Применение агонистов гонадолиберина в клинике бесплодия

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Применение агонистов гонадолиберина в клинике бесплодия

Гормональная терапия широко используется в гинекологической практике, и, в частности, в репродуктивной медицине. Наряду с разнообразными препаратами половых и гонадотропных гормонов, в последние десятилетия все большее клиническое применение находят лекарственные средства, обладающие антигормональными свойствами, среди которых особое место занимают аналоги гонадолиберина.

В 1991 г. Schally и Guillemin установили структуру природного гонадотропин-рилизинг гормона (Гн-РГ) гипоталамуса, что позволило синтезироватть большое количество его аналогов, обладающих более высокой биологической активностью по сравнению с нативным гонадолиберином. После связывания Гн-РГ с гипофизарными рецепторами происходит интенсивное высвобождение лютеинизирующего (ЛГ) и фолликулостимулирующего гормонов гипофиза, а затем и эстрогенов яичника. Этот процесс носит название фазы активации. Продолжительное воздействие агониста Гн-РГ на гипофиз в течение нескольких дней приводит к истощению рецепторного аппарата, утрате чувствительности гонадотропных клеток. Наступает фаза десенситизации, характеризующаяся быстрым уменьшением секреции гонадотропных гормонов и эстрадиола. В этом состоянии гонадотропные клетки могут оставаться до тех пор, пока продолжается непрерывное воздействие агониста Гн-РГ на гипофиз. Таким образом, агонисты гонадолиберина позволяют осуществить достаточно быстрое и эффективное воздействие на гипоталамо-гипофизарно-яичниковую ось на наиболее высоком уровне ее регуляции. Кроме того, двухфазность механизма их действия позволяет использовать два противоположных терапевтических эффекта на репродуктивную систему - стимулирующий при кратковременном режиме введения и подавляющий - при длительном.

Стимулирующее воздействие гонадолиберина, вызывающее выброс гонадотропинов, а также краткосрочная блокада гипоталамо-гипофизарной системы в течение 1-2 менструальных циклов нашли широкое применение в циклах индукции овуляции и программах ЭКО. В то же время накоплен большой опыт назначения длительных курсов агонистов Гн-РГ при таких гормонально-зависимыхзаболеваниях, как миома матки и эндометриоз. Одним из препаратов группы синтетических агонистов Гн-РГ является Декапептил (трипторелин), представленный компанией «Ферринг» (Германия).

Активной молекулой препарата Декапептил является трипторелин - полипептид, по своей структуре очень схожий с природным гонадолиберином. Единственное отличие - замена в трипторелине аминокислоты L-глицина в шестой позиции на D-триптофан. Связывание Гн-РГ-рецепторов происходит в течение 24 часов после введения препарата Декапептил. В первые 4 часа после одной инъекции препарата наблюдается повышение концентрации гонадотропинов и эстрадиола в плазме крови, десеситизация гипофиза начинается к концу первых суток, полная блокада гипофиза достигается к концу второй недели введения препарата. Параллельно снижению концентрации ЛГ происходит уменьшение уровней андрогенов и пролактина. Концентрация эстрадиола падает ниже менопаузального уровня в течение 1-3 недель, что, с одной стороны, обеспечивает терапевтический эффект, а с другой - спектр побочных действий, одинаковый для всех агонистов Гн-РГ. Декапептил производится в виде 2-х инъекционных форм для в/м и подкожного введения: ежедневная и депо формы.

Инъекционные формы имеют преимущество перед интраназальными, так как при применении последних всасываемость препарата более низкая, введение их затруднительно при простудных заболеваниях.

Депо-форма в концентрации 3,75 мг вводится однократно каждые 4 недели и обеспечивает постепенное непрерывное поступление необходимой концентрации препарата. Выпускается в виде готового к применению набора. Она очень удобна для проведения длительной терапии (например, при лечении эндометриоза и миомы матки). Кроме того, Декапептил в отличие от некоторых других агонистов Гн-РГ выпускается также в виде форм для ежедневного введения (дейли-формы) в концентрациях 0,1 мг и 0,5 мг, что позволяет использовать его не только в режиме длительной терапии, но и в циклах индукции овуляции и программах ЭКО, где применение пролонгированных форм нежелательно из-за невозможности прекращения действия препарата послезавершения стимуляции.

Клиническое применение агонистов Гн-РГ при эндометриозе

Эндометриоз встречается у 10-15% женщин репродуктивного возраста и является одной из наиболее частых причин бесплодия (25-40%). Патогенез бесплодия при эндометриозе до конца не изучен, однако многие исследователи отмечают нарушения овуляции, неполноценность функции желтого тела, ЛЮФ-синдром, нарушения имплантации. Наряду с бесплодием для эндометриоза характерны такие симптомы, как абдоминальные боли, дисменорея, менометроррагия, в тяжелых случаях - нарушение функции кишечника и мочевого пузыря. Поэтому необходимо проводить эффективное лечение эндометриоза даже при легкой или умеренной степени его распространения и при бессимптомном течении. Эндометриоз является гормонально-зависимым заболеванием, одним из возможных механизмов его возникновения является рефлюкс менструальной крови в брюшную полость. Как и ткань эндометрия, эндометриоидные гетеротопии реагируют на колебания овариальных гормонов в течение менструального цикла. Поэтому патогенетической основой гормональной терапии эндометриоза является временное угнетение циклической функции яичников, уменьшение секреции эстрадиола, что приводит к регрессу очагов эндометриоза. С целью консервативного лечения эндометриоза применялись различные группы гормональных препаратов - комбинированные оральные контрацептивы, гестагены, антигонадотропные препараты. Наибольшая клиническая эффективность была достигнута при использовании антигонадотропинов: даназола и гестринона в непрерывном режиме в течение 6 месяцев. Однако указанные препараты, являясь производными андрогенов, наряду с гипоэстрогеновым эффектом (приливы, сухость слизистых, эмоциональная лабильность) имеют ряд выраженных побочных «андрогенных» действий - увеличение массы тела, задержка жидкости, появление акне, рост волос на лице, изменение тембра голоса, уменьшение молочных желез. Этот факт ограничивает применение указанных препаратов в клинической практике. Поэтому в настоящее время наиболее оптимальным для гормональной терапии эндометриозаявляется применение агонистов гонадолиберина.

Декапептил-депо в дозе 3,75 мг назначают обычно с 1-5 день цикла в/м или подкожно каждые 28 дней в течение 3-6 месяцев. Подавление менструальной функции у всех больных происходит на 2-м месяце лечения. Субъективное улучшение: уменьшение болей, дисменореи отмечается у большинства женщин уже к концу 1-го месяца лечения. У 56% пациенток ремиссия сохраняется в течение 7-37 месяцев после последней инъекции препарата. Побочные действия в виде приливов, сухости влагалища, раздражительности, снижении либидо наблюдаются у 6-11% больных и проходят после отмены препарата. Менструальная функция восстанавливается у 97% больных через месяц после окончания 3-х месячного курса лечения и в течение 1-3 месяцев после 6 месяцев введения препарата. При распространенных формах эндометриоза, наличии эндометриоидных кист в яичниках более 1 см проводится поэтапное сочетанное оперативного и консервативного лечения. На первом этапе производится лапароскопия, коагуляция эндометриоидных гетеротопий, энуклеация кист яичников. На втором этапе применяется указанная гормональная терапия агонистами Гн-РГ. Отношение к гормональной терапии, предваряющей хирургическое лечение, неоднозначно. С одной стороны, атрофические изменения в очагах эндометриоза уменьшают их размеры и облегчают удаление. Однако при этом затрудняется визуализация мелких очагов, что часто приводит к неполному удалению субстрата и рецидиву заболевания. Поэтому оптимальным является проведение гормональной терапии в послеоперационном периоде.

Контрольная лапароскопия, произведенная по окончании введения депо-препарата Декапептил, показывает улучшение объективной симптоматики - уменьшение распространенности эндометриоза и спаечного процесса. Так, отмечено уменьшение на 50% эндометриоидных очагов после 3-х месяцев лечения депо-Декапептилом. У 44% женщин, страдавших бесплодием на фоне эндометриоза, наступила беременность. Результаты многих исследований свидетельствуют, что эффективность сочетанной терапии эндометриоза определяется степенью распространения эндометриоза. Кроме того, лучшие результаты были получены в тех случаях, когда гормональная терапия начиналась в раннем послеоперационом периоде. Курс консервативного лечения не должен быть меньше 3 месяцев; более длительное использование препарата определяется степенью распространения эндометриоза, возрастом женщины, конкретной клинической ситуацией. Таким образом, преимуществами применения агонистов Гн-РГ при лечении эндометриоза являются: - ослабление болевого синдрома, уменьшение дисменореи, меноррагии; - уменьшение распространенности гетеротопий и спаечного процесса; - эффективность, сравнимая с даназолом при значительно лучшей переносимости; - нормализация функции репродуктивной системы и возможность наступления беременности после отмены терапии; - профилактика послеоперационных рецидивов.

Клиническое применение агонистов Гн-РГ при миоме матки

Проблема лечения больных с миомой матки продолжает оставаться актуальной в современной гинекологии ввиду высокой частоты этой патологии (20-30%) и отрицательного влияния на репродуктивную систему и общее состояние здоровья женщины. В настоящее время отмечается «омоложение» этого заболевания; кроме того, в последние десятилетия женщины по ряду социальных мотивов откладывают деторождение на более поздний этап репродуктивного периода. Это приводит к тому, что все большее количество женщин имеет миому матки ко времени попыток реализации детородной функции, в связи с чем важное значение имеет сохранение репродуктивной функции у женщин с миомой макти. Основным методом лечения этого заболевания являются органосохраняющие лапароскопические операции. При этом основной целью ставится не просто сохранение органа, но и возможность сохранения и восстановления детородной функции женщины, что представляет значительные сложности при крупных размерах и большом количестве миоматозных узлов. Использование адъювантной гормональной терапии перед органосохраняющими операциями частично снижает травматичность оперативного вмешательства и, следовательно, риск развития спаечного процесса и рецидивирования опухоли. Решение этих проблем облегчает в дальнейшем проведение коррекции нарушений генеративной функции. Консервативное лечение миомы матки в настоящее время основывается на воспроизведении медикаментозной псевдоменопаузы и гипоэстрогении, что достигается благодаря применению агонистов Гн-РГ. Декапептил-депо 3,75 мг вводится на 1-5-й день цикла, каждые 28 дней в течение 3-6 месяцев. После 4-х месяцев терапии объем матки уменьшается на 55%, а миоматозных узлов - на 70%. Объем кровопотери во время последующей миомэктомии снижается на 67%. Применение агонистов Гн-РГ в пременопаузальном возрасте позволяет избежать гистерэктомии у 50% женщин или произвести более безопасную влагалищную гистерэктомию. Таким образом, проведение предоперационной подготовки агонистами Гн-РГ позволяет: - уменьшить объем опухоли и размеры матки; - уменьшить симптомы основного заболевания; - отсрочить операцию; - избежать экстренной операции; - улучшить технические условия для проведения операции; - снизить кровопотерю во время операции.

Применение агонистов Гн-РГ в протоколах индукции овуляции и суперовуляции

Агонисты Гн-РГ в сочетании с гонадотропинами начали использоваться для стимуляции овуляции и суперовуляции с середины 80-х годов XX века. Включение их в программы ВРТ позволяет управлять фолликулогенезом, эффективно предотвращать возникновение преждевременных пиков ЛГ, лютеинизацию и преждевременную овуляцию, что значительно улучшает результаты лечения. Патогенетически обоснованным является также применение агонистов Гн-РГ при подготовке к индукции овуляции в циклах естественной фертильности при бесплодии, обусловленном синдромом поликистозных яичников (СПКЯ), характеризующимся наличием высоких базальных уровней ЛГ, что препятствует адекватному фолликулогенезу. Двухфазный механизм действия агонистов Гн-Рг позволяет использовать две принципиальные схемы стимуляции - «длинную» и «короткую» в различных модификациях. При «длинных» схемах введения агонистов Гн-РГ обязательно достигается фаза десенситизации гипофиза перед началом стимуляции гонадотропинами, благодаря чему предотвращается преждевременный выброс ЛГ. Длительность введения агонистов определяется индивидуально, в зависимости от клинико-гормональных особенностей пациенток. Так, при СПКЯ с базальными уровнями ЛГ более 20 МЕ требуется 1-3 месяца подготовки для достижения стойкого подавления собственной гонадотропной активности. Критерием адекватной десенситизации гипоталамо-гипофизарной системы является снижение уровня эстрадиола менее 100 пмоль/л, после чего можно приступать к стимуляции гонадотропинами на фоне продолжающегося введения агонистов. В «длинных» схемах возможно использование как депо-форм агонистов, так и форм для ежедневного введения, однако последние предпочтительны вследствие возможности коррекции дозы и режима введения препарата. Наиболее часто в программах ВРТ применяется «длинная» схема с ежедневным введением препарата Декапептил 0,1 мг с 21 дня цикла, предшествующего стимуляции. Стимуляцию менопаузальными или рекомбинантными гонадотропинами начинают со 2 дня цикла одновременно с продолжающимся введением препарата Декапептил 0,1 мг до момента назначения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. «Короткая» схема стимуляции основана на использовании стимулирующего эффекта агониста Гн-РГ, так как введение гонадотропинов совпадает с фазой активации гипофиза. При этом происходит наложение действия агониста и гонадотропина, что способствует росту большего числа фолликулов. Поэтому «короткие» схемы используются у женщин со слабым ответом на стимуляцию и в старшей возрастной группе. Введение препарата Декапептил 0,1-0,5 мг начинают со 2 дня цикла ежедневно, через 1-3 дня одновременно назначают гонадотропины до момента введения овуляторной дозы хорионического гонадотропина. Включение агонистов Гн-РГ в циклы стимуляции у пациенток с СПКЯ, а также в программы ВРТ позволяет: - получить большее число ооцитов; - избежать преждевременной лютеинизации преовуляторных фолликулов; - добиться синхронизации роста и созревания фолликулов; - повысить частоту наступления беременности в 2 раза. Таким образом, внедрение агонистов гонадолиберина в клиническую практику радикальным образом изменило подходы к лечению таких заболеваний, как эндометриоз и миома матки, значительно расширило возможности восстановления естественной фертильности и эффективность вспомогательных репродуктивных технологий.

гонадолиберин гормональный гинекологический лекарственный

Литература

1. Аналоги ГнРГ в репродуктивной медицине. Под ред. Р.Г. Эдвардса, Москва, 1997 г., 165 с.

2. Экстракорпоральное оплодотворение и его новые направления в лечении женского и мужского бесплодия. Под ред. В.И. Кулакова, Б.В. Леонова, Москва, 2000 г. 781 с.

3. Беспалова Ж.В., Волков Н.И. Эволюция методов консервативного лечения эндометриоза. Гинекология, №1, том 6., 2004 г., с. 44-46

4. Серова О.Ф., Титченко Л.И. Новые лекарственные препараты в лечении больных с миомой матки. Гинекология, №1, том 1, 1999 г., с. 29-30

Размещено на Allbest.ru