Генные болезни

Размещено на http://www.allbest.ru

Генные болезни

Генные болезни - это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена. Термин употребляется в отношении моногенных заболеваний, в отличие от более широкой группы - наследственные заболевания.

Причины генных патологий

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов -- белков. Любая мутация гена ведет к изменению структуры или количества белка.

Начало любой генной болезни связано с первичным эффектом мутантного аллеля.

Основная схема генных болезней включает ряд звеньев:

мутантный аллель > измененный первичный продукт > цепь биохимических процессов в клетке > органы > организм.

В результате мутации гена на молекулярном уровне возможны следующие варианты:

синтез аномального белка;

выработка избыточного количества генного продукта;

отсутствие выработки первичного продукта;

выработка уменьшенного количества нормального первичного продукта.

Не заканчиваясь на молекулярном уровне в первичных звеньях, патогенез генных болезней продолжается на клеточном уровне. При различных болезнях точкой приложения действия мутантного гена могут быть как отдельные структуры клетки -- лизосомы, мембраны, митохондрии, пероксисомы, так и органы человека.

Клинические проявления генных болезней, тяжесть и скорость их развития зависят от особенностей генотипа организма, возраста больного, условий внешней среды (питание, охлаждение, стрессы, переутомление) и других факторов.

Особенностью генных (как и вообще всех наследственных) болезней является их гетерогенность. Это означает, что одно и то же фенотипическое проявление болезни может быть обусловлено мутациями в разных генах или разными мутациями внутри одного гена. Впервые гетерогенность наследственных болезней была выявлена С. Н. Давиденковым в 1934 г.

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%. Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10000 новорожденных, средней - 1 на 10000 - 40000 , низкой - 1 на 40 000-60 000.

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя. По типу наследования они делятся на аутосомно-доминантные, аутосомно-рецессивные и сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Аутосомно-доминантные моногенные болезни. Известно более 3700 таких болезней. Как правило, они обусловлены дефектами структурных белков или нарушениями регуляции экспрессии генов. 

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. Так, синдромы Опица и Опица-Фриаса встречаются главным образом у мужчин и распознаются по наличию гипоспадии- отсутствие дистальной (удаленной) части мочеиспускательного канала с локализацией его наружного отверстия в необычном месте. Алопеция (патологическое выпадение волос, приводящее к их поредению или полному исчезновению в определенных областях головы или туловища)считается доминантным признаком, но проявляется преимущественно у мужчин (а у женщин наблюдается при нарушениях метаболизма стероидных гормонов, например при избытке тестостерона). 

Для аутосомно-доминантных болезней характерен фенотипический полиморфизм (даже внутри одной семьи). Полиморфизм зависит от пенетрантности и экспрессивности аллеля. Пенетрантностью аллеля называют частоту его проявления в популяции. Экспрессивностью аллеля называют выраженность его проявления у одной особи. При полной пенетрантности аллеля признак наблюдается у всех особей популяции. При неполной пенетрантности признак наблюдается не у всех особей. Организм, несущий дефектный аллель с низкой экспрессивностью, может иметь нормальный фенотип. При неполной пенетрантности или низкой экспрессивности аллель "теряется" в одном или нескольких поколениях и может быть принят за новую мутацию при последующем проявлении. 

Мутация доминантного гена в половых клетках проявляется, как правило, уже в первом поколении потомков. Поэтому вновь возникающие мутации считаются основной причиной аутосомно-доминантных болезней. Показано, что риск некоторых болезней этой группы повышен у детей пожилых отцов. Таким образом, возраст отца является фактором, предрасполагающим к возникновению мутаций доминантных генов. 

Болезнь, обусловленная дефектом доминантного гена с нормальной экспрессивностью, обычно проявляется во всех поколениях одной семьи. Исключение составляют случаи, когда мутация доминантного гена детальна или существенно снижает фертильность- способность половозрелого организма производить жизнеспособное потомство (как за счет нарушения образования гамет, так и за счет снижения выживаемости плода). Вероятность наследования дефектного гена ребенком составляет: 

100%, если хотя бы один из родителей гомозиготен по доминантному гену; 

75%, если оба родителя гетерозиготны; 

50%, если один родитель гетерозиготен, а второй гомозиготен по рецессивному гену. 

Наследование гена аутосомно-доминантной болезни не зависит от пола ребенка и тяжести болезни у родителя. Нельзя прогнозировать тяжесть болезни у ребенка по фенотипу родителя. У здоровых родителей, уже имеющих одного ребенка с аутосомно-доминантным заболеванием, повторный риск рождения ребенка с тем же заболеванием низок. 

Гиперплазия и неоплазия эндокринных желез, подобно другим семейным опухолевым болезням, обычно наследуется аутосомно-доминантно. Примеры: синдромы МЭН типа I , IIа и IIb; факоматоз; синдром Горлина-Гольца (базальноклеточный невус).

Аутосомно-рецессивные болезни. Известно более 1600 таких болезней. Поскольку экспрессия рецессивного аллеля в присутствии нормального аллеля невозможна, больные всегда являются гомозиготными по рецессивному аллелю. Если болезнь определяется экспрессией двух разных генов, детерминирующих один и тот же признак, больной может быть дигетерозиготен по двум рецессивным аллелям. Летальные рецессивные гены редко встречаются в природных популяциях.

Признаки аутосомно-рецессивных болезней проявляются только у гомозигот или смешанных гетерозигот, то есть когда изменены оба аллеля одного гена. Различают фенотипических гомозигот (больных), которые могут быть как гомозиготами, так и смешанными гетерозиготами , и молекулярных гомозигот с идентичными мутациями в обеих аллелях. 

Аутосомно-рецессивные болезни чаще всего обусловлены дефектами ферментов , реже - дефектами структурных белков . Именно поэтому многие врожденные нарушения обмена веществ попадают в эту группу болезней. 

Эти болезни поражают мужчин и женщин с одинаковой частотой. Исключение составляют аутосомные дефекты, наследование которых зависит от пола. 

Для рецессивных генов характерна полная пенетрантность и высокая экспрессивность. Фенотипический полиморфизм выражен в меньшей степени, чем при аутосомно-доминантном наследовании. 

Проявление аутосомно-рецессивного заболевания у ребенка здоровых родителей может быть следствием вновь появившейся мутации рецессивного аллеля. Подтвердить это можно только путем молекулярно-генетического исследования хромосом родителей. Если такое исследование недоступно, оба родителя считаются гетерозиготами. 

По определению, аллель, вызывающий аутосомно-рецессивную болезнь, находится на одной из 44 аутосом, поэтому заболеванию подвержены и мужчины, и женщины.

Чаще всего в семье есть только один больной, но в некоторых семьях их несколько, например: 

родители здоровы; 

больны только родные братья или сестры (происходит горизонтальное наследование - вертикального наследования обычно нет); 

мужчины и женщины болеют одинаково часто, за исключением болезней, ограниченных полом; 

кровное родство родителей повышает риск заболевания у детей. 

Многообразие рецессивных аллелей и обязательное наличие двух мутантных аллелей для проявления признаков заболевания определяют особенности аутосомнорецессивного наследования: 

чем реже встречается мутантный аллель в популяции, тем больше вероятность, что больные - дети от близкородственных браков; 

если оба родителя - носители одного аутосомно-рецессивного аллеля, вероятность, что их дети будут больны, составляет 25%, гетерозиготны (носители) - 50% и здоровы (не унаследуют мутантный аллель) - 25%; 

если один из родителей болен, а другой гетерозиготен, то вероятность заболевания для каждого из их детей составляет 50%, как при доминантном наследовании; 

если у обоих родителей имеется одинаковая рецессивная болезнь, то все их дети будут больны. 

Проявления аутосомно-рецессивных болезней в целом более однородны, чем проявления доминантных болезней, и первые чаще диагностируют в детском возрасте. Однако многие аутосомно-рецессивные заболевания проявляются лишь у взрослых, в том числе гемохроматоз, недостаточность альфа1-антитрипсина, гемоглобинопатии, некоторые формы гиперлипопротеидемий и лизосомные болезни накопления с поздним началом . 

Поскольку вероятность заболевания такова, что у родителей- гетерозигот только один из четырех детей будет больным, аутосомно-рецессивные болезни в семье встречаются относительно редко, особенно если семьи невелики. 

Рассмотрим, например, 16 семей, в которых оба родителя - гетерозиготы по одной рецессивной болезни, такой, как муковисцидоз. Если в каждой семье по два ребенка, то по теории вероятности в 9 из 16 семей больных детей не будет, в 6 семьях будет по одному больному и одному здоровому ребенку, и только в одной семье оба ребенка будут больны. 

Из-за тенденции к снижению числа детей в семье врачи обычно наблюдают единичные случаи рецессивной болезни в семье и могут не распознать ее наследственный характер. Однако характерная клиническая картина рецессивных болезней и возможность их выявления с помощью биохимических или молекулярно-генетических исследований помогают поставить правильный диагноз, даже если другие члены семьи здоровы. 

Наследование аутосомно-рецессивных болезней может быть ограничено полом, например мужской псевдогермафродитизм при недостаточности 5альфа-редуктазы. 

Болезнь, обусловленная рецессивным генетическим дефектом, может не проявляться во всех поколениях одной семьи (родители и дети пробанда часто здоровы). Вероятность аутосомно-рецессивной болезни у ребенка составляет: 

100%, если оба родителя гомозиготны по рецессивному гену; 

50%, если один родитель гомозиготен, а второй гетерозиготен по рецессивному гену; 

25%, если оба родителя гетерозиготны по рецессивному гену; 

повторный риск рождения больного ребенка у гетерозиготных родителей также составляет 25%. Носителями рецессивного аллеля являются примерно две трети здоровых детей таких родителей. Вероятность наличия у обоих родителей одного и того же рецессивного аллеля возрастает при браках между родственниками (особенно при кровно-родственных браках). У супружеских пар, в которых один родитель с неизвестным генотипом здоров, а второй является гетерозиготой, риск рождения больного ребенка невелик. Однако риск значительно возрастает, если брак близкородственный или если мутантный рецессивный ген сильно распространен среди населения (например, в случае муковисцидоза или фенилкетонурии). 

Большинство эндокринных болезней, связанных с дефицитом гормонов, врожденные нарушения метаболизма белков и синтеза гликогена, а также лизосомные болезни накопления наследуются аутосомно-рецессивно. Наследственные нарушения биосинтеза тиреоидных гормонов и различные формы ВГКН - примеры аутосомно-рецессивных болезней, при которых гиперплазия эндокринных желез развивается вторично (вследствие нарушения механизмов отрицательной обратной связи). Успешность лечения аутосомно-рецессивных болезней зависит от точности диагноза. Для многих болезней этой группы разработаны молекулярно-генетические пробы на гетерозиготность (носительство мутантных генов) и методы пренатальной диагностики.

Болезни, сцепленные с Х- или Y-хромосомами. Болезни, сцепленные с полом, в подавляющем большинстве случаев обусловлены мутациями генов на Х-хромосоме, поскольку Y-хромосома несет небольшое число генов. С Y-хромосомой сцеплены некоторые нарушения половой дифференцировки. 

На Yp1a локализуется ген SRY , кодирующий фактор развития яичка. Этот ген клонирован; он содержит 900 нуклеотидов и характеризуется высоким консерватизмом у разных млекопитающих. Мутации гена SRY изменяют генетический пол и нарушают формирование гонадного пола. 

1) Болезни X-сцепленные: общие сведения.

Описано более 370 болезней, сцепленных (или предположительно сцепленных) с Х-хромосомой. Тяжесть заболевания зависит от пола. Полные формы болезни проявляются преимущественно у мужчин, поскольку они гемизиготны по генам, локализованным на Х-хромосоме. Если мутация затрагивает рецессивный сцепленный с Х-хромосомой ген (XR-болезнь), то гетерозиготные женщины здоровы, но являются носительницами гена (а гомозиготы в большинстве случаев летальны). Если мутация затрагивает доминантный сцепленный с Х-хромосомой ген (XD-болезнь), то у гетерозиготных женщин болезнь проявляется в легкой форме (а гомозиготы летальны). Важнейшее свойство болезней, сцепленных с Х-хромосомой, - невозможность их передачи от отца к сыну (поскольку сын наследует Y-, а не Х-хромосому отца). 

Гены, вызывающие Х-сцепленные болезни, расположены на Х-хромосоме, поэтому такие болезни по-разному проявляются у лиц разного пола. Так как у женщин две Х-хромосомы, то проявления мутантного гена зависят от многих факторов: гетерозиготна или гомозиготна женщина по мутантному гену, доминантна или рецессивна мутация. Дополнительный фактор - случайный характер инактивации одной Х-хромосомы в клетках женского организма. У мужчин только одна Х-хромосома, поэтому у них мутация чаще проявляется полностью, независимо от того, доминантная это мутация у женщин или рецессивная. 

Таким образом, термины Х-сцепленный доминантный или Х-сцепленный рецессивный относятся только к проявлению мутации у женщин. Из-за инактивации одной Х-хромосомы у женщин трудно различить доминантные и рецессивные Х-сцепленные болезни. И при недостаточности орнитинкарбамоилтрансферазы, часто описываемой как Х-сцепленная доминантная болезнь, и при болезни Фабри, часто описываемой как Х-сцепленная рецессивная болезнь, у гетерозигот нередко имеются признаки патологии. Ввиду отсутствия четких определений эти заболевания следует рассматривать просто как Х-сцепленные, без разделения их на рецессивные и доминантные. 

Такое разделение более пригодно для Х-сцепленных заболеваний, при которых гетерозиготы обычно здоровы (например, синдром Гунтера) либо имеют те же симптомы, что и гемизиготные мужчины (например, Х-сцепленный гипофосфатемический рахит). 

Важная черта Х-сцепленного наследования - признак не передается по мужской линии, так как сын получает от отца Y-хромосому. Но все дочери отца, страдающего Х-сцепленной болезнью, унаследуют мутантный аллель, поскольку они обязательно получают от отца эту Х-хромосому. 

Характерные черты Х-сцепленного наследования: 

В отличие от вертикального наследования доминантных болезней (больны и родители, и дети) и горизонтального наследования при аутосомно-рецессивных болезнях (больны братья и сестры), наследование Х-сцепленных рецессивных болезней носит более сложный характер. Среди родственников больного мужчины та же болезнь обычно имеется у дяди с материнской стороны и у двоюродных братьев, рожденных от сестер матери. 

Сыновья гетерозиготных женщин будут больны с вероятностью 50%. 

У больных мужчин все дочери гетерозиготны, а все сыновья - здоровы. 

У здоровых мужчин мутантного гена нет, и все их дети также здоровы. 

У больных гомозиготных женщин всегда болен отец, а мать - гетерозиготна. генная патология болезнь хромосома

К Х-сцепленным рецессивным болезням относятся, например, синдром Леша-Найхана, недостаточность Г-6-ФД, тестикулярная феминизация, синдром Гунтера (мукополисахаридоз типа II). Распространенная Х-сцепленная рецессивная болезнь - дальтонизм. Им страдают 8% белых мужчин, поэтому и гомозиготные женщины с этим заболеванием не редкость. 

Х-сцепленное доминантное наследование:

Больных женщин примерно вдвое больше, чем мужчин. 

Больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание и сыновьям, и дочерям. 

Больной мужчина передает заболевание только всем дочерям. 

У женщин-гетерозигот болезнь протекает легче, а ее признаки более изменчивы, чем у мужчин. 

По Х-сцепленному доминантному типу наследуется группа крови Xg (a+) , а также некоторые болезни, например Х-сцепленный гипофосфатемический рахит. 

Иногда Х-сцепленное доминантное наследование встречается при редких заболеваниях, летальных для плодов мужского пола:

заболевание проявляется только у женщин, гетерозиготных по мутантному гену; 

больная женщина с вероятностью 50% передает заболевание дочерям; 

у больных женщин повышена вероятность самопроизвольных абортов , вызванных гибелью плодов мужского пола. 

Пример такого заболевания - недержание пигмента. 

Некоторые Х-сцепленные болезни нарушают репродуктивную функцию у женщин, а для мужчин детальны на стадии внутриутробного развития, и поэтому они возникают в основном или исключительно как спорадические заболевания у женщин вследствие новой мутации. К таким болезням относят синдром Экарди, синдром Гольца и синдром Ретта. 

На Х-хромосоме есть псевдоаутосомный участок, гены которого имеют гомологичные копии на Y-хромосоме и наследуются так же, как и аутосомные.

2) Болезни Y-сцепленные. На Y-хромосоме расположено всего несколько генов, из которых самый примечательный - ген определения пола SRY , кодирующий фактор развития яичка. Транслокации между Х- и Y-хромосомами иногда приводят к появлению женщин с кариотипом XY, у которых на Y-хромосоме нет гена SRY. Наоборот, у мужчин с кариотипом XX одна из Х-хромосом несет копию гена SRY. Точечные мутации, нарушающие функцию гена SRY, также приводят к появлению женщин с кариотипом XY. Признаки, сцепленные с Y-хромосомой, из которых самый явный - мужской фенотип, передаются только от отца к сыну. Из-за небольшого количества генов на Y-хромосоме число Y-сцепленных болезней невелико, однако микроделеции в гене фактора азооспермии (AZF1), расположенном на длинном плече Y-хромосомы, выявляют у 18% мужчин с тяжелой формой олигоспермии или азооспермии.

Принципы классификации.

Как и для любой группы заболеваний, классификация генных болезней условна и многокомпонентна. По меньшей мере, три разных принципа могут быть положены в основу классификации генных болезней: генетический, клинический, патогенетический. В соответствии с генетическим принципом классификации генные болезни можно подразделить на группы согласно типам наследования: 

аутосомно-доминантные, 

аутосомно-рецессивные, 

Х-сцепленные доминантные, 

Х-сцепленные рецессивные, 

Y-сцепленные (голандрические)

митохондриальные. 

Отнесение болезни к той или иной группе помогает врачу сориентироваться относительно ситуации в семье и определить вид медико-генетической помощи. 

Клинический принцип классификации генных болезней основывается на отнесении болезни к той или иной группе в зависимости от системы или органа, наиболее вовлеченных в патологический процесс. Так, различают наследственные болезни: 

нервные, 

нервно-мышечные, 

кожные, 

глазные, 

опорно-двигательного аппарата, 

эндокринные, 

крови, 

сердечно-сосудистой системы, 

психические, 

мочеполовой системы, 

желудочно-кишечного тракта, 

легких. 

Для некоторых групп болезней установились даже специальные термины: нейрогенетика, дерматогенетика, офтальмогенетика. Условность клинического принципа классификации очевидна. Некоторые болезни больше проявляются у одних больных в одной системе, у других - в другой. Например, муковисцидоз, может протекать с преимущественным поражением желудочно-кишечного тракта или легких. Нейрофиброматоз-1 может выражаться либо кожными изменениями (пигментные пятна, нейрофибромы), либо опухолями нервных стволов и мозга. Несмотря на некоторую условность клинической классификации, она помогает врачу соответствующего профиля концентрировать внимание на наследственных болезнях встречающихся в практике данной специальности. 

Патогенетическая классификация наследственных болезней подразделяет их на три группы в зависимости от того, на что <направлено> основное патогенетическое звено. Патогенез болезни может привести к нарушенному обмену веществ: аномалиям морфогенеза или комбинации того и другого. В соответствии с этим различают 

наследственные болезни обмена веществ, 

врожденные пороки развития (моногенной природы)

комбинированные состояния. 

Наследственные болезни обмена веществ в свою очередь подразделяют по типам обмена (углеводный, аминокислотный, обмен витаминов, липидов, металлов и др.).

Классификация.

Болезни аминокислотного обмена.

Самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу. Причина заболеваний -- недостаточность того или иного фермента, ответственного за синтез аминокислот. К ним относится:

фенилкетонурия - нарушение превращения фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фенилаланингидроксилазы;

алкаптонурия - нарушение обмена тирозина вследствие пониженной активности фермента гомогентизиназы и накоплением в тканях организма гомотентизиновой кислоты;

глазо-кожный альбинизм - обусловлен отсутствием синтеза фермента тирозиназы.

Нарушения обмена углеводов:

галактоземия - отсутствие фермента галактозо-1-фосфат-уридилтрансферазы и накопление в крови галактозы;

гликогеновая болезнь - нарушение синтеза и разложения гликогена.

Болезни, связанные с нарушением липидного обмена:

болезнь Ниманна-Пика - снижение активности фермента сфингомиелиназы, дегенерация нервных клеток и нарушение деятельности нервной системы;

болезнь Гоше - накопление цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленное дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Наследственные болезни пуринового и пиримидинового обмена:

подагра (греч. podos - нога, греч. agra - захват, дословно "нога в капкане") -- заболевание, в основе возникновения которого лежит повышение концентрации мочевой кислоты в крови (гиперурикемия). Чаще заболевание встречается у мужчин, однако в последнее время возрастает распространённость заболевания среди женщин, с возрастом распространённость подагры увеличивается. Подагрой страдает около 2 % пожилых людей;

синдром Леша-Найяна.

Болезни нарушения обмена соединительной ткани:

синдром Марфана («паучьи пальцы», арахнодактилия) - поражение соединительной ткани вследствие мутации в гене, ответственном за синтез фибриллина;

мукополисахаридозы - группа заболеваний соединительной ткани, связанных с нарушеним обмена кислых гликозаминогликанов.

Наследственные нарушения циркулирующих белков:

гемоглобинопатии - наследственные нарушения синтеза гемоглобина. Выделяют количественные (структурные) и качественные их формы. Первые характеризуются изменением первичной структуры белков гемоглобина, что может приводить к нарушению его стабильности и функции (серповидноклеточная анемия). При качественных формах структура гемоглобина остается нормальной, снижена лишь скорость синтеза глобиновых цепей (талассемия).

Болезни, связанные с нарушением обмена в эритроцитах:

гемолитические анемии - снижение уровня гемоглобина и укорочением срока жизни эритроцитов;

наследственный микросфероцитоз - врождённая недостаточность липидов оболочки эритроцитов.

Наследственные болезни обмена металлов:

болезнь Коновалова-Вильсона - гепато-лентикулярная дегенерация, гепатоцеребральная дистрофия) -- врожденное нарушение метаболизма меди, приводящее к тяжелейшим наследственным болезням центральной нервной системы и внутренних органов. Диагностируется у 5-10% больных циррозом печени дошкольного и школьного возраста. Заболевание передается по аутосомно-рециссивному типу, обусловлено низким или аномальным синтезом церулоплазмина - белка, транспортирующего медь. Ген идентифицирован на 13 хромосоме и др.

Синдромы нарушения всасывания в пищеварительном тракте:

Муковисцидоз - (кистозный фиброз) -- системное наследственное заболевание, обусловленное мутацией гена трансмембранного регулятора муковисцидоза и характеризующееся поражением желез внешней секреции, тяжёлыми нарушениями функций органов дыхания и желудочно-кишечного тракта;

непереносимость лактозы и др. Лактоза (молочный сахар) С12Н22О11 -- углевод группы дисахаридов, содержится в молоке. Молекула лактозы состоит из остатков молекул глюкозы и галактозы. Несмотря на употребление лактозы в лечебных целях, у многих людей лактоза не усваивается и вызывает дискомфорт в области пищеварительной системы, в том числе понос, боли и вздутие живота, тошноту и рвоту после употребления молочных продуктов. У этих людей отсутствует фермент лактаза или производится в недостаточном количестве. Назначение лактазы - расщепление лактозы на ее части, глюкозу и галактозу, которые должны затем адсорбироваться тонкой кишкой. При недостаточной функции лактазы она остается в кишечнике в исходном виде и связывает воду, что вызывает понос. Кроме того, кишечные бактерии вызывают брожение молочного сахара, в результате которого вздувается живот. Непереносимость молочного сахара довольно распространена. В Западной Европе она встречается у 10-20 процентов населения, а в некоторых азиатских странах до 90 процентов людей не могут ее переварить.Размещено на Allbest.ru

...