, магистральные сосудисто-нервные стволы, технически существенно усложняет оперативное вмешательство и затрудняет проведение ЛТ. Многие исследователи в работах 60-80 х гг. отмечали, что часто не удавалось выполнить радикального удаления опухоли, несмотря на обширные резекции грудной стенки, диафрагмы, легких и перикарда [9; 20]. Также обращалось внимание на невозможность ограничить повреждающее действие ЛТ только на патологически измененные ткани, вследствие чего отмечалась высокая частота таких осложнений, как кардиомиопатии, склероз коронарных артерий, фиброз легких, деформации грудной стенки [1; 11; 12; 13; 15; 16; 20].

В-третьих, наличие такой анатомической структуры, как плевральная полость, обусловливает возможность диссеминации по ней опухолевых клеток имплантационным путем. В таком случае выполнить радикальное оперативное вмешательство практически невозможно. Применение стандартных режимов ПХТ не обеспечивает достаточной для уничтожения опухолевых клеток концентрации цитостатиков в плевральной жидкости.

Единственным способом контроля заболевания внутри плевральной полости считается проведение ЛТ на весь гемиторакс. Многие исследователи в дополнение к классической градации ОССЮ на локализованную и метастатическую формы отдельно выделяли так называемую региональную (местнораспространенную) форму, под которой подразумевали обширное распространение внекостного компонента опухоли по плевральной полости и/или обнаружение опухолевых клеток при цитологическом исследовании пунктата плевральной жидкости [9; 11; 14; 19; 20].

Необходимо отметить, что, несмотря на сложные топографические взаимоотношения ребер с окружающими структурами и большой объем внекостного компонента, частота попыток оперативного удаления первичного очага до начала ПХТ при поражении ребер была выше, чем при любой другой локализации ОССЮ [18]. Данный подход нельзя признать правомерным, так как он ассоциирован с высокой частотой нерадикальных операций.

Поиск тактики лечения ОССЮ ребер проводился по нескольким направлениям. Исследователи пытались установить необходимый объем оперативного вмешательства, оптимальное время его проведения, способ пластики дефекта грудной стенки, оценить эффективность режимов ПХТ, определить показания к проведению ЛТ. Характеристика групп пациентов, режимы ПХТ и результаты лечения представлены в табл. 1, режимы и осложнения ЛТ.

Первой работой, посвященной проблемам лечения ОССЮ ребер у детей и выполненной на относительно большом клиническом материале, была публикация P. R. Thomas [20].

Исследователь сообщил результаты лечения 36 пациентов с ОССЮ ребер в 1973-1978 гг. в рамках исследования IESS_I (США). Отмечена низкая частота выполнения радикальных операций (8 из 25 оперированных больных, 32%), что объясняется, возможно, проведением операции до начала ПХТ. Обращает внимание, что не предпринимались повторные операции типа "second look". ЛТ проводилась на всю длину ребра, так как выполнялись операции в объеме резекции грудной стенки. При такой тактике локального контроля отмечена высокая частота неметастатических рецидивов - 5 (20%), в том числе 4 (16%) - локальных и 1 (4%) - региональный (рецидив в плевральной полости). Выживших детей с метастатической формой ОССЮ ребер не было. Получены хорошие результаты лечения пациентов с местнораспространенной формой ОССЮ - 5-летняя БРВ составила 50%, что может быть объяснено малым количеством больных. Автор не привел данных о способах замещения дефектов грудной клетки. В исследовании наблюдалась высокая частота осложнений ЛТ: таковые развились у 17 (47,2%) больных в виде кардиомиопатии, сколиоза и деформации грудной клетки, постлучевого пневмонита.

J. L. Grosfeld et al. [9] сообщили результаты лечения 7 детей с ОССЮ ребер в 1974-1987 гг. в детском госпитале James Whitcomb Riley, США. Все больные прошли комбинированный локальный контроль (операция + ЛТ), операция проводилась до начала ПХТ. Объем операции включал обязательное удаление пораженного ребра (экзартикуляция) и резекцию соседних ребер/грудной стенки. Во всех случаях применялись комбинированная пластика синтетическими протезными материалами (Marlex, Prolen, Gortex) и перемещенными лоскутами широчайшей или передней зубчатой мышц.

По мнению авторов, наилучший синтетический материал - Gortex. Исследователи указывают на развитие таких осложнений после обширных операций и ЛТ, как выраженный сколиоз, потребовавший хирургической коррекции у 28% больных. Локальных рецидивов не было, 6_летняя БРВ больных составила 57%.

B. Rao et al. [12; 13] опубликовали результаты лечения 23 детей с ОССЮ ребер с 1971 по 1986 гг. в St Jude Children Research Hospital, США. Предоперационная ПХТ проведена 30% больных. Авторы изучили результаты применения интенсифицированного режима ПХТ у 14 детей. Введение больших доз цитостатиков позволило у 4 больных отказаться от резекции грудной стенки и пластики синтетическими материалами, а у 8 больных - от применения ЛТ, уменьшив частоту осложнений (сколиоз, фиброз легкого, кардиомиопатия). При поражении заднего отдела ребра выполнялась его экзартикуляция, а при поражении переднего отдела -- резекция ребра до проекции задней подмышечной линии. Локальных рецидивов не было, 5-летняя БРВ детей с локализованными ОССЮ составила 100%, а с метастатическими -- 50%. Однако, небольшое число больных не позволило провести оценку достоверности результатов.

T. Ozaki et al. [11] сообщили данные о лечении 31 больного с неметастатическими ОССЮ ребер с 1981 по 1991 гг. в рамках исследований группы CESS (протоколы CESS81 и CESS86, Германия, Австрия, Нидерланды). 23 пациентам проведено лечение по интенсифицированному протоколу CESS86(комбинация VAID), в котором циклофосфамид был заменен ифосфамидом, однако из-за недостаточного числа больных результаты лечения были оценены для всей группы. Всем больным проводилась предоперационная ПХТ. Авторы считали достаточным операцию в объеме резекции ребра/грудной стенки, однако радикальные операции удалось выполнить только 57,6% пациентов. В группе оперированных пациентов наблюдалось 7 (26,9%) локальных рецидивов, в том числе 1 (4%) в культе резецированного ребра, 10-летняя БРВ составила 61%. В статье не приведены данные о способах пластики грудной стенки. Исследователи изучили прогностические факторы и установили, что к группе неблагоприятного прогноза относятся больные с локализацией опухоли в заднем отделе ребра, поражением верхних (1-4) ребер и с местнораспространенной формой заболевания (10-летняя БРВ -- 14% по сравнению с 74% у пациентов с локализованной формой). Худшие результаты лечения пациентов с поражением верхних (1-4) ребер или задних отделов ребер авторы объясняют трудностями при проведении операции вследствие частого вовлечения в процесс плечевого сплетения или позвонков. По мнению авторов, при местнораспространенных ОССЮ ребер необходимо проведение ЛТ на весь гемиторакс.

N. Sirvent et al.[19] опубликовали данные по результатам лечения 57 детей с неметастатическими ОССЮ ребер с 1984 по 1997 гг. по протоколам группы SFOP (EW84, EW88, EW93, Франция). Применялись различные схемы ПХТ, а в рамках протокола EW93 больным с низкой степенью лечебного патоморфоза (более 30% живых опухолевых клеток) на этапе консолидации проводилась высокодозная ПХТ (ВХТ) с аутотрансплантацией периферических стволовых клеток (АТПСК). Индуктивная ПХТ проведена 91% пациентов. Выполнены 55 операций: 5 - до начала ПХТ (все нерадикальные) и 50 - после ПХТ (20% нерадикальных).

Объем операции и способ пластики в статье не указан. В исследовании не проводилось повторных операций типа «second look», в случае нерадикальной операции выполнялась послеоперационная ЛТ. Отмечено 12 (22%) локальных рецидивов, 10-летняя БРВ составила 62%. Анализ выявил единственный фактор неблагоприятного прогноза: низкий или средний лечебный патоморфоз, при наличии которого 10-летняя БРВ пациентов составила 39% по сравнению с 79% у пациентов с хорошим лечебным патоморфозом (менее 5% живых клеток опухоли). Авторы считали ЛТ необходимым в случае массивного плеврита и/или обнаружения опухолевых клеток при цитологическом исследовании плевральной жидкости. Только у 15,7% пациентов с местнораспространенными ОССЮ, которым проводилась послеоперационное облучение всего гемиторакса, выявлены локальные рецидивы в сравнении с 57% больных, которые на такое облучение не направлялись.

R. C. Shamberger et al. (Dana Farber Cancer Institute, США) посвятили несколько статей проблемам лечения детей с ОССЮ ребер [14; 15; 16; 17; 18]. Авторы указывали на необходимость обязательной экзартикуляции ребра, так как при ОССЮ вся костномозговая полость должна рассматриваться как область распространения опухолевых клеток, в связи с чем имеется высокий риск наличия «прыгающих» или skip-метастазов, которые не всегда возможно исключить даже с помощью МРТ [14; 16]. При необходимости выполняется резекция соседних ребер/грудной стенки. Было отмечено, что полное удаление пораженного ребра позволяет снизить частоту послеоперационной ЛТ и уменьшить постлучевые осложнения. В публикации 2003 г. авторы приводят результаты лечения 98 пациентов с неметастатическими ОССЮ ребер [15].

Применялась интенсивная ПХТ с включением комбинации ифосфамид + этопозид (IE). Отмечено повышение 5_летней БСВ до 64% у пациентов, получавших ПХТ с применением комбинации IE, по сравнению с группой больных, которым проводилась ПХТ без использования данной комбинации (5-летняя БСВ = 51%, однако различие статистически недостоверно, p = 0,2). Предоперационная ПХТ применялась 72% больных, что позволило увеличить частоту выполнения радикальных операций до 77% по сравнению с 50% у больных, которым операция была проведена до ПХТ (p = 0,043). Послеоперационная ЛТ потребовалась только 40% пациентов, которым проводилась предоперационная ПХТ, и в 70,8% случаев, когда операция была выполнена до ПХТ (p = 0,016). 5-летняя БСВ составила 56%. Несмотря на отсутствие достоверных различий в БСВ между группами больных (проводилась или не проводилась предоперационная ПХТ), авторы придерживаются мнения о необходимости операции после индуктивной ПХТ.

Анализ публикаций показывает, что до настоящего времени вследствие малого количества наблюдений оптимальная тактика лечения детей с ОССЮ ребер не разработана. Большинство авторов придерживаются мнения о необходимости предоперационной ПХТ и операции в объеме полного удаления пораженного ребра (экзартикуляция). Целесообразность проведения резекции грудной стенки дискутируется.

Наиболее часто при пластике дефектов грудной стенки используются Gortex или Marlex с обязательным мягкотканным покрытием местными или перемещенными мышцами. Многие авторы отмечают, что в случае радикального выполнения операции у пациентов с локализованными ОССЮ ребер послеоперационная ЛТ необязательна. Целесообразность применения ЛТ пациентам с местнораспространенными формами требует дальнейшего изучения. Стратегия лечения больных с метастатическими ОССЮ ребер неизвестна, в изученных публикациях только B. Rao [12; 13] приводит данные о 2 таких детях, переживших 2_летний срок наблюдения. Все исследователи отмечают необходимость дальнейшего изучения лечения детей с ОССЮ ребер на большом клиническом материале, в том числе для определения оптимальных режимов ПХТ.

Лечение редких ЗОР у детей

Публикации, посвященные лечению таких редких ЗОР детского возраста, как хондросаркома, остеосаркома, фибросаркома, представляют собой разбор клинических случаев. R. Shamberger приводит описание случая инфантильной фибросаркомы и одного - остеосаркомы [17]; в статьях J. Grosfeld и R. Kaufman - по одному случаю хондросаркомы [9; 10]; J. Berard привел данные о 2 детях с хондросаркомами [6]; J. Deitch, T. Tokito, C. Akyuz, A. Chattopadhyay - по одному случаю остеосаркомы [8; 5; 7; 21]. Определяющим моментом лечения хондросаркомы и фибросаркомы считается радикальное оперативное вмешательство, часто очень обширное, так как эти опухоли практически не чувствительны к химиолучевой терапии. Лишь в случае мезенхимального варианта хондросаркомы (наиболее характерного для детей) авторы допускают возможность ПХТ с применением адриамицина, препаратов платины (цисплатин, карбоплатин) и комбинации ифосфамид + этопозид [6; 9; 10; 17]. Для вышеуказанных опухолей в отличие от ОССЮ нехарактерно распространение опухоли по костномозговой полости ребра, поэтому достаточным объемом операции считается резекция ребра/грудной стенки [9; 17]. Применение пред- и послеоперационной ПХТ с включением препаратов платины, адриамицина, высоких доз метотрексата, комбинации ифосфамид + этопозид при остеосаркоме конечностей продемонстрировало значительное увеличение выживаемости за счет подавления роста микрометастазов в легких и сокращения размеров первичной опухоли, что повышает возможность радикального оперативного вмешательства [5; 7; 8; 21]. Однако авторы отмечают, что сокращение размеров внекостного компонента после ПХТ при остеосаркоме не такое быстрое и выраженное, как при ОССЮ [5; 7; 8]. Данное обстоятельство особенно затрудняет выполнение операции при остеосаркоме ребер/грудной стенки, так как даже после предоперационной ПХТ отмечается распространение опухоли на соседние структуры: плевру, легкие, диафрагму, перикард, позвонки. Тем не менее ПХТ считается необходимым и для пациентов с остеосаркомой ребер. Таким образом, требуется дальнейшая разработка стратегии лечения редких ЗОР у детей.

опухоль злокачественная ребро лечение

Литература

1. Глеков И. В., Иванова Н. М., Пашков Ю. В. и др. Лучевая терапия в комплексном лечении саркомы Юинга у детей // Тезисы докладов III съезда детских онкологов России. - М., 2004. - С. 87.

2. Дурнов Л. А., Пашков Ю. В., Бухны А.Ф. и др. Опыт лечения саркомы Юинга ребер у детей // Тезисы докладов 8-го расширенного пленума проблемной комиссии « грудная хирургия» «Хирургия грудной стенки и лечение кардиоспазма». - Рига. - РМИ, 1990. - С. 42-44.

3. Иванова Н. М., Пашков Ю. В., Кошечкина Н. А. и др. Особенности современной комплексной диагностики и лечения саркомы Юинга ребер у детей // Проблемы клинической онкологии. - М. - Душанбе, 1999.

4. Иванова Н. М. Саркома Юинга // Энциклопедия клинической онкологии / под ред. М. И. Давыдова. - М., 2004. - С. 744-749.

5. Akyuz C., Ilhan I., Kutluk T. et al. Primary osteosarcoma presenting in axial bones in childhood // Turk J. Pediatr. - 1995 - Vol. 37, N 4. - P. 375-381.

Размещено на Allbest.ru