Применение копаксона и бетаферона у детей с рассеянным склерозом

Размещено на http://www.allbest.ru/

Донецкий государственный медицинский университет им. М. Горького

Областная детская клиническая больница

Областной детский клинический центр нейрореабилитации

Применение копаксона и бетаферона у детей с рассеянным склерозом (первый клинический опыт в Украине)

С.К. Евтушенко, М.А. Москаленко

Л.М. Прохорова, О.С. Евтушенко

г. Донецк, Украина

Резюме

В статье описаны особенности течения и критерии ранней диагностики рассеянного склероза у детей. Обоснована возможность эффективного применения иммуномодуляторов (копаксона и бетаферона) для лечения детей с рассеянным склерозом. Выделены принципы отбора пациентов для проведения иммуномодулирующей терапии и особенности динамического контроля за состоянием этих больных.

Peculiarities of current and criteria of early diagnostics of multiple sclerosis at children are described in article. The opportunity of effective use of immunomodulators (Copaxone and Betaferon) for treatment of children with multiple sclerosis is proved. Principles of selection of patients for carrying out immunomodulation therapy and peculiarities of the dynamic control for condition of these patients are marked.

Ключевые слова: Рассеянный склероз, лечение, дети.

Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, характеризующееся многоочаговым поражением белого вещества центральной нервной системы и нейродегенерацией, вариабельностью неврологических симптомов и поражающее преимущественно детей и лиц молодого возраста. Несмотря на то что заболевание начинается в детском возрасте, значительно больше сообщений в литературе посвящено рассеянному склерозу у взрослых. А вместе с тем заболеваемость РС у детей в последние годы значительно выросла во всем мире. Это связано не только с улучшением диагностики, но и с пока не выясненными причинами этого процесса [5, 8, 12, 13].

На протяжении более двадцати лет на кафедре детской и общей неврологии ФПО ДонГМУ проводится изучение течения РС в детском возрасте. Полученные данные свидетельствуют о возможности не только его раннего развития в детском возрасте, но и его выявления с помощью клинических и дополнительных методов исследования [5, 15]. Ввиду сложности диагностики и дифференциальной диагностики начальных стадий РС у детей возрастает роль дополнительных методов, прежде всего магнитно-резонансной томографии, (МРТ), зрительных, слуховых, тактильных вызванных потенциалов [5, 7, 9, 12, 13]. Возраст дебюта РС у детей - 7-14 лет. Преобладает моносимптомное начало, ремиттирующее течение с частыми обострениями и относительно хорошим восстановлением функций во время ремиссий. Чаще при дебюте заболевания отмечается преходящая слабость в ноге или руке, иногда в обеих ногах, атаксия. Реже наблюдается онемение в конечностях. Особого внимания заслуживает поражение отдельных черепных нервов у детей, которое расценивается детским неврологом как самостоятельное заболевание: ретробульбарный неврит зрительного нерва, невропатия лицевого нерва, глазная форма миастении. Необходимо учитывать, что клинически изолированный синдром - первый клинический эпизод возникновения симптомов поражения ЦНС предположительно воспалительно-демиелинизирующего характера - может являться достоверным признаком РС у ребенка [9, 12]. Наличие этого синдрома диктует необходимость проведения повторного МРТ-исследования головного и спинного мозга с интервалом в 3 месяца. Основные клинические диссоциации при РС у детей, выделенные нами [5, 7]:

· высокие сухожильные рефлексы с клонусами при легком или умеренном нарушении объема движений;

· нарушение вибрационной чувствительности в руках и ногах с дискоординацией выполнения динамических проб при сохранности мышечно-суставного чувства;

· патологические рефлексы при сниженных коленных и карпорадиальных рефлексах;

· выраженные пирамидные симптомы в виде нижнего парапареза при сниженном мышечном тонусе;

· разная степень выраженности гиперрефлексии в верхних и нижних конечностях;

· диссоциация между поверхностными и глубокими брюшными рефлексами;

· диффузное снижение мышечного тонуса при одновременном выявлении симптома "складного ножа";

· побледнение височной половины дисков зрительных нервов, атрофии при нормальной остроте зрения или падение остроты зрения при нормальном глазном дне;

· наличие тазовых нарушений при умеренно выраженном пирамидном синдроме;

· несовпадение по времени появления и регресса очагов на МРТ с клиническими стадиями обострения и ремиссии;

· несоответствие клинической и неврологической картины с локализацией очагов демиелинизации в головном мозге по данным МРТ;

· наличие множественных очагов на МРТ при моносимптомном дебюте.

Выделяют следующие формы РС у детей: церебральная, цереброспинальная, мозжечковая, глазная, спинномозговая, смешанная. Типы течения РС: ремиттирующее, первично-прогрессирующее, вторично-прогрессирующее, прогрессирующее с обострениями [6, 12].

Распознавание РС на ранних этапах и сегодня является сложным. Частый моносимптомный дебют, наличие клинико-инструментальных диссоциаций создает дополнительные трудности в ранней постановке диагноза. Диагностика РС у детей основывается на международных критериях, предложенных W.J. McDonald в 2005 году (табл. 1). Основной особенностью РС является волнообразное течение с многоочаговым поражением белого вещества ЦНС. Критериями достоверного РС являются клинические проявления поражения ЦНС в сочетании с диссеминацией в месте и во времени, выявляемой при МРТ, т.е. выявление не менее двух отдельно расположенных очагов демиелинизации, возникновение которых разделено по времени за период не менее одного месяца [5, 6, 9, 15].

Перед детскими неврологами встает необходимость подбора оптимального для каждого больного лечения с учетом мультифакторной этиологии РС, генетической и патоморфологической неоднородности заболевания, клинической гетерогенности. Таким образом, перед началом терапии необходимо установить стадию заболевания и определить цели проводимой терапии [5, 10, 11].

Лечение РС является сложным и последовательным процессом, основными целями и этапами которого являются:

· превентивная терапия при дебюте заболевания (при клинически изолированном синдроме) с целью предотвращения или замедления прогрессирования РС до клинически достоверного диагноза;

· купирование обострений;

· профилактика обострений;

· эффективная симптоматическая терапия при осложнениях и комплексная непрерывная реабилитация при развитии необратимых нарушений, осложнений РС и инвалидизации для улучшения качества жизни больных [1, 2, 12].

Главным итогом эволюции подходов в лечении РС последнего десятилетия является то обстоятельство, что это ранее инвалидизирующее заболевание стало курабельным прежде всего благодаря современной иммуномодулирующей терапии, направленной на предупреждение прогрессирования этого заболевания. И особенно важным является тот факт, что терапия РС у детей в возрасте от 12 до 18 лет сегодня стала возможной и перспективной [3, 14].

В настоящее время для лечения РС у взрослых используются два класса иммуномодулирующих препаратов, которые доказали свою эффективность в отношении уменьшения частоты обострений и замедления прогрессирования заболевания в широкомасштабных международных исследованиях: b-интерфероны 1a и 1b (бетаферон, ребиф, авонекс) и глатирамера ацетат (копаксон).

Механизмы действия в-интерферонов:

· ингибирование и модуляция активности цитокина г-интерферона (основного провоспалительного цитокина, способствующего возникновению обострений РС);

· ингибирование молекул костимуляции, необходимых для активации Т-лимфоцитов и усиление апоптоза аутореактивных Т-лимфоцитов

· усиление супрессорной активности Т-лимфоцитов;

· уменьшение экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости на антигенпрезентующих клетках;

· блокада матриксной металлопротеазы и молекул адгезии, что препятствует проникновению активированных клеток в ткань мозга через гематоэнцефалический барьер.

Такой иммуномодулирующий эффект позволяет ослабить действие антител к основным компонентам миелина, что в конечном итоге снижает активность воспалительного процесса при РС [1, 4, 8, 10].

Механизмы действия глатирамера ацетата (стандартизированная смесь синтетических пептидов из четырех аминокислот: L-аланина, L-глутамина, L-лизина, L-тирозина):

· образование тесной связи с тримолекулярным комплексом (главным комплексом гистосовместимости II класса мембран антигенпрезентующих клеток) с формированием "ложной мишени" для Т-лимфоцитов;

· пролиферация специфических Т-клеток, подавляющих активность других аутоагрессивных клеточных линий и способных проникать через гематоэнцефалический барьер и создавать так называемую фоновую супрессию;

· апоптоз активированных Т1-лимфоцитов;

· подавление провоспалительного эффекта g-ИФН и ИЛ-2;

· стимуляция продукции нейротрофических факторов (нейропротективный эффект) [1, 4, 8, 10, 11].

Безопасность и переносимость иммуномодуляторов при РС у взрослых изучена достаточно хорошо [1, 2, 4, 10, 11]. В то же время сравнительных наблюдений применения копаксона и бетаферона в терапии детей с РС очень мало. В литературе имеются единичные сообщения о лечении детей в-интерферонами и копаксоном в зарубежных центрах. В России уже есть опыт применения преимущественно ребифа у детей [3]. До начала исследования мы располагали опытом применения бетаферона в течение 1 года у одного пациента, а у второго - 4 месяца (они получали лечение за средства родителей). В 2006 г. один из них по возрасту перешел в группу взрослых (исполнилось 18 лет), второй был включен в Государственную программу по бесплатному обеспечению лечения.

Из 19 детей с рассеянным склерозом, находившихся на учете в областной детской клинической больнице г. Донецка, были отобраны две группы детей по пять человек в возрасте от 11 до 17 лет с целью проведения иммуномодулирующей терапии. В 1-й группе больных проводили терапию копаксоном (за счет фармацевтической фирмы "ТЕВА"), во 2-й - бетафероном (безвозмездно, согласно Государственной программе бесплатного лечения детей с РС, а также с участием фармацевтической фирмы "Шеринг АГ"). В 1-ю группу вошли 3 девочки и 2 мальчика, во 2-ю - 2 девочки и 3 мальчика. При отборе детей мы руководствовались следующими критериями:

· наличие у больного достоверного рассеянного склероза;

· ремиттирующее или прогрессирующее с обострениями течение заболевания;

· частые обострения, отрицательная динамика по данным МРТ;

· степень тяжести по шкале EDSS не более 5,5 балла;

· отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний;

· согласие пациента и его родителей на проведение терапии.

При ранее проведенном МРТ-исследовании головного мозга у всех детей 1-й и 2-й групп были выявлены множественные очаги демиелинизации. При МРТ спинного мозга очаги демиелинизации отмечались у трех пациентов 1-й группы и у двух больных из 2-й группы. При исследовании вызванных зрительных потенциалов у этих больных отмечалось снижение скорости проведения импульса по зрительным путям. Полимеразная цепная реакция на наличие ДНК вирусов (CMV, HSV, EBV) в ликворе у всех больных была отрицательной.

Длительность заболевания была от 1 до 11 лет (количество обострений - от 2 до 8). Всем больным было проведено контрольное МРТ-исследование головного мозга с в/в введением контраста (магневист - 0,3-0,4 мл/кг). У всех пациентов были обнаружены новые очаги демиелинизации. Очаги, накапливающие контраст, выявлены у трех больных из 1-й группы и у четырех детей из 2-й группы. Степень тяжести РС по шкале EDSS составляла 2-4 балла. По шкале Куртцке основные изменения отмечались по пирамидным, мозжечковым и сенсорным функциям.

Все больные для начала терапии были госпитализированы в неврологическое отделение ОДКБ. У всех детей на момент начала иммуномодулирующей терапии отмечалась стадия клинической ремиссии заболевания. Из сопутствующих заболеваний были выявлены: хронический гастрит (у одной больной из 1-й группы и у двух - из 2-й группы); хронический компенсированный тонзиллит (у одной больной из 1-й группы и у двух - из 2-й группы); ювенильный остеохондроз (у двух больных из 1-й группы и у одной девочки из 2-й группы).

1-й группе больных была начата терапия копаксоном (глатирамера ацетат, флаконы по 20 мг; производитель - фирма "ТЕВА", Израиль), 2-й группе - бетафероном (интерферон b-1b, флаконы по 0,25 мг - 8 млн МЕ; производитель - фирма "Шеринг АГ", Германия). Перед началом лечения родители пациентов подписали информированное согласие.

Всем больным были проведены исследования: электрокардиограмма, общий анализ крови, определения уровня билирубина, печеночных трансаминаз, сиаловых кислот, дифениламина, серомукоида, С-реактивного белка, циркулирующих иммунных комплексов в крови, иммунограмма, определен титр антистрептолизина-О. У 2 пациентов отмечен повышенный титр антистрептолизина-О. Уровень циркулирующих иммунных комплексов был повышен у трех больных из 1-й группы и у четырех - из 2-й группы. При остальных исследованиях значимых изменений не выявлено.

Учитывая, что инъекции по месту жительства будут производить мать, отец или сам ребенок, все пациенты и их родители были обучены технике введения препарата. Был проведен инструктаж по особенностям применения препарата, его хранения, связи с клиникой и местным врачом.

В начале лечения проводилось обязательное титрование препаратов (табл. 3, 4). Первые 2 недели копаксон вводился в условиях стационара п/к через день по 10 мг. После выписки из клиники детям вводился копаксон по 20 мг через день в течение 2 недель, затем ежедневно п/к по 20 мг, длительно. Препарат ежемесячно выдавался родителям пациентов в неврологическом отделении ОДКБ.

Бетаферон вводился п/к через день по 0,25 мл (2 млн МЕ) № 3, затем по 0,5 мл (4 млн МЕ) № 3, затем по 0,75 мл (6 млн МЕ) № 3, затем по 1 мл (8 млн МЕ) - длительно.

За время пребывания в стационаре у всех детей 1-й группы после инъекций копаксона отмечались легкие местные реакции в виде гиперемии, которая удерживалась от 15 до 45 минут. Через 1 месяц после начала введения копаксона у одного пациента (девочка 17 лет) появилась аллергическая реакция в виде крапивницы, несмотря на соблюдение правил введения препарата. При последующих введениях копаксона (на фоне приема антигистаминных препаратов) проявления аллергии сохранялись, развился отек Квинке (гиперемия и тотальная отечность бедра). Терапия копаксоном у этой больной была прекращена. У двух больных (девочки 17 и 16 лет) однократно после введения копаксона отмечалась реакция в виде гиперемии лица, одышки, повышения артериального давления, чувства нехватки воздуха, которая длилась до 5 минут, купировалась самостоятельно и в последующем не повторялась. Этим детям терапия копаксоном продолжена, осложнений не было.

Вместо выбывшего из исследования ребенка в группу была включена пациентка 16 лет с рассеянным склерозом, церебральной формой, рецидивирующе-ремиттирующим течением. Основные неврологические симптомы у этой больной в целом не отличались от описанных в этой группе. Особенностью была удовлетворительная вибрационная чувствительность.

Через 3 месяца после начала терапии копаксоном у одного ребенка (девочка 15 лет) развилось обострение заболевания. Больная поступила в клинику с жалобами на резкую слабость в ногах, невозможность самостоятельно ходить, онемение в ногах и левой руке. В неврологическом статусе при поступлении: межъядерный офтальмопарез. Единичный нистагм. Глубокий парез в ногах. Легкий парез в правой руке. Сухожильные рефлексы с рук высокие, выше слева. Кистевые рефлексы с 2 сторон. Коленные, ахилловы рефлексы высокие (клонические). Патологические стопные знаки с 2 сторон. Мышечно-суставное чувство и вибрационная чувствительность в ногах отсутствуют. В пробе Ромберга падает. ПНП - интенция, мимопопадание левой рукой. Атаксия. Нарушение функции тазовых органов (затруднение начала мочеиспускания, периодически - недержание мочи). EDSS - 6,5 балла. На фоне продолжения ежедневного введения копаксона девочке была проведена терапия: 7 сеансов плазмафереза (с удалением 1300-1500 мл плазмы за сеанс), пульс-терапия солу-медролом по 500 мг № 5 с последующим снижением дозы и переходом на пероральный прием дексаметазона; аспаркам, нейромидин, вентер, энцефабол. Обострение было купировано. Восстановилась функции тазовых органов, значительно уменьшилась выраженность нижнего парапареза и атаксии (ходит самостоятельно), улучшилась вибрационная чувствительность в ногах. При выписке EDSS - 4,5 балла. За последующие два месяца наблюдения состояние больной стабильное.

Пациенты 2-й группы во время титрования дозы бетаферона получали нестероидные противовоспалительные препараты (парацетамол, нимесулид) для предотвращения гриппоподобного синдрома. У трех детей на фоне введения препарата отмечалась преходящая скованность в конечностях. У одного из них (мальчик 16 лет) - выраженное повышение температуры тела (до 38-39 єС) через 3-4 часа после введения бетаферона, боли в мышцах, общая слабость. Этому больному, несмотря на медленное увеличение дозы препарата (титрование бетаферона в этом случае было растянутым: в дозе 4 млн МЕ препарат вводился 5 раз, а в дозе 6 млн МЕ - 7 раз), пришлось начать прием преднизолона - 40 мг с постепенным снижением дозы. Выраженность гриппоподобного синдрома значительно уменьшилась. Девочке 11 лет из 2-й группы, учитывая возраст и низкую массу тела, титрование дозы бетаферона проводилось по индивидуальной схеме - повышение дозы проводили не на четвертой, а на шестой инъекции (побочных эффектов не отмечалось).

У пациента 17 лет, который получал бетаферон в течение 6 месяцев, развилось обострение заболевания. Усилилась шаткость, слабость в ногах. Мальчик поступил в неврологическое отделение ОДКБ. В неврологическом статусе: глазные щели D > S. Задний межъядерный офтальмопарез. Горизонтальный нистагм. Сглажена правая носогубная складка. Субкортикальные рефлексы. Рефлексы с рук высокие, D = S. Коленные, ахилловы рефлексы высокие (клонические), D > S. Патологические стопные знаки с 2 сторон. Мышечно-суставное чувство сохранено. Вибрационная чувствительность в ногах снижена до 8 секунд (камертон С 128). В пробе Ромберга неустойчив. ПНП - интенция, больше слева. Атаксия при ходьбе. На фоне продолжения введения бетаферона (по 8 млн МЕ через день п/к) мальчику была проведена терапия: 3 сеанса плазмафереза (с удалением 1300-1500 мл плазмы за сеанс), пульс-терапия солу-медролом по 1000 мг № 5, аспаркам, ацелизин, аугментин, вентер, омез, нуклео-ЦМФ-форте, мильгамма. Состояние больного улучшилось - уменьшилась слабость в ногах и атаксия. склероз иммуномодулятор копаксон бетаферон

В настоящее время наблюдение за больными в исследуемых группах продолжается. Лечащим врачом осуществляется еженедельный контроль за состоянием больных обеих групп (по телефону). Проводятся осмотры в клинике 1 раз в месяц. Контрольное МРТ-исследование с в/в введением контрастного вещества (магневист) проводится каждые 3 месяца (для пациентов 1-й группы магневист предоставлен безвозмездно компанией "ТЕВА"). Также каждые 3 месяца проводятся лабораторные исследования (общий анализ крови, определение уровня билирубина, печеночных трансаминаз). За время наблюдения каких-либо серьезных побочных эффектов препаратов не отмечалось. Внетерапевтические действия иммуномодулирующих препаратов выражены умеренно. Обострение заболевания было у 2 детей из 10. За истекшие 4 месяца лечения состояние больных в обеих группах стабильное.

Таким образом, основываясь на собственном опыте и на имеющихся сообщениях в литературе, мы можем отметить, что переносимость бетаферона и копаксона у детей удовлетворительная и эти препараты могут быть рекомендованы к использованию для лечения детей с рассеянным склерозом.

Отбор детей для иммуномодулирующей терапии мы рекомендуем проводить крайне тщательно, основываясь на следующих принципах:

· наличие у больного достоверного рассеянного склероза;

· ремиттирующее или прогрессирующее с обострениями течение заболевания;

· частые обострения, отрицательная динамика по данным МРТ;

· степень тяжести по шкале EDSS не более 5,5 балла;

· отсутствие тяжелых сопутствующих заболеваний;

· согласие пациента и его родителей на проведение терапии.

Начинать терапию следует с титрования доз препаратов. Введение бетаферона при 1, 2 и 3-й инъекции - 2 млн МЕ, при 4, 5, 6-й - 4 млн МЕ, при 7, 8, 9-й - 6 млн МЕ, а далее по 8 млн МЕ (подкожно, через день). Копаксон в первые 2 недели лечения вводить подкожно через день по 10 мг, 3-ю и 4-ю недели - по 20 мг через день, а затем ежедневно по 20 мг. При этом необходимо учитывать переносимость препарата в начале терапии, возраст и массу тела ребенка для возможного перехода на индивидуальную схему титрования дозы.

Необходимо осуществлять динамический контроль за состоянием пациентов, получающих иммуномодуляторы, с обязательным ежемесячным неврологическим осмотром, проведением лабораторных исследований (общий анализ крови, определение уровня билирубина, печеночных трансаминаз в крови) 1 раз в 3 месяца, контрольного МРТ-исследования с применением контрастного вещества (магневист, омнискан) 1 раз в 6 месяцев.

При обострении заболевания следует проводить пульс-терапию кортикостероидами (при необходимости в сочетании с плазмаферезом), не отменяя иммуномодулятор.

При выраженных внетерапевтических реакциях (даже редких), индуративном отеке, лихорадке, сохраняющейся до 2 месяцев, препарат следует отменить.

Первый опыт применения бетаферона и копаксона у детей с РС следует оценить положительно и продолжить лечение.

Литература

1. Бойко А.Н., Давыдовская М.Ф., Демина Т.Л., Лащ Н.Ю., Овчаров В.В., Попова Н.Ф., Синбухова Н.И., Хачанова Н.В., Щур С.Г., Гусев Е.И. Результаты длительного использования копаксона и бетаферона в Московском городском центре рассеянного склероза: оценка эффективности и приверженности к терапии // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2006. - С. 101-110.

2. Бойко А.Н., Жученко Т.Д., Гусев Е.И. Механизмы действия глатирамера ацетата при демиелинизирующих заболеваниях - лечение, специфичное к антигену, к клетке, к органу или к патологическому процессу // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2002. - С. 52-58.

3. Быкова О.В., Студеникин В.М., Кузенкова Л.М., Маслова О.И., Бойко А.Н. Опыт длительного эффективного лечения препаратом ребиф-22 рассеянного склероза у детей и подростков // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2006. - С. 116-121.

4. Гусев Е.И., Демина Т.Л., Бойко А.Н., Хачанова Н.В. Некоторые вопросы терапии препаратами b-интерферона // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2003. - С. 98-102.

5. Евтушенко С.К. Рассеянный склероз у детей: 25-летний опыт диагностики и лечения // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 29-37.

6. Евтушенко С.К., Деревянко И.Н. Современные критерии ранней диагностики достоверного рассеянного склероза (I сообщение) // Международный неврологический журнал. - 2005. - № 1. - С. 70-85.

7. Евтушенко С.К., Ефименко В.Н., Деревянко И.Н. Рассеянный склероз у детей и взрослых: клинические и магнитно-резонансно-томографические сопоставления // Український медичний альманах. - 2000. - Т. 3, № 2. - С. 51-54.

8. Завалишин И.А., Переседова А.В. Рассеянный склероз: патогенез и лечение // Международный неврологический журнал. - 2005. - № 1. - С. 12-19.

9. Мак-Дональд В.Я., Фазекас Ф., Томпсон А.Д. Диагностика рассеянного склероза // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2003. - С. 4-9.

10. Шмидт Т.Е. Основные методы патогенетической терапии рассеянного склероза // Международный неврологический журнал. - 2006. - № 3. - С. 55-58.

11. Шмидт Т.Е., Жученко Т.Д., Яхно Н.Н. Глатирамера ацетат (копаксон) как средство воздействия на различные звенья патогенеза рассеянного склероза // Журн. неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Рассеянный склероз. - 2003. - С. 79-82.

12. Banwell B., Tremlett H. Coming of age: The use of immunomodulatory therapy in children with multiple sclerosis // Neurology. - 2005. - Vol. 64, № 5. - Р. 778-779.

13. Brenda L. Banwell. Multiple Sclerosis in children // Multiple Sclerosis Quarterly Report. - 2004. - Vol. 23, № 4. - Р. 1-13.

14. Chezzi A., Pozzilli C., Liguori M., Marrosu M.G., Milani N., Milanese C. et al. Prospective study of multiple sclerosis with early onset // Multiple sclerosis. - 2000. - Vol. 8, № 2. - Р. 115-118.

15. Dale R.C., de Sousa C., Chong W.K., Cox T.C., Harding B., Neville B.G. Acute disseminated encephalomyelitis, multiphasic disseminated encephalomyelitis and multiple sclerosis in children // Brain. - 2000. - Vol. 123, № 12. - Р. 2407-2422.

Размещено на Allbest.ru