Профілактика та лікування вторинного остеопорозу (експериментально-клінічне дослідження)

Размещено на http://www.allbest.ru

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ТРАВМАТОЛОГІЇ ТА ОРТОПЕДІЇ АМН УКРАЇНИ

14.01.21 - Травматологія та ортопедія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового

ступеня кандидата медичних наук

Профілактика та лікування вторинного остеопорозу

(експериментально-клінічне дослідження)

Таварткіладзе Наталія Євгенівна

Київ - 2001

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Одеському державному медичному університеті Міністерства охорони здоров'я України

Науковий керівник

Академік АМН Украины, доктор медичних наук, професор, Заслужений діяч науки і техніки України, Директор ДП “Український НДІ Морської Медицини” Лобенко Анатолій Олександрович

Офіційні опоненти

доктор медичних наук, професор
Бруско Антон Тимофійович, керівник відділу патоморфології та патофізіології Інституту травматології та ортопедії АМН України

Доктор медичних наук, професор
Венгер Вілен Феодосійович, завідувач кафедри травматології, ортопедії та військово-морської хірургії Одеського державного медичного університету МОЗ України

Провідна установа

Донецький державний медичний університет ім. М.Горького МОЗ України, кафедра травматології, ортопедії та екстремальної медицини ФПО

Захист відбудеться 15.01.2001 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д.26.606.01 при Інституті травматології та ортопедії АМН України за адресою:

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Інституту травматології та ортопедії АМН України за адресою:

Автореферат розісланий 14.12.2001 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради

доктор медичних наук, профессор Улещенко В.А

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Впродовж останніх років триває зростання захворювання населення на остеопороз, причому часто фахівці називають це явище “безмовною епідемією”. До об'єктивних факторів, які сприяють розвитку остеопороза, відносять зростання тривалості життя людей, негативний вплив навколишнього середовища, гормональні ефекти, а також формування остеопорозу внаслідок застосування лікарських препаратів та/або інших патологічних станів (Рахматуллина А.И., 1995; Франке Ю., Рунге Г., 1995; Аврунин А.С. и соавт., 1998; Беневоленская Л.И., 1998; Поворознюк В.В. и соавт., 1998, 2000; Игнатьев А.М., 2000; Parfitt A., 1993,b; Perkins S.L. et al., 1994; Judd J. et al., 1995;Grippes В. et al., 1996; Ahmed A.I.H. et al., 1997; Frost H.M., 1997; Pratelli L. et al., 1999; Schacht E., 2000).

Треба визначити, що реальних успіхів у даному напрямку не досягнуто. Однією з основних причин теперішнього незадовільного положення у галузі розробки лікування хворих на остеопороз є недостатнє вивчення патогенетичних механізмів цього захворювання, внаслідок чого неможливо оптимально впливати на основні ланки розвитку патологічного процесу, який триває в кістковій тканині (Аруин Л.И. и соавт., 1987; Ревелл П.А., 1993; Лаврищева Г.И., Оноприенко Г.А., 1996; Подрушняк Е.П., 1998; Franke Y., Runge D., 1987; Thiebaud D. et al., 1991; Kanis J.A., 1994; Fogelman I., 1999; Wilkin T.J., 1999).

Нашу увагу привернули дані про те, що різні шлунково-кишкові захворювання можуть обумовити зменшене всмоктування кальцію і фосфору, що часто співпадає з порушенням обміну вітаміну D і дефіцитом білка. Відомо, що після резекції шлунка у 3-60% випадків порушується обмін речовин, в особливості, кальцію в кістках (Hac L.R., 1997). Таким чином, показано формування остеопоротичних змін у хворих із захворюваннями органів травневого тракту, саме, у хворих внаслідок гастректомії або резекції окремих ділянок кишечника з наступним формуванням тонкокишкових анастомозів. Механізми виникаючих при цих станах дефіциту кальцію і остеопороза залишаються не до кінця вивченими.

Відомо, що перебіг хронічного панкреатиту (ХП) часто характеризується розвитком гіпокальциемії (Ивашкин В.Т., 1993; Савельев В.С. и соавт, 1996; Хазанов А.И., 1997; Aldrete J.S. et al., 1980; Suda K. et al., 1990; Glaser H., 1994). Але комплексних досліджень, спрямованих на вивчення патофізіологічних механізмів формування остеопорозу у цієї категорії хворих, проведено не було.

Сучасні методи лікування хворих на остеопороз не можуть задовольнити лікарів і пацієнтів, оскільки терапевтичні впливи здійснюються не на причину захворювання, а на його наслідки. Недостатня ефективність комплексного лікування, яке застосовується, обумовлює пошук і розробку нових, можливо, більш ефективних методів лікування цієї категорії пацієнтів. Новий напрямок у розробці методики комплексного лікування зазначених категорій хворих повинен враховувати біохімічні і нейрогуморальні зміни в кістковій тканині в організмі хворих.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Інституту травматології та ортопедії АМН України, тема “Вивчити структурно-функціональні зміни кісткової тканини та визначити їх вплив на перебіг репаративного остеогенез та дегенеративно-дистрофічних уражень суглобів” (№ державної реєстрації 0101U000030). Здобувач є автором виконання фрагменту комплексної теми.

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи явилося обґрунтування та розроблення методики профілактики і лікування вторинного остеопорозу, спрямованої на попередження дегенеративно-дистрофічних змін кісткової тканини, враховуючи патогенетичні аспекти захворювання. Для досягнення зазначеної мети вирішувалися слідуючи основні задачі:

Вивчити особливості експериментального відтворення остеопорозу у щурів.

Визначити зміни гістоморфометричних показників метаболізму кісткової тканини, концентрації кальцію і цитокінів у сироватці крові, а також мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) у щурів з експериментальним остеопорозом.

Дослідити стан кальцієво-фосфорного метаболізму у хворих після резекції проксимального відділу тонкого кишечника у хворих на ХП.

Вивчити показники концентрації гормонів, які регулюють кальцієво-фосфорний баланс, у хворих після резекції проксимального відділу тонкого кишечника та хворих на ХП.

Простежити зміни концентрації маркерів резорбції і утворення кісткової тканини у хворих після резекції проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП.

Проаналізувати зміни показників МЩКТ у хворих після резекції проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП.

Дослідити вплив комплексного лікування на розвиток остеопорозу у хворих після резекції початкового відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП. вторинний остеопороз резекція кишечник

Об'єкт дослідження: вторинний остеопороз.

Предмет дослідження: показники, що характеризують вираженість вторинного остеопорозу - показники фосфорно-кальцієвого обміну, концентрації гормонів, які регулюють кальцієво-фосфорний баланс, маркери остеоутворення та остеодеструкції, показники мінеральної щільності кісткової тканини - та їх зміни під впливом комплексного лікування з доданням препаратів `Юнікап-Витрум' та остеохін. Показники, що характеризують вираженість остеопорозу у щурів - показники фосфорно-кальцієвого обміну, гістоморфометричні показники, концентрації цитокінів, показники мінеральної щільності кісткової тканини - та їх зміни під впливом застосування пептиду адреномедуліну.

Методи дослідження: для досягнення поставленої в роботі мети були використані клініко-лабораторні, біохімічні, спеціальні, експериментальні та статистичні методи.

Наукова новизна одержаних результатів. Вперше встановлено, що застосування хлориду алюмінію щурам (1.5 мг/кг, в/чер, щодобово) впродовж 8 тижнів разом із щодобовим фізичним навантаженням (біг по третбану протягом 60 хв., рух доріжки зі швидкістю 6-9 м/с) є адекватною моделлю остеопороза. Вперше показано, що розвиток експериментального остеопорозу у щурів супроводжується зниженням концентрації кальцію у сироватці крові. Вперше показано, що впродовж експериментального остеопорозу в сироватці крові щурів триває суттєве зростання концентрації цитокінів - фактора некроза пухлин (ФНП) і інтерлейкіну-1 (ІЛ-1). Вперше показано, що при формуванні остеопорозу на фоні застосування пептиду адреномедуліну триває нормалізація концентрації кальцію, ФНП і ІЛ-1 у сироватці крові, гістоморфометричних і остеоденситометричних показників.

Вперше показано, що у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника в післяопераційному періоді формуються виражені зміни метаболізму кальцію і фосфору в крові. Разом з цим у них зменшується екскреція кальцію з сечею і знижується швидкість всмоктування кальцію в тонкому кишечнику. Ці порушення супроводжуються зростанням концентрації паратгормону і 25-оксихолекальциферолу в сироватці крові, а також зниженням концентрації кальцитоніну. Вперше показано, що у хворих на ХП формуються біохімічні та остеоденситометричні порушення, аналогічні таким у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника, які свідчать про формування остеопорозу. Ці порушення відмічаються у хворих на ХП зі стажем захворювання більше 6 років.

Вперше показано, що з метою підвищення ефективності лікування хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та хворих на ХП, до складу комплексного лікування слід включати препарати, які поповнюють запаси кальцію в організмі та стимулюють процеси остеогенезу.

Вперше досягнуто нормалізацію біохімічних і остеоденситометричних порушень у обстежених категорій хворих під впливом препаратів "Юнікап-Вітрум" і остеохин, що є патогенетичним обґрунтуванням їх залучення до комплексної терапії пацієнтів з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП.

Практична значимість роботи. Отримані експериментальні дані розширюють уяви про патогенез остеопорозу з точки зору урахування ролі ФНП і ІЛ-1 у розвитку цього захворювання. Отримано нові дані про патофізіологічні механізми формування остеопоротичних змін у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП з віком захворювання більше 6 років. Розроблені рекомендації про профілактику остеопороза у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП.

Результати роботи впроваджені до роботи хірургічних відділень Чорноморської центральної басейнової клінічної лікарні на водному транспорті, а також Іллічівської басейнової та Миколаївської портової лікарень.

Особистий внесок здобувача. Дисертація є самостійною науковою працею автора, внесок котрої полягає у виборі напрямку, обсягу та методів дослідження, формулюванні мети і завдань дослідження, науковому аналізі та узагальненні отриманих результатів і формулюванні основних положень і висновків дисертації. Автор самостійно проводила лікування хворих, самостійно здійснювала експериментальні дослідження та статистичну обробку результатів.

Апробація результатів дисертації. Основні положення дисертаційної роботи отримали позитивну оцінку фахівців на ювілейній підсумковій науковій конференції молодих вчених, присвяченій 100-річчю Одеського державного медичного університету (Одеса, 2000), ІІІ Національному Конгресі патофізіологів України з міжнародній участю (Одеса, 2000), Республіканській конференції молодих вчених “Актуальные вопросы диагностики и лечения неотложных состояний” (Донецьк, 2000), VI-й Міжнародній конференції по валеології (Одеса, 2000), VIII Конгресі Міжнародної Федерації Українських медичних товариств (Трускавець, 2000), ІІ Конгресі хірургів-гепатологів України (Київ, 2000), ІІ Конгресі гастроентерологів України (Днепропетровськ, 2000), III науково-практичній конференції з міжнародною участю “Нове у клінічній фармакології та фармакотерапії захворювань внутрішніх органів” (Харків, 2000), міжнародній науково-практичній конференції “Актуальные вопросы хирургического лечения заболеваний гепатопанкреатодуоденобилиарной зоны” (Одеса, 2001).

Публікації. За матеріалами досліджень опубліковано 13 наукових праць, з них 10 статей в фахових журналах, решта робіт - в матеріалах конференцій та симпозіумів.

Обсяг та структура дисертації. Роботу викладено на 172 сторінках машинописного тексту. Вона складається із вступу, огляду літератури, опису матеріалів і методів досліджень, чотирьох розділів власних досліджень, аналізу та узагальнення результатів, висновків, практичних рекомендацій та списку використаних джерел. Дисертацію ілюстровано 15 таблицями та 24 малюнками. Список літератури містить 242 джерела, з них 180 іноземних.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Клінічні спостереження здійснювали в хірургічному відділенні Чорноморської центральної басейнової клінічної лікарні (ЧЦБКЛ) на водному транспорті, де впродовж з 1996 по 1998 рр. з приводу оперативних втручань на тонкому кишечнику - резекція проксимального відділу тонкої кишки - проходили лікування 56 хворих. Ці хворі склали основну групу дослідження. Крім цього, з метою отримання об'єктивних результатів, ми досліджували 31 особу, котрі протягом цього терміну проходили спеціальний медичний огляд. Цей контингент склав контрольну групу.

В окремій частині клінічних спостережень ми досліджували перебіг ХП у 163 пацієнтів, котрі зверталися до хірургічного відділення ЧЦБКЛ на водному транспорті впродовж з 1995 по 1999 рр. 102 пацієнта (63%) віком від 34 до 62 років хворіли на ХП 6 років та більше. Ці хворі склали основну групу дослідження. Вік захворювання решти хворих (61 особа, 37%) був менше 3 років, внаслідок чого цих хворих ми віднесли до групи спостереження. Контрольну групу склали 50 практично здорових осіб, котрі проходили професійний огляд.

Для проведення біохімічних досліджень в сироватці крові хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника, а також хворих на ХП (основна група і група порівняння) і практично здорових осіб (контрольна група) досліджували концентрації кальцію, паратгормона, кальцитоніна і 25-оксихолекальциферола. Крім того, визначали концентрацію кальцію комплексонометричним титруванням за методом Гольца в модифікації Сипарової (Заславская Т.Н., 1991). Крім цього, у крові хворих визначали концентрацію неорганічного фосфату, лужної фосфатази та остеокальцину. Визначали також величину екскреції з сечею оксіпроліну.

Зазначені показники у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника визначали до операції, а також на 1-у, 14-у, 28-у, 45-у та 60-у доби післяопераційного періоду.

В якості специфічного показника виникнення і розвитку ХП в плазмі крові загальновідомими засобами визначали активність трипсину, інгібітору трипсину, -амілази та ліпази.

У хворих до операції, а також у вищевказані терміни після операції резекції проксимального відділу тонкого кишечнику визначали швидкість всмоктування кальцію в тонкому кишечнику (методом єюноперфузії, що описаний Заславською Т.Н., 1991).

У пацієнтів, котрі складали основну і контрольну групи, досліджували МЩКТ (денситометрія) в поперековому відділі хребта. Для цього хворим до операції, на 1-у, 14-у, 28-у, 45-у і 60-у доби післяопераційного періоду застосовували метод рентгеноденситометрії на багатодетекторному остеоденситометрі “UBIS-5000” (Німеччина).

З метою вивчення формування остеопоротичних змін у хворих у післяопераційному періоді після резекції початкового відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП, до складу специфічного лікування були віднесені кальцій D3 (`Юнікап-Вітрум') і остеохин.

Юнікап-Вітрум призначали по 1 капсулі 3 рази на добу (це еквівалентно отриманню хворими 500 мг кальцію і 200 ЕД вітаміну D щодобово); у випадку відсутності цього препарату хворим призначали глюконат кальцію. Остеохин призначали по 1 табл. 2 рази на добу. Юнікап і остеохин уводили впродовж 30 діб.

Ефективність комплексного лікування оцінювали через 30 діб терапії за показниками кальцієво-фосфорного метаболізму та порівнювали з аналогічними даними, отриманими у пацієнтів, котрим спрямоване проти формування остеопорозу лікування не застосовувалося.

Експериментальні дослідження Експериментальні дослідження були проведені на базі наукової лабораторії кафедри нормальної фізіології Одеського державного медичного університету, за що автор висловлює подяку завідувачу кафедри, Заслуженому діячу науки і техніки України, професорові Шандрі О.А. були проведені на 120 статевозрілих щурах-самцях лінії Вістар масою від 180 до 240 г на моделі остеопороза. Годування тварин здійснювалося в умовах віварію за спеціальною дієтою (склад - 0.97% кальцію, 0.85% фосфору і 1.05 МЕ/г вітаміну D3), що містила малу кількість кальцію (перевід щурів на низькокальцієву дієту здійснювали за два тижні до початку досліджень) (Elmardi A. et al., 1990; Cornish J. et al., 1995, 1997). Щурам був забезпечений вільний доступ до їжі, деіонізованої води, їх містили у стандартних умовах з природною 12-год зміною світла і темряви (Буреш Я. и соавт., 1991).

Експерименти виконували у двох групах спостережень. Основною групою тварин були щури із відтвореним остеопорозом. В якості контрольних тварин використовували інтактних щурів, котрим уводили аналогічні таким у дослідних щурів об'ємів 0.9% розчину NaCl.

У окремій серії досліджень щурам уводили адреномедулін Автор висловлює вдячність д-ру Б.Нікелю (фірма ASTA Medica AG, Німеччина) за люб'язно поданий адреномедулін і допомогу при обговоренні отриманих результатів. (`Sigma', США) протягом 5 діб поспіль, один раз на добу за 1 год. до ін'єкції хлориду алюмінію. Уведення пептиду (доза - 4 моль, об'єм - 0.1 мл, внутрішньом'язове уведення, в періостальну ділянку правої задньої лапи) починали з першої доби ін'єкцій хлориду алюмінію і подання щурам фізичного навантаження.

Остеопороз у щурів відтворювали шляхом щодобового уведення розчину алюмінію хлориду (1.5 мг/кг, внутрішньочеревно) впродовж 8 тижнів, що співпадало з поданням щодобового фізичного навантаження (біг по третбану протягом 60 хв. швидкість руху доріжки 6-9 м/с). Виникаючі при цьому гуморальні і кісткові зміни у щурів відповідають таким при остеопорозі (Kahn A.J. et al., 1978; Goodman W.G. et al., 1984; Lindsay R., 1992; Plotkin L.I. et al., 1999).

Формування остеопорозу у щурів верифікувалось за допомогою методу остеоденситометрії.

Виведення тварин з досліджень для наступних морфологічних досліджень проводили декапітацією після внутрішньочеревного уведення великої дози (100 мг/кг) етамінала натрію.

Після декапітації виготовляли кісткові зрізи товщиною 4-6 мкм і містили їх у желатині для зручності дослідження під мікроскопом для поведення гістоморфометричного аналізу. Крім того, у щурів відбирали цільну кров впродовж 25-45 с, центрифугували її (15 хв, g=10000 об/хв) з метою отримання сироватки крові. У сироватці крові методом РІА визначали концентрації ФНП і ІЛ-1, а також кальцію (радіоімунним методом).

Всі отримані результати обробляли за допомогою загальноприйнятих у медико-біологічних дослідженнях параметричних і непараметричних методів статистичного аналізу. Статистичну обробку виконували на персональному комп'ютері за допомогою програми статистичного аналізу “Statgraph”. В якості критерію вірогідності вживали P<0.05.

Характеристика експериментальної моделі остеопороза

Концентрація кальцію у крові щурів (n=10) контрольної групи становила 2.420.08 ммоль/л (Рис. 1). Впродовж перших двох тижнів формування експериментального остеопорозу величина показника, який досліджується, у щурів дослідної групи (n=10) розрізнялася з такою до початку досліджень на 1-2% (P>0.05). Подібні розбіжності зберігались до 7-го тижня досліджень, коли концентрація кальцію в крові щурів дослідної групи (n=10) становила 2.140.11 ммоль/л. Через 8 тижнів з часу початку уведення щурам хлориду алюмінію та подання їм фізичного навантаження величина концентрації кальцію зменшилися на 17% відносно аналогічної величини до початку досліджень (P<0.01; Рис. 1).

Таким чином, за умов нашої моделі був досягнутий один з важливіших біохімічних ознак остеопорозу - знизилася концентрація кальцію в крові.

У подальшому ми досліджували зміни концентрації кальцію в крові щурів з остеопорозом, котрим уводили адреномедулін (АМ). Показники, які потрібно було знайти, в крові щурів дослідної групи були на 19% (P<0.01) менше ніж у таких, які були відмічені у контролі (Рис. 2). Показники концентрації кальцію в крові щурів, у котрих остеопороз відтворювали при уведенні АМ, на 12% перевищували аналогічні показники у щурів з остеопорозом (P<0.05) і не відрізнялись суттєво з контрольними.

Рис. 1. Динаміка зміни концентрації кальцію в крові щурів при відтворенні експериментального остеопорозу.

За віссю абсцис: До - до початку відтворення експериментального остеопорозу; 1-8 - тижні відтворення експериментального остеопорозу.

За віссю ординат: показники концентрації кальцію в крові щурів (ммоль/л).

Примітки: ** - P<0.01 вірогідні відмінності порівняно з такими до початку відтворення експериментального остеопорозу (АНОВА +Ньюман-Куллз).

Рис. 2. Зміни концентрації кальцію в крові щурів за умов експериментального остеопороза.

За віссю абсцис: групи щурів.

За віссю ординат: показники концентрації кальцію в крові щурів (ммоль/л).

Примітки: ** - P<0.01 вірогідні відмінності порівняно з такими в контрольній групі (АНОВА +Ньюман-Куллз).

# - P<0.05 вірогідні відмінності порівняно з такими в групі щурів з остеопорозом без уведення адреномедуліну (АНОВА +Ньюман-Куллз).

Отже, отримані результати свідчать про те, що за умов обраної нами моделі формування експериментального остеопорозу триває суттєва гіпокальціемія, що є одним з необхідних умов адекватності обраної моделі такому клінічному стану. Під впливом АМ відбувається нормалізація рівня кальцію в крові тварин.

У подальшому наші результати показали суттєве підсилення метаболізму кісткової тканини у щурів при експериментальному остеопорозі. Зазначене виявлялось зменшенням показників площі остеоутворення, периметра остеобластів і кількості остеобластів. У протилежність цьому, тривало зростання показників остеодеструкції - периметра пошкодження кісткової тканини, периметра остеокластів і кількості остеокластів. Під впливом АМ ми спостерігали підсилення активності остеобластів і пригнічення активності остеокластів.

При формуванні остеопороза в сироватці крові щурів суттєво зростають концентрації основних представників сімейства прозапальних цитокінів - ФНП і ІЛ-1. Цікавим є факт нормалізації рівня ФНП за умов уведення АМ. Під його впливом знижується також концентрація ІЛ-1 в крові, але, величина його концентрації у крові є суттєво більшою порівняно з контрольною. Все викладене дозволяє припустити різні термінові аспекти секреції ФНП, котрий, можливо, першим з'являється у крові при поступовій зміні мікроархітектоніки кісткової тканини внаслідок моделювання експериментального остеопорозу.

Наприкінці експериментальної частини досліджень ми отримали дані, які свідчать про суттєве зниження МЩКТ у щурів за умов остеопорозу. Остеоденситометричні результати дослідження поперекового відділу хребта щурів підтверджують раніше отримані експериментальні дані про формування остеопоротичних змін в кістковій тканині тварин за модельних умов.

Таким чином, проведені експериментальні дослідження є корисними як з загальнотеоретичної точки зору, так і залишають істотні передумови для проведення клінічних спостережень за особами з остеопорозом. Доцільність проведення клінічних спостережень у рамках цих дисертаційних досліджень підкреслюється необхідністю перевірки отриманих експериментальних досліджень, а також наявним особистим досвідом у спостереженні за хворими, у яких по різних причинах розвивається нестача кальцію.

Формування остеопорозу у хворих після резекції проксимального відділу тонкого кишечника

Концентрація кальцію у крові осіб основної групи до операції становила 2.340.07 ммоль/л (табл. 1.). Через 24 год. після операції даний показник змінився на 1% щодо такого до операції (P>0.05). Через 28 днів з моменту оперативного втручання шуканий показник склав 2.150.06 ммоль/л, що було на 8% менше відповідних даних до операції (P<0.05) і на 9% - контрольних показників (P<0.05).

Концентрація кальцію в сечі у осіб через 24 год. після операції на тонкому кишечнику склала 206.17.3 мг/добу, що на 8% було менше відповідних показників до операції (P>0.05). На 14 добу, що минули з моменту операції, шуканий показник був на 13% менше таких даних до операції і контрольних даних (P<0.001). Надалі, через 28 і 45 діб після операції концентрація кальцію, який виділяється з сечею була менше аналогічних результатів до операції на 37% (P<0.001) і в 2 рази (P<0.001), відповідно.

Концентрація неорганічного фосфору в сироватці крові осіб до операції склала 0.990.08 ммоль/л. Через 45 днів з моменту операції на тонкому кишечнику концентрація фосфору в крові була менше, ніж до операції, на 22% (P<0.05); цей показник був менше контрольної величину на 21% (P<0.05). Через 60 днів після операції показник, який вивчався був менше аналогічного до операції на 28% (P<0.05) і контрольного - на 27% (P<0.05; Табл. 1).

Таблиця 1.

Показники метаболізму кальцію і фосфору (Mm) у осіб після операцій резекції проксимального відділу тонкого кишечника

ДОСЛІДЖУВАНІ ГРУПИ	Концентрація кальцію в крові, ммоль/л	Концентрація кальцію в сечі, мг/добу	Концентра-ція фос-фору в кро-ві, ммоль/л	Інтенсивність всмок-тування кальцію в тонкому кишечнику, мкмоль/хв на 30 см
Контрольна група, n=31	2.370.06	224.16.2	0.970.07	10.240.08
Основна група, до операції, n=56	2.340.07	223.75.6	0.990.08	10.160.08
Основна група, 1 доба після опера-ції (п/о), n=56	2.350.09	206.17.3	0.920.05	5.260.12 *** ###
Основна група, 14 доба п/о, n=56	2.270.07	194.36.1 *** ###	0.900.06	4.810.14 *** ###
Основна група, 28 доба п/о, n=56	2.150.06* #	141.96.7*** ###	0.830.07	4.060.12 *** ###
Основна група, 45 доба п/о, n=54	2.070.05** ###	117.64.9*** ###	0.770.06 * #	6.090.13 *** ###
Основна група, 60 доба п/о, n=52	2.080.07* ##	98.46.1*** ###	0.710.09 * #	6.170.16 *** ###

Примітки: * - P<0.05, ** - P<0.01 і *** - P<0.001 вірогідні відмінності досліджуваних показників порівняно з такими в групі осіб до операції.

# - P<0.05, ## - P<0.01 и ### - P<0.001 вірогідні відмінності досліджуваних показників порівняно з такими в контрольній групі спостереження.

Інтенсивність усмоктування кальцію на відрізку в 30 см у тонкому кишечнику в хворих до операції склала 10.160.08 мкмоль/хв/30 см. Уже через 24 год. після операції цей показник знизився вдвічі і склав 5.260.12 мкмоль/хв/30 см (P<0.001). Таким чином, отримані результати свідчать при виразні зміни показників метаболізму кальцію і фосфору у хворих в різні термінові інтервали післяопераційного періоду. Відзначені порушення стосуються зниження концентрації кальцію і фосфору в сироватці крові і виявляються на 28-у і 45-у добу після операції, відповідно. Починаючи з 3-го тижня після операції, зменшується екскреція кальцію з сечею. Слід також зазначити істотне зниження швидкості усмоктування кальцію в тонкому кишечнику, починаючи вже з 24 години , що пройшли після операції.

У подальшому ми отримали дані, що свідчать про істотні зімни показників кальцію регулюючих гормонів у крові хворих в різні часові інтервали післяопераційного періоду після резекції проксимального відділу тонкого кишечника. Дані порушення виявляються у виді зростання концентрації паратгормону в сироватці крові вже на 28-у добу після операції. У цей же час відзначається зниження концентрації кальцитоніну. Звертає на себе увагу факт збільшення концентрації 25-оксихолекальциферолу в крові пацієнтів через 60 днів з моменту оперативного втручання на тонкому кишечнику.

Крім цього, у названого контингенту хворих збільшувалося виділення з сечею оксипролину протягом післяопераційного періоду. З огляду на, що оксипролин є маркером руйнування кісткової тканини, інтенсифікація його екскреції з сечею свідчить про посилення процесів резорбції кісткової тканини в післяопераційному періоді. Виразність процесів резорбції кістки починає виявлятися через 45 днів після операції. Одночасно з цим відзначається зниження концентрації лужної фосфатази і остеокальцину - речовин, що приймаються як і маркери утворення кісткової тканини. Отримані результати свідчать про те, що починаючи з 14 доби після перенесеної операції, знижується активність процесів остеоутворення.

Клінічне обстеження пацієнтів з резекціями початкового відділу тонкого кишечника завершилось остеоденситометрією, результати якої стверджують раніше отримані дані і свідчать також про зниження процесів мінералізації в поперековому відділі хребта.

Отже, підбиваючи підсумки початковим серіям клініко-лабораторних спостережень за післяопераційним періодом хворих, що перенесли операції резекції початкового\проксимального відділу тонкого кишечника, слід зазначити:

змінювались показники кальцієво-фосфорного метаболізму. Так, саме, концентрація кальцію і фосфору в сироватці крові знижувалися на 28-у і 45-у доби після операції, відповідно;

змінювалася активність регуляторних гормональних систем організму, що виявлялось переважно у виді гіперсекреції паратгормону і зниженні концентрації в крові кальцитоніну;

в крові змінювалась активність маркерів остеоутворення і резорбції кісткової тканини. Так, активність лужної фосфатази і кальцитоніну істотно знизилася вже на 14-у і 28-у добу, відповідно, а інтенсивність екскреції оксипролину з сечею зросла на 45 добу після операції, що, крім гальмування процесів утворення кісткової тканини, свідчить ще і про процеси, що почалися, остеодеструкції;

знизилися остеоденситометричні показники щільності кісткової тканини поперекових хребців. Цей процес був нами зафіксований через 2 тижні після проведених оперативних утручань на тонкому кишечнику.

Отже, внаслідок операцій резекції проксимального відділу тонкого кишечника в організмі формується дефіцит іонів кальцію, що є “тригерним” механізмом наступних компенсаторних процесів. На підставі отриманих даних нами сформульована своєрідна концептуальна схема патологічних механізмів (мал. 3), які сприяють формуванню остеопорозу у хворих основної групи.

Рис. 3. Концептуальна схема патогенетичних механізмів остеопорозу у пацієнтів внаслідок перенесеної операції резекції тонкого кишечника.

3. Формування остеопорозу у хворих на ХП

Клінічне обстеження хворих із ХП переконливо свідчать про формування гіпокальціемії внаслідок тривалого (більше 6 років) терміну перебігу хвороби. Наші дані показують формування кальцієво-фосфорного дисбалансу в організмі таких хворих.

Висловлене припущення підтверджується тим, що у хворих на ХП (основна група) змінювалися показники кальцієво-фосфорного метаболізму, що виявлялося у зниженні концентрації кальцію і фосфору в сироватці крові. Крім цього, у хворих на ХП у крові підвищувалася концентрація паратгормону і знижувалася концентрація кальцитоніну. Останній факт свідчить про зміну активності гормональної регуляторної системи, що дозволяє говорити про генералізацію процесів резорбції кісткової тканини при ХП.

Про генералізацію остеокластичних процесів у хворих при ХП свідчать також зміни активності маркерів остеоутворення і резорбції кісткової тканини. У наших дослідженнях у хворих основної групи підвищувалася концентрація

оксипролину в сечі і знижувалася концентрація остеокальцину. Ці результати свідчать на користь активації процесів резорбції кісткової тканини та зменшенні активності процесів остеоутворення. Вищенаведені дані доповнюють результати остеоденситометричних досліджень, у яких було показане зменшення МЩКТ поперекового відділу хребців у хворих на ХП.

Всі виявлені гіпокальціемічні ознаки відзначені у тієї категорії пацієнтів, середня тривалість ХП у яких перевищувала 6 років. Ймовірно, що через 6 років з моменту розвитку ХП гіпокальціемія із компенсаторно-адаптаційної трансформується у патологічний процес. Можливо, протягом 4-5-літнього терміну захворювання ХП в організмі хворих відбуваються декомпенсаторні зміни, які “запускають” хибне коло патологічних процесів, які з незначними тимчасовими та послідовними корегуваннями відповідають таким, що представлені на мал. 4, та приводять в остаточному підсумку до формування остеопороза.

4. Вплив комплексного лікування на розвиток остеопорозу у хворих після резекції початкового відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП

До складу специфічного лікування були додані Юнікап-Вітрум і остеохин протягом 30 днів. Ефективність комплексного лікування оцінювали через 30 днів терапії по показниках кальцієво-фосфорного метаболізму і порівнювали з аналогічними даними, отриманими у пацієнтів, яким спрямоване проти формування остеопороза лікування не проводилося.

Крім нормалізації показників МЩКТ та зникнення об'єктивних клінічних показників гіпокальціемії, нами показано інші позитивні ефекти при застосуванні комплексного лікування, спрямованого на профілактику остеопоротичних змін у пацієнтів після резекції початкового відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП. Так, у хворих відбувається нормалізація концентрації



Рис. 4. Можливі патогенетичні механізми остеопорозу у пацієнтів при тривалому перебігу ХП.

кальцію і фосфору в крові, відновлення балансу паратгормону і кальцитоніну, а також підвищення активності маркерів кісткового ремоделювання. В цілому, наші результати свідчать про переважне зниження показників метаболізму кісткової тканини протягом післяопераційного періоду у осіб із кальцієво-фосфорним дефіцитом, що може опосередковано ствердити модулюючий вплив розробленої нами схеми комплексного лікування на кістковий метаболізм.

Зазначені зміни є прямими ознаками усунення ранніх остеопоротичних змін в організмі хворих. Враховуючи це, ми все ж таки впевнені в генералізованості/системності ефекту від комплексної терапії, яка нами пропонується, що дозволяє надіятися на подовження її ефективності у випадку проведення повторних профілактичних курсів лікування.

ВИСНОВКИ

Застосування хлориду алюмінію щурам (1.5 мг/кг, в/чер, щодобово) впродовж 8 тижнів разом із щодобовим фізичним навантаженням (біг по третбану протягом 60 хв., рух доріжки зі швидкістю 6-9 м/с) є адекватною моделлю остеопороза.

Розвиток експериментального остеопорозу у пацюків супроводжується зниженням концентрації кальцію в сироватці крові. За цих умов триває зменшення показників, які свідчать про процеси утворення кісткової тканини, - площі остеоутворення, периметра остеобластів і кількості остеобластів. При цьому у пацюків зростають показники остеодеструкції - периметр ураження кісткової тканини, периметр остеокластів і кількість остеокластів. Перебіг експериментального остеопорозу характеризується також суттєвим зниженням МЩКТ спинного хребта.

Впродовж експериментального остеопорозу в сироватці крові пацюків триває суттєве зростання концентрації цитокінів - фактора некроза пухлин (ФНП) і інтерлейкіну-1 (ІЛ-1). Вказані зміни мають патогенетичний характер за модельних умов.

При формуванні остеопорозу на фоні застосування пептиду адреномедуліну триває нормалізація концентрації кальцію, ФНП і ІЛ-1 у сироватці крові, гістоморфометричних і остеоденситометричних показників. Одним з основних захисних ефектів пептиду у пацюків з остеопорозом є підсилення активності остеобластів.

У хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника в післяопераційному періоді формуються виражені зміни метаболізму кальцію і фосфору в крові. Разом з цим у них зменшується екскреція кальцію з сечею і знижується швидкість усмоктування кальцію в тонкому кишечнику. Ці порушення супроводжуються зростанням концентрації паратгормону і 25-оксихолекальциферолу в сироватці крові, а також зниженням концентрації кальцитоніну.

Біохімічні порушення у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника у післяопераційному періоді супроводжуються зростанням екскреції оксипроліну (маркеру резорбції кісткової тканини) в сечі через 45 діб і зниженням у крові концентрації маркерів остеоутворення - лужної фосфатази і остеокальцина через 14 діб з моменту операції. Формування остеопорозу у них підтверджувалось також зниженням остеоденситометричних показників МЩКТ спинного хребту через 2 тижні після проведених оперативних втручань на тонкому кишечнику.

У хворих на ХП формуються біохімічні та остеоденситометричні порушення, аналогічні таким у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника, які свідчать про формування остеопорозу. Ці порушення відмічаються у хворих на ХП з віком захворювання більше 6 років.

Залучення до складу комплексної патогенетичної терапії хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та хворих на ХП препаратів `Юнікап-Вітрум' і остеохин надавало профілактичного ефекту в аспекті розвитку остеопоротичних змін у вказаних категорій пацієнтів. Нормалізація біохімічних і остеоденситометричних порушень у обстежених хворих під впливом препаратів `Юнікап-Вітрум' і остеохин є патогенетичним обґрунтуванням їх включення до комплексної терапії пацієнтів з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та хворих на ХП.

ПРАКТИЧНІ РЕКОМЕНДАЦІЇ

З метою підвищення ефективності лікування хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та хворих на ХП, до складу комплексного лікування слід включати препарати, які поповнюють залишки кальцію в організмі та стимулюють процеси остеогенезу.

Схема комплексного профілактичного лікування остеопороза у вказаних категорій хворих повинна включати до себе препарати `Юнікап-Вітрум' і остеохин. `Юнікап-Вітрум' призначали по 1 капсулі 3 рази на добу, а остеохин - по 1 табл. 3 рази на добу. Ефективність комплексного лікування оцінювали через 30 діб призначення препаратів.

СПИСОК РОБІТ, ОПУБЛІКОВАНИХ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Дистантные регуляторы метаболизма костной ткани // Вісник морської медицини. -1998. -№2(2). -С.75-77 (у співавт. з Лобенком А.О., Ігнатьєвим О.М., Єрмоленко Т.А., Корчевним В.І., Даниловим С.А.).

Лучевые методы в диагностике дегенеративно-дистрофических заболеваний поясничного отдела позвоночника у лиц плавсостава // Проблеми остеології. -1998. -Т.1, №2-3. -С.146-147 (у співавт. з Ігнатьєвим О.М., Поліводою О.М., Мачневою О.В., Єрмоленко Т.А.).

Урахування патогенетичних особливостей з метою складання комплексної патогенетичної терапії остеопорозу у щурів // Фізіол. Журн. -2000. -Т.46, №2. -С.102-103.

Зміни мінеральної щільності кісткової тканини та кальцієвого метаболізму у працівників морського транспорту внаслідок оперативних втручань з приводу резекції тонкого кишечника // Вісник морської медицини. -2000. -№2(10). -С.83-88 (у співавт. з Лобенком А.О.).

Розвиток остеопорозу у пацієнтів із хронічним панкреатитом // Збірник наукових робіт співробітників КМАПО ім.. П.Л.Шупика. -2000. -Книга 4, Вип.. 9. -С.545-548 (у співавт. з Лобенком А.О., Запорожченком Б.С.).

Порушення кальцієвого обміну у осіб після оперативних втручань з приводу резекції тонкого кишечника // Гастроентерологія. -2000. -Вип. 31. -С.252-258 (у співавт. з Запорожченком Б.С.).

Формування остеопорозу в післяопераційному періоді у осіб після резекції тонкого кишечника // Одеський медичний журнал. -2000. -№5. -С. 48-50 (у співавт. з Лобенком А.О.).

Відновлення активності остеобластів у щурів з експериментальним остеопорозом під впливом адреномедуліну // Вісник морської медицини. -2000. -№3(11). -С. 100-103 (у співавт. з Лобенком А.О.).

Нові аспекти патогенезу остеопорозу у щурів з точки зору участі системи прозапальних цитокінів // Журнал Академії медичних наук України. -2001. -Т.7, №1. -С. 121-127 (у співавт. з Лобенком А.О.).

Влияние комплексного лечения на изменения концентрации маркеров резорбции и образования костной ткани у больных хроническим панкреатитом // Вісник морської медицини. -2001. -№2(14). -С. 122-127 (у співавт. з Лобенком А.О., Запорожченком Б.С.).

Зміни кальцієвого метаболізму у пацієнтів, які виникли після оперативних втручань з приводу резекції тонкого кишечника // Тез. докл. Респ. конф. молодых ученых “Актуальные вопросы диагностики и лечения неотложных состояний”. -Донецк, 2000. -С.121-122..

Застосування адреномедуліну у щурів із моделлю післярезекційного остеопорозу // Сучасні досягнення валеології та спортивної медицини. -Тез. доп. VI Міжн. науково-практ. конф. -Одеса, 2000. -С.252-253.

Динаміка показників кальцій-фосфорного обміну та біохімічних маркерів кісткового метаболізму у пацієнтів внаслідок оперативних втручань із резекцією проксимального відділу тонкого кишечника // VIII Конгрес СФУЛТ. - Тез. доп. -Львів, Трускавець, 2000. -С.409.

АНОТАЦІЯ

Таваркіладзе Н.Є. Профілактика та лікування вторинного остеопорозу (експериментально клінічне дослідження). - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата медичних наук за спеціальністю 14.01.21 - ортопедія і травматологія. - Інститут ортопедії і травматології АМН України, Київ, 2001.

Дисертація присвячена обґрунтуванню та розробленню методики профілактики і лікування вторинного остеопорозу, спрямованої на попередження дегенеративно-дистрофічних змін кісткової тканини, враховуючи патогенетичні аспекти захворювання. Спостереження проведені за експериментальних умов із застосуванням моделі остеопорозу у щурів, а також за пацієнтами після резекції проксимального відділу тонкого кишечника та хворими на хронічний панкреатит. Отримано нові дані про патофізіологічні механізми формування остеопоротичних змін у хворих з резекцією проксимального відділу тонкого кишечника та у хворих на ХП з віком захворювання більше 6 років. Розроблені рекомендації про профілактику остеопороза у вказаних категорій хворих.

Ключові слова: остеопороз, кальцій, остеохин, адреномедулін, комплексне лікування.

АННОТАЦИЯ

Таваркиладзе Н.Е. Профилактика и лечение вторичного остеопороза (экспериментально клиническое исследование). - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата медицинских наук по специальности 14.01.21 -ортопедия и травматология. - Институт ортопедии и травматологии АМН Украины, Киев, 2001.

Диссертация посвящена обоснованию та выработке методики профилактики и лечения вторичного остеопороза, направленной на предупреждение дегенеративно-дистрофических изменений костной ткани, учитывая патогенетические аспекты заболевания. Наблюдения были проведены в экспериментальных условиях с использованием модели остеопороза у крыс, а также за пациентами после резекции проксимального отдела тонкого кишечника и больными хроническим панкреатитом.

Впервые установлено, что применение хлорида алюминия крысам в течение 8 недель вместе с предъявлением ежедневной физической нагрузки является адекватной моделью остеопороза. При этом показано, что развитие экспериментального остеопороза у крыс сопровождается снижением концентрации кальция в сыворотке крови. В этих условиях отмечается уменьшение показателей, свидетельствующих о процессах образования костной ткани, - площади остеообразования, периметра остеобластов и числа остеобластов. При этом у крыс возрастают показатели остеодеструкции - периметр повреждения костной ткани, периметр остеокластов и число остеокластов.

Выявлено, что в течение экспериментального остеопороза в сыворотке крови крыс отмечается существенное возрастание концентрации цитокинов - фактора некроза опухоли (ФНО) и интерлейкина-1 (ИЛ-1). Указанные изменения имеют патогенетический характер в модельных условиях.

В экспериментальных условиях впервые показано, что в условиях формирования остеопороза на фоне применения пептида адреномедуллина отмечается нормализация концентрации кальция, ФНО и ИЛ-1 в сыворотке крови, гистоморфометрических и остеоденситометрических показателей. Одним из основных защитных эффектов пептида у крыс с остеопорозом является усиление активности остеобластов.

Показано, что у больных с резекцией проксимального отдела тонкого кишечника в послеоперационном периоде формируются выраженные изменения метаболизма кальция и фосфора в крови. Наряду с этим у них уменьшается экскреция кальция с мочой и снижается скорость всасывания кальция в тонком кишечнике. Данные нарушения сопровождаются возрастанием концентрации паратгормона и 25-оксихолекальциферола в сыворотке крови, а также снижением концентрации кальцитонина. Вышеотмеченные биохимические нарушения у данной категории больных в послеоперационном периоде сопровождаются увеличением экскреции оксипролина в моче через 45 дней и снижением в крови концентрации щелочной фосфатазы и остеокальцина через 14 дней с момента операции. Формирование остеопороза у них подтверждалось также снижением остеоденситометрических показателей МПКТ бедренной кости и поясничных позвонков через 2 недели после проведенных оперативных вмешательств на тонком кишечнике.

Показано, что у больных ХП формируются биохимические и остеоденситометрические нарушения, аналогичные таковым у больных с резекцией проксимального отдела тонкого кишечника и свидетельствующие о формировании остеопороза. Эти нарушения отмечаются у больных ХП со стажем заболевания более 6 лет.

Получены новые данные о патофизиологических механизмах формирования остеопоротических изменений у названных категорий больных с резекцией проксимального отдела тонкого кишечника и у больных ХП со сроком заболевания свыше 6 лет. Разработаны рекомендации по профилактике остеопороза у названных категорий больных.

Впервые достигнута нормализация биохимических и остеоденситометрических нарушений у обследованных категорий больных под влиянием препаратов `Юникап-Витрум' и остеохин, что является патогенетическим обоснованием их включения в комплексную терапию пациентов с резекцией проксимального отдела тонкого кишечника и больных ХП.

Разработаны рекомендации о профилактике остеопороза у больных с резекцией проксимального отдела тонкого кишечника и у больных ХП.

Схема комплексного профилактического лечения остеопороза у названных категорий больных должна включать в себя препараты кальций D3 (`Юникап-Витрум') и остеохин. Юникап назначали по 1 капсуле 3 раза в день, а остеохин - по 1 табл. 2 раза в сутки. Эффективность комплексного лечения оценивали через 30 дней назначения препаратов.

Ключевые слова: остеопороз, кальций, остеохин, адреномедуллин, комплексное лечение.

SUMMARY

Tavarkiladze.N.Ye. Secondary Osteoporosis prophylaxy and treatment (experimental-clinical investigation). - Manuscript.

Thesis for a scientific degree of candidate of medical sciences in speciality 14.01.21 - orthopedia and traumatology. -Institute of Orthopedy and Traumotology, Ukrainian Academy of Medical Sciences, Kiev, 2001.

Thesis didicated to secondary osteoporosis prophylaxy and treatment performing out taking inyo consideration diseases pathogenetical aspects. Observations were based on experimentally performed investigations with rats with osteoporosis as well as on patients after small intestine proximal part resection and patients with chronic pancreatitis. The new data about osteoporotic changes pathophysiological mechanisms formation in patients after small intestine proximal part resection and patients with chronic pancreatitis lasted more than 6 years are received. One could see the recommendations about the secondary osteoporosis prophylaxy and treatment.

Key words: osteoporosis, calcium, osteokhin, adrenomedullin, complex treatment.

Размещено на Allbest.ru

...